Терапевтические возможности применения препарата Сермион в неврологической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Терапевтические возможности применения препарата Сермион в неврологической практике

В.В. Ковальчук, А.А. Скоромец, Е.Р. Баранцевич, Т.И. Миннуллин, Д.А. Бакирова, К.В. Нестерин, А.Б. Агыбаева

Настоящий обзор посвящен анализу возможностей клинического применения препарата Сермион (ницерголин) в терапии пациентов с сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями. В обзоре приводятся современные представления о различных формах сосудистых заболеваний мозга (включая сосудистую деменцию) и болезни Альц-геймера. Рассматриваются данные многочисленных клинических исследований, посвященных использованию Сер-миона в неврологической практике, в том числе результаты проведенных метаанализов. Анализируется профиль безопасности и переносимости Сермиона. Полученные разными авторами результаты, свидетельствующие об эффективности и безопасности Сермиона при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях, позволяют рекомендовать данный препарат для широкого использования специалистами в клинической практике.

Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, болезнь Бинсвангера, диабетическая энцефалопатия, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, вестибуло-координаторные нарушения, ницерголин, Сермион.

Адекватная и эффективная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых наиболее распространены сосудистые заболевания головного мозга (СЗГМ) и заболевания сосудов сердца, безусловно, является одной из первоочередных задач, стоящих перед специалистами, представляющими различные области медицины.

Современные представления о СЗГМ ишемического типа Хроническая ишемия головного мозга

Особой формой патологии сосудов головного мозга, которая обусловлена диффузной и постепенно прогрессирующей недостаточностью кровоснабжения тканей головного мозга, является хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ), частота и распространенность которой постоянно увеличивается. В России число пациентов, страдающих ХИГМ, составляет не менее 700 на 100 000 населения [1].

Прогрессирование ишемического поражения клеток головного мозга происходит в результате существенного уменьшения притока артериальной крови к тканям мозга,

что, в свою очередь, обусловлено полной или частичной окклюзией или длительно существующим стенозом сосудов головного мозга. Этот процесс обусловливает очаговое или диффузное поражение головного мозга. Выраженное нарушение микроциркуляции приводит к развитию множественных микроинфарктов, в то время как окклюзи-онные поражения крупных артерий способствуют формированию обширных инфарктов головного мозга [2].

К числу хорошо известных причин СЗГМ, в том числе и ХИГМ, относятся:

• атеросклероз;

• артериальная гипертония (АГ);

• извитость брахиоцефальных артерий (БЦА);

• травматическое расслоение БЦА;

• компрессия БЦА;

• патология сердца;

• сахарный диабет;

• васкулиты и коагулопатии;

• метаболический синдром;

Виталий Владимирович Ковальчук - докт. мед. наук, профессор, рук. Центра медицинской реабилитации СПб ГБУЗ "Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко", Санкт-Петербург.

Александр Анисимович Скоромец - докт. мед. наук, профессор, академик РАН, зав. кафедрой неврологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Евгений Робертович Баранцевич - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии и мануальной медицины ФПО ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Тимур Ильдарович Миннуллин - канд. мед. наук, зам. главного врача по медицинской части СПб ГБУЗ "Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко", Санкт-Петербург.

Дилафруз Акбаралиевна Бакирова - невролог семейной поликлиники № 53, Ташкент, Узбекистан. Кирилл Валерьевич Нестерин - канд. мед. наук, зав. реабилитационным отделением БУ "Городская клиническая больница № 1" МЗ ЧР, Чебоксары.

Айнур Бакытбековна Агыбаева - рук. сектора организации и внедрения научно-исследовательских работ РГП на ПХВ "Республиканский клинический госпиталь для инвалидов Отечественной войны" МЗ РК, Алматы, Казахстан. Контактная информация: Ковальчук Виталий Владимирович, [email protected]

• синдром обструктивного апноэ сна;

• аномалии развития сосудов большого круга кровообращения (сонные артерии, аорта) и артерий головного мозга;

• наследственные ангиопатии;

• патологические процессы венозной системы;

• артериальная гипотензия;

• амилоидоз;

• заболевания крови.

Перечисленные выше заболевания приводят к изменению мозгового кровотока с развитием гипоксии тканей мозга, нарушением питания и энергообеспечения нейронов, что способствует развитию внутриклеточных биохимических изменений и вызывает развитие диффузного мультифокального поражения головного мозга.

В основе патогенетических механизмов развития ХИГМ лежат следующие процессы [3-5]:

• нарушение микрогемоциркуляции;

• дефицит энергетических ресурсов, обеспечивающих нормальное функционирование головного мозга;

• глутаматная эксайтотоксичность;

• внутриклеточное накопление кальция;

• лактатацидоз;

• увеличение синтеза оксида азота и в итоге развитие ок-сидативного стресса;

• нарушение ликвороциркуляции и венозного оттока из полости черепа.

Артериальная гипертония. Болезнь Бинсвангера. Артериальная гипертония является одной из основных причин ХИГМ. Механизмы патологического влияния АГ на сосуды и ткани мозга заключаются в развитии патологии мелких артерий и артериол, что, в свою очередь, приводит к нарушению цереброваскулярной реактивности, а именно - к уменьшению способности сосудов артериального русла к расширению при снижении артериального давления (АД) и к возрастанию их способности к сужению при повышении АД.

Кроме того, АГ способствует развитию хронической гипоксии белого вещества, что вызывает распад миелина, расширение периваскулярных пространств и гидроцефалию, в итоге приводя к болезни Бинсвангера - подкорковой артериосклеротической лейкоэнцефалопатии. К сходным изменениям головного мозга приводят амилоидная ангио-патия и CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэн-цефалопатией) [6].

Выделяют определенные особенности АГ, которые, возможно, способствуют развитию болезни Бинсвангера: резкие колебания АД, нарушения циркадного ритма АД (незначительное снижение или даже отсутствие снижения АД во сне и повышение АД непосредственно перед пробуждением). Кроме того, в качестве фактора риска развития болезни Бинсвангера рассматривается наследствен-

ная предрасположенность: тяжелая АГ, инсульты и когнитивные расстройства (КР) у родственников.

В основе патоморфологических нарушений при болезни Бинсвангера лежат следующие механизмы: сужение просвета мелких перфорирующих артерий перивентрику-лярного белого вещества, значительное количество некротических очагов в тканях головного мозга, диффузный спонгиоз, распад миелина осевых цилиндров, диффузная пролиферация астроцитов, а также наличие лакунарных инфарктов в белом веществе и подкорковых узлах.

Клиническая картина развернутой стадии болезни Бинсвангера определяется тремя основными симптомо-комплексами, ведущим из которых является расстройство когнитивных функций, а именно интеллектуально-мнести-ческие нарушения, расстройство концентрации внимания, брадифрения. Данные нарушения по мере прогрессирова-ния заболевания достигают степени деменции. Кроме того, у пациентов с болезнью Бинсвангера выявляется лобная диспраксия ходьбы: на начальных стадиях заболевания наблюдается семенящая, шаркающая походка, а в развернутой стадии нарушения ходьбы нарастают вплоть до полной обездвиженности (пациент не может ни ходить, ни стоять) при отсутствии парезов, экстрапирамидных нарушений и атаксии. Третьим характерным симптомокомплексом развернутой стадии заболевания являются нарушения функции тазовых органов, что сначала проявляется учащением мочеиспускания и периодическим недержанием мочи, а в последующем - полной потерей возможности контролировать функцию тазовых органов.

Кроме того, для пациентов с болезнью Бинсвангера характерны эмоционально-волевые и личностные нарушения: аспонтанность, эмоциональный дефицит, крайне резкое сужение круга интересов, ангедония.

Недостаточное снижение или отсутствие снижения АД ночью, как уже было отмечено, может служить одним из факторов развития болезни Бинсвангера. В норме уровень АД во время сна ниже уровня АД в период бодрствования на 10-20%.

По степени снижения АД во время сна всех людей можно подразделить на следующие группы:

• "дипперы" - лица с нормальным ночным снижением АД (на 10-20%);

• "нон-дипперы" - лица с недостаточным ночным снижением АД (менее чем на 10%);

• "овер-дипперы" - лица с чрезмерным ночным снижением АД (более чем на 20%);

• "найт-пикеры" - лица, у которых ночной уровень АД превышает дневной уровень.

Недостаточное снижение ночного АД рассматривается также как значимый независимый предиктор смертности. Так, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе гипертоников - "нон-дипперов" составля-

ет 6,27 (максимальный уровень), в то время как в группе гипертоников-"дипперов" - 1,92 [7].

Сахарный диабет и ХИГМ. Сахарный диабет представляет собой одну из основных патоморфологических причин ХИГМ.

Патогенетическими причинами развития ХИГМ у больных сахарным диабетом являются ускоренное развитие атеросклероза, снижение фибринолитической активности, увеличение способности тромбоцитов к агрегации и адгезии и, соответственно, повышенный риск развития тромбозов сосудов мозга, эндотелиальная дисфункция, нарушение ауторегуляции кровотока головного мозга и це-реброваскулярной реактивности, нарушение синтеза про-стациклина.

Выделяют так называемую диабетическую энцефалопатию, которая рассматривается как стойкая патология головного мозга, возникающая под воздействием острых и хронических диабетических обменных и сосудистых нарушений [8]. В основе патогенетических механизмов диабетической энцефалопатии лежит поражение мелких мозговых артерий, сосудов среднего калибра и магистральных артерий (сонных и позвоночных), что в итоге приводит к гипоксии мозговой ткани.

Гипергликемия приводит к повышенной продукции конечных продуктов гликирования, активации протеинкина-зы С, повышению уровня свободных радикалов, сосудистого воспаления, экспрессии цитокинов, активации тромбоцитов и макрофагов, определяя развитие и прогрессиро-вание диабетических сосудистых осложнений.

Облигатным признаком диабетической энцефалопатии являются нарушения высших мозговых функций, которые включают в себя нарушения речи, праксиса и гнози-са, расстройства пространственных функций, зрительной и слуховой памяти, а также нарушения межполушарных взаимоотношений. О роли гипергликемии в развитии КР свидетельствуют исследования, в которых была показана ассоциация высокого уровня гликемии и гликированного гемоглобина с нарушениями высших мозговых функций как при сахарном диабете 1-го типа, так и при сахарном диабете 2-го типа [9].

Значимой проблемой пациентов с ХИГМ, возникшей на фоне сахарного диабета, является влияние инсулина на когнитивные функции. Как известно, инсулин не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому, как представляется, не должен оказывать влияния на головной мозг, однако в ряде исследований показано существование инсулиновых рецепторов и самого инсулина в лимбических структурах мозга [10]. Инсулин и инсулиновые рецепторы играют важную роль в синаптической передаче и могут быть связаны с такими важнейшими функциями головного мозга, как пищевое поведение, обучение и память. Гиперинсу-линемия и сама по себе может вызывать КР, а нарушения в

системе инсулина негативно влиять на когнитивные функции вплоть до развития болезни Альцгеймера (БА).

Таким образом, пациенты с сахарным диабетом составляют группу высокого риска развития КР и деменции, а наличие АГ у данной категории пациентов способствует усугублению когнитивного дефицита.

Сосудистые КР и деменция

Когнитивные расстройства и деменция представляют собой одну из наиболее острых медико-социальных проблем современного общества.

Деменцией страдает 6,1% населения нашей планеты в возрасте 65 лет и старше, и прогноз в отношении распространенности данного недуга представляется неутешительным [11]. Так, с учетом феномена старения населения, ожидается значительный рост заболеваемости деменцией во всем мире: до 35 млн. пациентов с данным заболеванием в 2025 г. и до 63 млн. человек в 2030 г. [11].

Наиболее распространенными формами деменции являются БА и сосудистая деменция, на долю которых, по некоторым оценкам, приходится 70 и 10% всех случаев заболеваний деменцией соответственно [12]. Данные виды патологии нередко представлены в комбинации (концепция "смешанной" деменции).

Болезнь Альцгеймера определяется как нейродегене-ративное расстройство, в основе которого находятся повышенный синтез р-амилоида (что приводит к образованию сенильных бляшек) и гиперфосфорилирование тау-протеи-на с формированием нейрофибриллярных клубков. Фос-форилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной долях головного мозга, т.е. в тех зонах, которые прежде всего поражаются при БА. Кроме того, в патогенезе БА важную роль играет дефицит ацетилхолина, вызываемый утратой холинергических нейронов ядра Мей-нерта. Также страдают и другие нейротрансмиттерные системы - норадренергическая и серотонинергическая [13].

Существенное значение в патогенезе БА имеет активация системы возбуждающих аминокислот (эксайтоток-сичность). Экспериментально установлено, что апоптоз может быть результатом повышенной глутаматергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гип-покампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных путях. Следует добавить, что гиперстимуляция глутаматных рецепторов даже при нормальном уровне глутамата может вызывать нейротоксический эффект.

Сосудистая деменция представляет собой гетерогенное состояние и является не отдельной нозологией, а проявлением целого ряда нейрососудистых заболеваний [14, 15].

Комбинация БА и сосудистой деменции неслучайна, поскольку для этих состояний характерна общность факторов риска [14]. Так, р-амилоид оказывает негативное влияние на мозговой кровоток, а ишемия головного мозга, в свою очередь, способствует расщеплению амилоидных

¡«Г 37'° 35'° 35'° 34,0

I I I ■ I «м

Ф S фф ь ci: л I о: ч л л л л к -Q к

os ф t 3", t h; <° £ s

±i-r ix у iOiij- к ф о; о i к о

5 * нф О х о .о х я 2 О. 5 о х 5 2

с х £ € Ф х 5 ф н ео га х щ я л

55 Я q с; л Я m х с с b 2 с о.

и- Л. О. ^ m ^ Н ф sSS С

I S I Iffs^ls 9 II <

i s is m s 5 s §

5 I § I HO

s I I ° & 4

=г со

Рис. 1. Нарушения когнитивных функций у пациентов с мозжечковыми инсультами [18].

предшественников. Кроме того, сосудистая дисфункция оказывает влияние на процесс переноса р-амилоида через гематоэнцефалический барьер, снижая выведение Р-амилоида из головного мозга [16]. Отметим также, что холинергические механизмы играют существенную роль в модуляции регионарного мозгового кровотока, а холинер-гический дефицит наблюдается как при БА, так и при сосудистой деменции [17].

Синдром мозжечковой когнитивной недостаточности. На практике необходимо помнить о синдроме мозжечковой когнитивной недостаточности, поскольку инсульты с вовлечением мозжечковых структур могут приводить не только к двигательным, но и к когнитивным и психоэмоциональным нарушениям. Недоучет этого ведет к снижению эффективности различных реабилитационных мероприятий.

Для синдрома мозжечковой когнитивной дисфункции наиболее характерны нарушения следующих функций.

1. Исполнительные функции:

• идеаторная апраксия;

• бедность абстрактного мышления;

• нарушение кратковременной ("рабочей") памяти;

• брадилалия;

• телеграфная речь;

• мутизм;

• персеверации мыслей и/или действий.

2. Ориентация в пространстве:

• визуально-пространственная дезинтеграция;

• предметная агнозия;

• симультанная агнозия (синдром Балинта).

3. Речевые нарушения:

• амнестическая афазия (аномия, номинативная афазия);

• нарушение грамматики речи;

• нарушение синтаксиса речи;

• нарушение просодии (правильной расстановки ударений).

4. Личностные нарушения:

• аберрантная модуляция поведения и личности, дебютирующая выравниванием эмоциональных проявлений и притуплением целенаправленной деятельности, что, в свою очередь, чередуется или сосуществует с аномальным поведением:

- излишняя фамильярность;

- нарочито яркие импульсивные действия;

- юмористические, но неуместные и легкомысленные комментарии;

- детскость поведения;

- обсессивно-компульсивные расстройства.

Для подтверждения встречаемости и распространенности синдрома мозжечковой когнитивной недостаточности можно привести результаты исследования, проведенного J.D. Schmahmann, J.C. Sherman [18] (рис. 1).

Как видно на рис. 1, наиболее выраженными проявлениями синдрома мозжечковой когнитивной недостаточности являются нарушение исполнительных функций, абстрактного мышления, счета, притупление целенаправленной деятельности.

Тесное взаимодействие мозжечковых и вестибулярных структур в реализации нарушений психоэмоционального состояния пациентов достоверно показано в исследовании, проведенном J.P. Staab, M.J. Ruckenstein [19]. Авторы выделяют три формы данного взаимодействия:

• тревожное расстройство как единственная причина ощущения головокружения и неустойчивости;

• обострение уже существующих тревожных или депрессивных расстройств на фоне развития нарушений вестибулярной системы;

• появление тревожных или депрессивных расстройств на фоне развития нарушений вестибулярной системы.

Инсульт и КР. Когнитивные нарушения сопутствуют инсультам и способствуют повышению уровня смертности и особенно уровня инвалидизации, препятствуя проведению

адекватной реабилитации. Это сопровождается ухудшением качества жизни как самих больных, так и их родственников [20-23]. Распространенность деменции среди людей с инсультом сопоставима с таковой в группе людей без инсульта, чей возраст на 10 лет старше [24]. Распространенность когнитивных нарушений у больных, перенесших инсульт, достигает 68%, распространенность деменции у пациентов после инсульта составляет 26% [25].

Причинами снижения когнитивных функций и деменции на фоне инсульта являются [26]:

• массивные внутримозговые кровоизлияния и обширные инфаркты головного мозга;

• множественные инфаркты головного мозга;

• единичные относительно небольшого размера инфаркты головного мозга, расположенные в функционально значимых зонах: переднемедиальные отделы зрительного бугра и близко расположенные к нему области, лобные доли, теменно-височно-затылочная область, медиоба-зальные отделы височной доли, бледный шар.

S.T. Реп^еЬигу указывает на связь постинсультной деменции с доинсультным снижением когнитивных функций, предшествующими заболеваниями белого вещества и атрофией мозга [22].

Когнитивные последствия инсульта в значительной степени связаны с факторами, характеризующими очаг и течение инсульта (размер очага, наличие множественного поражения, повторные инсульты). Снижение частоты постинсультных КР и деменции во многом зависит от адекватности оказываемой пациентам медицинской помощи.

Современные терапевтические аспекты применения Сермиона Сермион в терапии пациентов с ХИГМ

Лечение ХИГМ направлено на предупреждение про-грессирования окклюзионных и стенотических дисцирку-ляторных расстройств головного мозга и профилактику возникновения острых сосудистых эпизодов (транзитор-ные ишемические атаки, инсульты). Оно включает в себя следующие направления:

• коррекция АГ;

• коррекция гиперлипидемии;

• контроль уровня сахара крови и коррекция гипергликемии;

• лечение сопутствующих соматических заболеваний;

• коррекция венозной дисциркуляции;

• вазоактивная терапия;

• нейроцитопротекция.

Остановимся несколько подробнее на особенностях применения вазоактивных и нейроцитопротекторных препаратов при терапии пациентов с ХИГМ.

К числу наиболее перспективных направлений медикаментозной терапии пациентов с ХИГМ относятся влияние на процессы микроциркуляции, использование препаратов с нейромедиаторными, нейротрансмиттерными и нейро-

рецепторными свойствами, воздействие на синаптическую динамику.

Одним из лекарственных средств, отвечающих данным требованиям, является препарат ницерголин - 80-(5-бром-никотиноил-гидроксиметил)-1,6-дитетил-10а-метокси-эрголин, полусинтетическое производное алкалоида спорыньи, состоящий из 5-бромоникотиновой кислоты, эсте-рифицированной эрголином. Разработка ницерголина относится к концу 1960-х годов. В настоящее время данный препарат, известный под торговым названием Сермион (Pfizer), широко используется более чем в 50 странах Европы, Азии, Америки. Первоначально ницерголин разрабатывался как препарат, воздействующий на сосудистую стенку, но результаты многочисленных исследований продемонстрировали широкий спектр влияний ницерголина на разнообразные клеточные и молекулярные механизмы как на сосудисто-тромбоцитарном, так и на нейронном уровнях; это дало возможность использовать препарат в терапии пациентов с различными заболеваниями. К ним относятся: сосудистые КР, ХИГМ, инсульт, БА, болезнь Паркинсона, вестибулокоординаторные расстройства, АГ, атеросклероз коронарных артерий, глаукома, заболевания периферических сосудов (артериопатия конечностей, синдром Рейно, хориоретинальные нарушения и др.).

Фармакотерапевтическая эффективность Сермиона определяется двумя основными фармакологическими свойствами, а именно: а-адреноблокирующим действием, которое способствует улучшению кровотока, и прямым воздействием на мозговые нейротрансмиттерные системы (норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую).

Сермион уменьшает интенсивность анаэробного метаболизма и повышает уровень потребления кислорода и глюкозы нервной тканью [27]. Положительное влияние Сермиона на сосудистую систему проявляется как на центральном (уменьшение сопротивления сосудов мозга, повышение эластичности сосудистой стенки и улучшение кровоснабжения наиболее страдающих отделов мозга), так и на периферическом уровне (улучшение кровообращения в верхних и нижних конечностях, уменьшение сопротивления сосудов легких, влияние на рецепторы артериального давления).

Данный препарат повышает синтез ацетилхолина, активируя холинацетилтрансферазу, способствует высвобождению ацетилхолина из пресинаптических терминалей и снижению распада ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, воздействует на постсинаптиче-ские М-холинорецепторы в центральной нервной системе [28, 29]. Кроме того, Сермион восстанавливает связанное с возрастом снижение уровня ацетилхолина в области гип-покампа [29, 30].

Значительную роль в повышении эффективности терапии пациентов с хроническими и острыми нарушениями

Таблица 1. Влияние Сермиона на поведение (SCAG), когнитивные способности (MMSE) и общее клиническое впечатление (CGI) в

метаанализе 11 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований 32]

Шкала Продолжительность терапии WMD/Peto OR 95% ДИ p

SCAG (766 пациентов), средний общий балл* 6 мес (4 исследования) -5,18 -8,03; -2,33 0,0004

12 мес (1 исследование) -8,19 -13,51; -2,87 0,003

Общий балл по 6 исследованиям -5,73 -8,17; -3,28 <0,00001

MMSE (261 пациент), средний общий балл** 6 мес (4 исследования) 2,52 1,02; 4,02 0,001

12 мес (1 исследование) 2,86 0,98; 4,74 0,003

Общий балл по 6 исследованиям 2,32 1,32; 3,32 <0,00001

CGI (809 пациентов), 6 мес (4 исследования) 2,82 1,99; 3,99 <0,00001

количество пациентов с улучшением** 12 мес (1 исследование) 7,13 3,10; 16,42 <0,00001

Общий балл по 6 исследованиям 3,38 2,48; 4,60 <0,00001

* Отрицательное значение означает преимущество ницерголина над плацебо. ** Положительное значение означает преимущество ницерголина над плацебо. Обозначения: ДИ - доверительный интервал, Peto OR - обобщенные отношения шансов для CGI, WMD - взвешенная разность средних значений для SCAG и MMSE.

мозгового кровообращения и КР Сермион может оказывать благодаря его влиянию на процессы нейропластичности и механизмы нейропротекции [29, 30]. Это обусловлено как его непосредственным влиянием на норадренергические а1-рецепторы и серотонинергические 5-НТ1А-рецепторы, так и поддержанием и стимуляцией с помощью Сермиона трофических функций холинергических нейронов, что способствует повышению их выживаемости в патологических условиях [30, 31].

Сермион в терапии пациентов с КР и деменцией

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об эффективности Сермиона в терапии пациентов с КР и деменцией, что убедительно продемонстрировал ме-таанализ 11 двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований, проведенный Cochrane Collaboration в 2011 г. В рамках данных исследований был проведен анализ терапии пожилых пациентов с деменцией легкой и средней степени, которые получали Сермион по 30-60 мг в день в течение периода от 1 мес до 2 лет [32]. Сермион оказал статистически значимое положительное влияние на когнитивные и поведенческие функции, что подтверждалось улучшением состояния по шкале CGI (Clinical Global Impression Scale - шкала общего клинического впечатления), шкале MMSE (Mini-mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса) и шкале SCAG (Sandoz Clinical Assessment-Geriatric - шкала компании Sandoz клинической оценки гериатрических пациентов) (табл. 1), при этом результаты были сопоставимы во всех анализируемых исследованиях.

Клинический эффект Сермиона проявлялся уже через 2 мес терапии. Однако статистически значимые различия между группами плацебо и Сермиона в пользу последнего с точки зрения уменьшения выраженности поведенческих симптомов (по шкале SCAG) и улучшения состояния когнитивных функций (по шкалам MMSE и когнитивной части

шкалы SCAG (SCAG-cog)) наблюдались через 6 или 12 мес после начала терапии (см. табл. 1).

Целью двух двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований являлась оценка эффективности использования Сермиона при терапии пациентов пожилого возраста с БА - 150 пациентов в исследовании, проведенном в США, и 346 пациентов в европейском исследовании [33, 34]. Использовались шкалы ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive Subscale - шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера) и ADAS-non-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Non-cognitive Subscale - шкала оценки некогнитивных функций при болезни Альцгеймера), а также шкала CGI для оценки влияния применения Сермиона (по 30 мг 2 раза в день) в течение 6 мес на состояние когнитивных и некогнитивных функций.

Согласно результатам европейского исследования, через 6 мес терапии в группе Сермиона было продемонстрировано статистически значимое улучшение когнитивных функций пациентов по сравнению с группой плацебо (р < 0,05) [34]. Как показали результаты американского исследования, у пациентов, получавших Сермион, постепенное улучшение среднего значения по шкале ADAS-cog наблюдалось на протяжении всего времени исследования (-0,3 через 3 мес и -1,1 через 6 мес после начала терапии). Аналогичные показатели у пациентов, получавших плацебо, напротив, повышались. Однако после 6-го месяца терапии в группе плацебо наблюдалось существенное улучшение, что привело к статистически недостоверным различиям в эффективности терапии между группами Сермиона и плацебо на сроках терапии более 6 мес [33].

Результаты европейского исследования, согласно шкале ADAS-non-cog, показали ухудшение состояния некогнитивных функций в обеих группах пациентов [34]. В то же время статистически значимое ухудшение состояния данных функций по сравнению с их состоянием на момент

Значительное Без динамики Ухудшение улучшение

Сермион ■ Плацебо

Рис. 2. Распределение пациентов по динамике состояния когнитивных функций при применении Сермиона и плацебо через 12 мес терапии.

начала исследования отмечалось лишь среди пациентов группы плацебо (р = 0,005).

В исследовании, проведенном в США, статистически значимый эффект терапии по шкале CGI через 6 мес после начала лечения наблюдался у пациентов, получавших Сермион (р < 0,035) [33].

В отличие от американского исследования результаты европейского исследования не продемонстрировали статистически значимых различий между пациентами двух групп согласно шкале CGIC (Clinical Global Impression of Changes - шкала общего клинического впечатления об изменении состояния): ее показатели ухудшились в обеих группах, хотя менее выраженное ухудшение наблюдалось в группе пациентов, принимавших Сермион (11% в группе Сермиона и 20% в группе плацебо) [34].

Согласно результатам широкомасштабного открытого исследования применения Сермиона (по 30 мг в день) у 10 488 пациентов с ХИГМ и гипомнезией, проведенного P. Boulu, данный препарат показал статистически значимый положительный эффект в отношении состояния памяти, концентрации внимания, а также межличностных отношений, при этом существенное влияние на улучшение памяти наблюдалось уже через 1 мес использования Сермиона [35].

Как было отмечено выше, Сермион демонстрирует долгосрочную эффективность при терапии пациентов с КР и деменцией, дополнительным подтверждением чего являются результаты двойного слепого многоцентрового исследования эффективности терапии 108 пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести [36]. В рамках данного исследования был проведен анализ эффективности лечения пациентов с БА, мультиинфарктной и смешанной деменцией. Согласно полученным результатам, Сермион был статистически значимо более эффективен по сравнению с плацебо. Так, через 12 мес терапии среднее значение общего балла шкалы SCAG-cog уменьшилось на

8% у пациентов, получавших Сермион, и, напротив, возросло на 9% в группе плацебо. Статистически значимые различия наблюдались по всем показателям шкалы SCAG-cog. кроме аффективных расстройств. Согласно результатам данного исследования, в группе Сермиона также наблюдалось статистически достоверное улучшение показателей шкалы MMSE по сравнению с группой плацебо спустя 12 мес терапии: -12,9 и +0,1% соответственно (р < 0,01).

Спустя 12 мес терапии динамика состояния пациентов при оценке исследователями распределилась следующим образом: в группе Сермиона значительное улучшение у 53% пациентов, ухудшение у 12%; в группе плацебо значительное улучшение у 10%, ухудшение у 32% (рис. 2). Таким образом, эффект Сермиона носил долговременный характер, сопоставимый с результатами его применения в сравнительно краткосрочных исследованиях [37, 38].

Одной из часто встречающихся проблем у пациентов с ХИГМ является лейкоареоз, прогрессирование которого неминуемо ведет к ухудшению состояния когнитивных функций. В связи с этим большой интерес представляют данные двойного слепого плацебоконтролируемо-го рандомизированного исследования эффективности долгосрочного применения Сермиона в течение 24 мес (по 30 мг 2 раза в день) у пациентов без клинических признаков деменции на момент начала исследования, страдающих АГ и лейкоареозом, подтвержденным при проведении компьютерной томографии [39]. Согласно результатам данного исследования, статистически значимые различия между группами пациентов в пользу группы Сермиона наблюдались при анализе эпизодической и зрительно-пространственной памяти, а также концентрации внимания.

На основании одного из исследований, проведенного в Японии, было сделано предположение о том, что включение в комплексную терапию препарата Сермион (в дозе 15 мг 3 раза в день) оказывается более эффективным при лечении пациентов с сосудистой деменцией в сравнении со страдающими БА и другими видами деменции [40]. Напротив, в других исследованиях, в рамках которых Серми-он использовался в дозе 30 мг 2 раза в день, его эффективность была продемонстрирована в разных подгруппах пациентов независимо от этиологии деменции [38, 41]. Сходное по величине сокращение латентного периода когнитивного вызванного потенциала Р300 на фоне терапии Сермионом у пациентов с БА и с мультиинфарктной деменцией показано в исследовании В. Saletu е1 а1. [38].

Сермион в терапии пациентов,

перенесших инсульт

Учитывая тесную взаимосвязь инсульта, КР и демен-ции, существенный интерес представляют исследования, посвященные анализу эффективности терапии пациентов, перенесших инсульт и имеющих КР. Так, результаты рандомизированного клинического исследования с участием

60 пациентов, перенесших инфаркт головного мозга и получавших Сермион (10 мг 3 раза в день) в течение 3 мес, показали статистически значимое улучшение когнитивных функций и увеличение скорости кровотока в средней и передней мозговых артериях [42].

Увеличение скорости мозгового кровотока также наблюдалось на фоне использования парентеральной формы Сермиона (внутривенное введение 2 мг препарата) у пациентов, страдающих ХИГМ. При этом парентеральное введение Сермиона не вызывало изменений АД и парциального давления углекислого газа артериальной крови [43]. Статистически значимое положительное влияние внутривенного введения Сермиона (5 мг 3 раза в день) на скорость мозгового кровотока в сосудах правой затылочной доли мозга у пациентов с сосудистой деменцией показали и результаты исследования, проведенного в Японии [44].

Демонстративными в плане влияния Сермиона на эффективность терапии постинсультных пациентов с КР являются результаты исследования, опубликованного В.В. Ко-вальчуком и соавт. в 2017 г. [45]. Анализу были подвергнуты результаты лечения 880 пациентов, перенесших инсульт, из них у 440 больных отмечалось снижение когнитивных функций. Пациенты были разделены на две группы - получавшие и не получавшие Сермион. Препарат назначался в течение 1 года после перенесенного инсульта. Использовались следующие схема назначения и дозировки: ежедневное внутривенное капельное введение по 8 мг в течение 15 дней, затем - перорально по 10 мг 3 раза в день в течение 3 мес. Было показано, что применение Сермиона вызывает статистически значимое (по сравнению с контролем) улучшение когнитивных функций. Так, согласно шкале ММЭЕ, в группе пациентов, которым назначался Сермион (1-я группа), нормализация когнитивной сферы и легкие КР на фоне терапии отмечались у 62,7% больных, а в группе больных, не получавших данный препарат (2-я группа), лишь у 34,1% (р < 0,001). В то же время деменция тяжелой степени наблюдалась у 18,6% пациентов 1-й группы и у 32,3% больных 2-й группы (р < 0,01). Как показали результаты анализа данных по шкале МоСА, в 1-й группе КР различной степени выраженности наблюдались у 48,6%, а во 2-й группе - у 69,8% (р < 0,01). Применение Сермиона в достоверной степени способствовало восстановлению всех исследуемых когнитивных функций (табл. 2). Особенно ярко влияние Сермиона проявилось в отношении концентрации внимания, копирования, памяти и чтения. Так, в группе получавших Сермион нормализация концентрации внимания отмечалась у 85,7% пациентов, копирования - у 82,6%, памяти - у 80,2%, чтения - у 75,8%. Аналогичные показатели для группы пациентов, не получавших Сермион, составляют 30,6% (р < 0,0001), 61,7% (р < 0,001), 32,7% (р < 0,0001) и 56,7% (р < 0,01) соответственно (см. табл. 2).

При постинсультных нарушениях, помимо улучшения когнитивных функций (объективизируемого данными ней-

Таблица 2. Распределение пациентов с выраженным улучшением когнитивных функций (согласно шкале ММБЕ) в группах с применением Сермиона и без него, % (абсолютное число)

Показатель Получавшие Сермион Не получавшие Сермион

Ориентация во времени 59,5% (131)* 29,6% (65)*

Ориентация в пространстве 79,5% (175)* 42,3% (93)*

Восприятие 66,4% (146)*** 49,6% (109)***

Концентрация внимания 85,9% (189)* 30,5% (67)*

Память 80,0% (176)* 32,7% (72)*

Речь 62,3% (137)* 53,2% (117)*

Выполнение 3-этапной команды 69,6% (153)** 42,3% (93)**

Чтение 75,9% (167)*** 56,8% (125)***

Письмо 51,8% (114)* 40,5% (89)*

Копирование 82,7% (182)** 61,8% (136)**

Примечание. Достоверные различия между терапевтической и контрольной группами на уровне: * р < 0,0001; ** р < 0,001; *** р < 0,01; * р < 0,05.

ропсихологического обследования и когнитивного потенциала Р300), на фоне терапии Сермионом отмечалось уменьшение выраженности постинсультного двигательного дефицита [29], обусловленное, наиболее вероятно, влиянием данного препарата на стимуляцию процессов нейропластичности, что крайне важно при восстановлении пациентов с органическим поражением головного мозга [28, 29]. Данное утверждение подтверждается результатами ряда авторов. Так, в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования была показана эффективность Сермиона в дозе 60 мг в день при проведении комплексной реабилитации пациентов, перенесших инфаркт головного мозга [46]. Анализ эффективности терапии проводился после использования Сермиона в течение 6 мес. Согласно результатам исследования, Сермион достоверно улучшал состояние и когнитивных, и двигательных функций, что было подтверждено статистически значимым уменьшением среднего значения по шкале SCAG с 30,03 до 28,1 балла (р < 0,01), существенным сокращением среднего латентного периода когнитивных вызванных потенциалов Р300 с 349,03 до 340,37 мс и времени реакции с 594,60 до 556,93 мс, а также статистически значимым уменьшением выраженности и распространенности нарушений двигательных функций.

Таким образом, Сермион может рассматриваться в качестве эффективного дополнительного средства в рамках проведения комплексной реабилитации пациентов, перенесших инсульт, поскольку использование данного препарата улучшает течение реабилитационного периода, повышает реабилитационный потенциал пациента и увеличивает степень восстановления различных неврологических функций. Это в итоге приводит к улучшению качества жизни больных.

Сермион в терапии пациентов с болезнью Паркинсона

Ряд исследований был посвящен оценке эффективности Сермиона при болезни Паркинсона, поскольку данному заболеванию закономерно сопутствуют расстройства когнитивных функций.

Показательны результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования эффективности терапии 117 пациентов с болезнью Паркин-сона, которые получали препараты леводопы и ингибиторы периферической допа-декарбоксилазы. Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение когнитивных функций, а также психоэмоционального состояния через 3 мес использования Сермиона (30 мг 3 раза в день) [47]. Кроме того, у 84% пациентов прием Сермиона предоставил возможность уменьшить дозировку препаратов леводопы на 25%, в то время как в группе плацебо снижение дозировки леводопы оказалось возможным у 46% больных.

Сермион в терапии пациентов с вестибулокоординаторными расстройствами

Вестибулокоординаторные расстройства (ВКР) могут иметь различную этиологию. Одной из основных причин ВКР является нарушение мозгового кровообращения.

Клиническими проявлениями ВКР являются головокружение, нарушение равновесия, шаткость при ходьбе, тошнота, зрительные артефакты (мелькание "мушек" перед глазами), нарушение концентрации внимания. Выраженное головокружение может приводить к падениям, травмам и переломам, особенно у пожилых людей, в связи с чем проблема эффективной и адекватной терапии пациентов с ВКР является важной задачей современной неврологии.

Результаты доклинических исследований на животных показали, что Сермион улучшает состояние вестибулярных

Таблица 3. Возникновение побочных эффектов у пациентов с деменцией, лейкоареозом, вестибуло-координаторными расстройствами в зависимости от применения Сермиона (60 мг в день) и плацебо, согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований

функций и уменьшает частоту встречаемости и выраженности симптомов вестибулокоординаторной дисфункции, что связывают с благоприятным взаимодействием данного препарата с дофаминовой и другими нейротрансмиттер-ными системами [48, 49].

Данные наблюдения подтверждаются результатами ряда клинических исследований. Так, достаточно убедительны результаты многоцентрового плацебоконтроли-руемого исследования, в рамках которого анализу подверглась эффективность терапии 89 пациентов среднего и пожилого возраста (от 50 до 85 лет), имеющих симптомы центральной вестибулокоординаторной дисфункции. В рамках данного исследования пациенты получали Сермион по 30 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес [50]. Согласно результатам исследования, Сермион в статистически значимой степени улучшал как проявления основных симптомов ВКР, так и качество жизни. В частности, наблюдалось статистически значимое улучшение состояния пациентов в группе Сермиона по шкалам DARS (Dizziness Assessment Rating Scale - шкала оценки выраженности головокружения) и DHI (Dizziness Handicap Inventory - шкала оценки головокружения). При этом отмечаемая на фоне приема Сер-миона положительная динамика состояния пациентов наблюдалась по всем трем аспектам шкалы самооценки DHI, представляющим функциональные, психоэмоциональные и физические нарушения. Кроме того, в группе пациентов, получавших Сермион, отмечено статистически значимое улучшение статического баланса в положении стоя через 3 мес терапии, выявляемое при проведении стабиломет-рических тестов.

G. Felisati et al. продемонстрировали положительное действие Сермиона при наблюдении более 3000 пациентов с вестибулярными нарушениями [51]. Согласно результатам данного исследования, уменьшение общего значения распространенности головокружения по шкале DARS составило 57-78%.

Безопасность и переносимость Сермиона

Анализ побочных эффектов на фоне применения Сер-миона проводился на основании результатов целого ряда рандомизированных клинических исследований. Результаты данного анализа свидетельствуют о незначительном, статистически незначимом повышении риска возникновения побочных эффектов при применении Сермиона по сравнению с плацебо (табл. 3).

Подобные результаты хорошо соотносятся с данными метаанализа безопасности Сермиона при использовании его в дозе от 30 до 60 мг в сутки у пациентов с деменцией, проведенного Cochrane Collaboration [32]. Результаты общего анализа 8 двойных слепых плацебоконтролируе-мых исследований терапии данной категории пациентов (n = 1246) свидетельствуют о том, что среди получавших Сермион пациентов 12% больных сообщили о возникно-

Продолжительность терапии, мес Число пациентов Пациенты, имеющие по крайней мере один из побочных эффектов, %

Сермион плацебо

24 72 33,3* 25,0*

12 108 7,0 2,0

6 346 59,9 60,9

6 315 5,2 2,6

6 150 81,3 74,7

6 136 20,3 20,9

3 89 4,5 4,4

2 112 19,0 15,0

* Возможно, связано с применением препарата.

вении побочных эффектов, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 11%, т.е. статистически значимые различия между данными в двух группах отсутствовали [30].

Таким образом, общая оценка профиля безопасности Сермиона при использовании традиционной дозировки (по 30 мг 2 раза в сутки) является положительной. Побочные эффекты, возникающие при приеме данного препарата (в том числе длительном), встречаются весьма редко и в подавляющем большинстве случаев являются типичными для производных спорыньи. Учитывая то, что данные эффекты наблюдаются довольно редко, имеют незначительную выраженность и транзиторный характер, необходимость прекращения использования Сермиона появляется крайне редко.

Одним из физиологических эффектов ницерголина как а-адреноблокатора является снижение тонуса периферических сосудов и системного АД, поэтому при применении Сермиона целесообразно учитывать возможность умеренного снижения АД, что, как правило, возникает на фоне лишь быстрого внутривенного введения препарата. Однако наличие такой кратковременной реакции не должно служить поводом для отмены препарата. Всем а-адреноблокаторам свойственна высокая степень эффекта первой дозы, и некоторые авторы полагают, что степень эффекта первой дозы можно считать предиктором эффективности дальнейшей терапии. При последующем применении препарата отмечается постепенное уменьшение данного эффекта [28, 52]. Большинство авторов либо вообще отрицают возможность серьезного и стойкого изменения систолического и диастолического АД на фоне применения Сермиона, либо отмечают несущественные различия по данному показателю между группами Сермиона и плацебо [39, 41, 53-56].

Заключение

Одним из направлений медикаментозной терапии больных с неврологической патологией сосудистого и дегене ративного генеза является использование вазо-активных и нейроцитопротекторных препаратов, выбор которых базируется как на детальном понимании механизмов их действия, так и на имеющейся доказательной базе их эффективности и безопасности. В этом контексте важным лекарственным средством в арсенале невролога является препарат Сермион (ницерголин), отличающийся и необходимым для терапии пациентов с ХИГМ, когнитивными и вестибуло-координаторными нарушениями, АГ, атеросклерозом механизмом действия, и широкой доказательной базой, подтверждающей его эффективность и безопасность. Эффективность Сермиона в сочетании с благоприятным профилем безопасности и переносимости позволяет рекомендовать данный препарат для широкого использования специалистами в клинической практике при

проведении комплексной терапии пациентов с указанными

заболеваниями.

Список литературы

1. Суслина З.А., Румянцева С.А. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ; 2005. 30 с. [Suslina ZA, Rumyantseva SA. Neurometabolic therapy of chronic cerebral ischemia. Methodical manual. Moscow: VUNMTS MZ RF; 2005. 30 p. (In Russian)].

2. Ковальчук В.В., Баранцевич Е.Р. Хроническая ишемия головного мозга. Современные представления об этиопато-генезе, диагностике и терапии. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия 2017;19:26-32. [Kovalchuk VV Barancevich ER. Chronic ischemia of the brain. Modern views on the etiopathogenesis, diagnosis and therapy. Effective Pharmacotherapy. Neurology and Psychiatry 2017;19:26-32 (In Russian)].

3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина 2001; 328 с. [Gusev EI, Skvortsova VI. Cerebral ischemia. Moscow: Meditsina; 2001. 328 p. (In Russian)].

4. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. Когнитивные и аффективные нарушения у постинсультных больных и возможности их коррекции. Международный неврологический журнал 2007;2:26-30. [Mishchenko TS, Shestopalova LF. Cognitive and affective disorders in post-stroke patients and possibilities of their correction. International Neurological Journal 2007;2:26-30 (In Russian)].

5. Федин А.И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. М.: АСТ 345; 2014. 128 с. [Fedin AI. Selected lectures on neurology outpatient. Мoscow: AST 345; 2014. 128 p. (In Russian)].

6. Менделевич Д.М., Сафина Г.Д. Психические расстройства при болезни Бинсвангера. Неврологический вестник 2003;1-2:64-7. [Mendelevich DM, Safina GD. Mental disorder in Binswanger's disease. Neurological Bulletin 2003; 1-2:64-7 (In Russian)].

7. Jonas M, Garfinkel D, Zisapel N, Laudon M, Grossman E. Impaired nocturnal melatonin secretion in non-dipper hypertensive patients. Blood Pressure 2003;12(1):19-24.

8. De Jong RN. The nervous system complications in diabetes melli-tus with special reference to cerebrovascular changes. The Journal of Nervous and Mental Disease 1950;111:181-206.

9. Cox DJ, Kovatchev BP, Gonder-Frederick LA, Summers KH, McCall A, Grimm KJ, Clarke WL. Relationships between hyper-glycemia and cognitive performance among adults with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 2005 Jan;28(1):71-7.

10. Stewart R, Liolitsa D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia. Diabetic Medicine: a Journal of the British Diabetic Association 1999 Feb;16(2):93-112.

11. Wimo A, Winblad B, Aguero-Torres H, von Strauss E. The magnitude of dementia occurrence in the world. Alzheimer Disease and Associated Disorders 2003 Apr-Jun;17(2):63-7.

12. Boller F, Lopez OL, Moossy J. Diagnosis of dementia: clinicopatho-logic correlations. Neurology 1989 Jan;39(1):76-9.

13. Winblad B. Altered neurotransmission and signal transduction: targets for nicergoline treatment. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 1997;8(Suppl 1):2-5.

14. Aguero-Torres H, Kivipelto M, von Strauss E. Rethinking the dementia diagnoses in a population-based study: what is Alzheimer's disease and what is vascular dementia? A study from the Kungsholmen Project. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2006;22(3):244-9.

15. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathologica 2007 Apr;113(4):349-88.

16. Girouard H, Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension, stroke, and Alzheimer disease. Journal of Applied Physiology 2006;100(1):328-35.

17. Román GC, Kalaria RN. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiology of Aging 2006 Dec;27(12):1769-85.

18. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998 Apr;121(Pt 4):561-79.

19. Staab JP, Ruckenstein MJ. Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety? Laryngoscope 2003 Oct;113(10):1714-8.

20. Ковальчук В.В. Терапевтические возможности улучшения когнитивных функций, психоэмоционального состояния и качества жизни пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;12:92-97. [Kovalchuk VV. Therapeutic improvement of cognitive function, emotional status and quality of life of patients after stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2015;12:92-97 (In Russian)].

21. Ковальчук В.В. Коррекция когнитивных и психоэмоциональных расстройств у пациентов, перенесших инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;10:81-6. [Kovalchuk VV. Correction of cognitive and psychoemotional disorders in patients with stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;10:81-6 (In Russian)].

22. Pendlebury ST. Dementia patients hospitalized with stroke: rates, time course, and clinico-pathologic factors. International Journal of Stroke 2012 0ct;7(7):570-81.

23. Селянина Н.В., Каракулова Ю.В. Влияние когнитивных расстройств на качество жизни больных в остром периоде черепно-мозговой травмы. Медицинский альманах 2011;1:207-10. [Selyanina NV, Karakulova YuV. The impact of cognitive disorders on the quality of life of patients in the acute period of craniocerebral trauma. Medical Almanac 2011;1:207-10 (In Russian)].

24. De Ronchi D, Palmer K, Pioggiosi P, Atti AR, Berardi D, Ferrari B, Dalmonte E, Fratiglioni L. The combined effect of age, education, and stroke on dementia and cognitive impairment no dementia in the elderly. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007;24(4):266-73.

25. Дамулин И.В. Постинсультная деменция. Некоторые диагностические и терапевтические аспекты. Психиатрия и психофармакотерапия 2005;1:28-32. [Damulin IV. Post-stroke dementia. Some diagnostic and therapeutic aspects. Psychiatry and Psychopharmacotherapy 2005;1:28-32 (In Russian)].

26. Román GC. Facts, myths, and controversies in vascular dementia. Journal of Neurological Sciences 2004 Nov;226(1-2):49-52.

27. Deutschinoff A, Grozdinsky L. Rheological and anticoagulant therapy of patients with chronic peripheral occlusive arterial disease (COAD). Angiology 1987 May;38(5):351-8.

28. Ковальчук В.В., Богатырева М.Д., Миннуллин Т.И. Современные аспекты реабилитации больных, перенесших инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;6:101-5. [Kovalchuk VV, Bogatyrev MD, Minnullin TI. Modern aspects of rehabilitation of patients with stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;6:101-5 (In Russian)].

29. Winblad B, Fioravanti M, Dolezal T, Logina I, Milanov IG, Pope-scu DC, Solomon A. Therapeutic use of nicergoline. Clinical Drug Investigation 2008;28(9):533-52.

30. Winblad B, Carfagna N, Bonura L, Battaglia A. Nicergoline in dementia: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential. CNS Drugs 2000 Oct;14:267-87.

31. Giardino L, Giuliani A, Battaglia A, Carfagna N, Aloe L, Calza' L. Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline (Sermion). Neuroscience 2002;109(3):487-97.

32. Fioravanti M, Flicker L. Efficacy of nicergoline in dementia and other age associated forms of cognitive impairment. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;4:CD003159.

33. Crook TH. Nicergoline in the treatment of probable Alzheimer's disease: preliminary results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study [abstract no. 1-12-10]. Journal of Neurological Sciences 1997;150(Suppl 1):S18.

34. Winblad B, Bonura ML, Rossini BM, Battaglia A. Nicergoline in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer's disease: a European multicentre trial. Clinical Drug Investigation 2001;21(9):621-32.

35. Boulu P. Effets du Sermion® sur les troubles mnesiques et les fonctions de la vie de relation. Tempo Medical 1990;397:24-7.

36. Nappi G, Bono G, Merlo P, Borromei A, Caltagirone C, Lomeo C, Martucci N, Fabbrini G, Annoni K, Battaglia A. Long-term nicergoline treatment of mild to moderate senile dementia: results of a multicentre, double-blind, placebo-controlled study. Clinical Drug Investigation 1997;13(6):308-16.

37. Herrmann WM, Stephan K, Gaede K, Apeceche M. A multicenter randomized double-blind study on the efficacy and safety of nicergoline in patients with multi-infarct dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 1997 Jan-Feb;8(1):9-17.

38. Saletu B, Paulus E, Linzmayer L, Anderer P, Semlitsch HV, Grün-berger J, Wicke L, Neuhold A, Podreka I. Nicergoline in senile dementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia: a double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology (Berl) 1995 Feb;117(4):385-95.

39. Bes A, Orgogozo JM, Poncet M, Rancurel G, Weber M, Bert-holom N, Calvez R, Stehle B. A 24-month, double-blind, placebo-controlled multicentre pilot study of the efficacy and safety of nicergoline 60 mg per day in elderly hypertensive patients with leu-koaraiosis. European Journal of Neurology 1999 May;6(3):313-22.

40. Yamagami S, Hirayama E, Mui K. The clinical efficacy of nicergoline against psychotic symptoms in dementia. Current Therapeutic Research 1992 Apr;51(4):529-35.

41. Battaglia A, Bruni G, Ardia A, Sacchetti G. Nicergoline in mild to moderate dementia: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Journal of the American Geriatrics Society 1989 Apr;37(4):295-302.

42. Li XF, Hu CL. Effect of nicergoline on cognition function of patients with cerebral infarction. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005 Mar;9(9):186-7.

43. Iliff LD, Du Boulay GH, Marshall J, Russell RW, Symon L. Effect of nicergoline on cerebral blood flow. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1977 Aug;40(8):746-7.

44. Kurosu S, Mori Y, Kobayashi N. Relationship of ERP to intellectual function and cerebral blood flow following Sermion® (nicergo-line) treatment in patients with cerebrovascular dementia. Pharma Medica 2002;20(9):231-6.

45. Ковальчук В.В., Скоромец А.А., Баранцевич Е.Р., Миннуллин Т.И., Молодовская Н.В., Нестерин К.В. Возможные пути нормализации когнитивных функций и психоэмоционального состояния, а также улучшения качества жизни у пациентов после инсульта. Нервные болезни 2017;1:32-40. [Kovalchuk VV Skoromets AA, Barantsevich ER, Minnullin TI, Molodovskaya NV Nesterin KV. Possible approaches towards improving of cognitive functions, psychoemotional well-being and quality of life in post-stroke patients. Nervous Diseases 2017;1:32-40 (In Russian)].

46. Elwan O, Helmy AA, Tamawy ME, Naseer MA, Banhawy IE, Kader AA, Elwan F. Ergoloids and ischaemic strokes; efficacy and mechanism of action. Journal of International Medical Research 1995 May-Jun;23(3):154-66.

47. Martucci N, Borromei A, Costa P. Nicergoline in Parkinson's disease: a multicentre double-blind placebo controlled study [abstract]. XIV World Congress of Neurology; 1989 Oct 7-22; New Delhi.

48. Rampello L, Drago F. Nicergoline facilitates vestibular compensation in aged male rats with unilateral labyrinthectomy. Neuroscience Letters 1999 May 28;267(2):93-6.

49. Giardino L, Zanni M, Fernandez M, Battaglia A, Pignataro O, Calza L. Plasticity of GABA(a) system during ageing: focus on vestibular compensation and possible pharmacological intervention. Brain Research 2002 May;929(1):76-86.

50. Felisati G, Battaglia A, Papini MG, Rossini BM, Pignataro O; Nicergoline Dizzines Study Group. Nicergoline in balance alterations in adult and elderly patients: a double-blind, placebo-controlled study. Clinical Drug Investigation 2002;22(11):731-40.

51. Felisati G, Pignataro O, Di Girolamo A, Bruno E, Alessandrini M, Guidetti G, Monzani D, Beldi AM, Mira E, Benazzo M, Pallestrini E, Caligo G, Casani A, Battaglia A. Nicergoline in the treatment of diz-

ziness in elderly patients: a review. Archives of Gerontology and Geriatrics. Supplement 2004;9:163-70.

52. Шток В.Н. Клиническая фармакология вазоактивных средств и фармакотерапия цереброваскулярных расстройств. М.: МИА; 2009. 583 с. [Stock VN. Clinical pharmacology of vasoactive drugs and pharmacotherapy of cerebrovascular disorders. Moscow: MIA; 2009. 583 p. (In Russian)].

53. Pogliani E, Volpe AD, Ferrari R, Recalcati P, Praga C. Inhibition of human platelet aggregation by oral administration of nicer-goline: a double-blind study. Il Farmaco; Edizione Pratica 1975 Dec;30(12):630-40.

54. Nicergoline Cooperative Study Group. A double-blind randomized study of two ergot derivatives in mild to moderate dementia. Current Therapeutic Research 1990;48:597-612.

55. Arrigo A, Moglia A, Borsotti L. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial with nicergoline in patients with senile dementia. International Journal of Clinical Pharmacology Research 1982;2(4 Suppl 1):33-41.

56. Saletu B, Anderer P, Grunberger J. Topographic brain mapping of EEG after acute application of ergotalkaloids in the elderly. Archives of Gerontology and Geriatrics 1990 Jul-Aug; 11 (1): 1 -22.

Therapeutic Potential of Sermion in Neurological Practice

V.V. Kovalchuk, A.A. Skoromets, E.R. Barantsevich, T.I. Minnullin, D.A. Bakirova, K.V. Nesterin, andA.B. Agybaeva

The review includes the analysis of therapeutic application of Sermion (nicergoline) In treatment of vascular and neurodegenerative disorders. We analyze data reported in numerous clinical studies of Sermion in neurological practice, including results of meta-analyses. Safety and tolerability profile of Sermion is discussed. Results of various studies indicated that Sermion may be considered as an effective and safe treatment for vascular and neurodegenerative disorders and may be recommended for wide use in clinical practice.

Key words: chronic cerebral ischemia, Binswanger's disease, diabetic encephalopathy, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, disorders of coordination, nicergoline, Sermion.