CC BY
0
DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13186 Актуальные ВОПрОСЫ НеВрОЛОГИИ
Терапевтическая транскраниальная магнитная стимуляция при спинальной спастичности: механизмы, доказательная база, перспективы
И.С. Бакулин, А.Г. Пойдашева, Н.А. Супонева, М.А. Пирадов
Спастичность - распространенное и нередко инвалидизирующее проявление поражений спинного мозга различной этиологии. Развитие спастичности обусловлено дисбалансом возбуждающих и тормозных нисходящих влияний на спинной мозг и нейропластическими изменениями на уровне его сегментарного аппарата. Для коррекции спастичности предложено большое количество методов, однако все они имеют определенные ограничения, что делает важным развитие новых подходов. В последние годы с целью коррекции спастичности применяется терапевтическая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) - метод неинвазивной нейромодуляции активности нейрональных сетей. В серии работ показано, что ТМС первичной моторной коры позволяет модулировать спинальную возбудимость. По данным ряда клинических исследований, высокочастотная ТМС и стимуляция интермиттирующими тета-вспыш-ками обладают статистически значимым антиспастическим эффектом у пациентов с рассеянным склерозом и неполными поражениями спинного мозга различной этиологии. В настоящей обзорной статье рассматриваются вопросы патофизиологии развития спастичности в контексте возможных механизмов антиспастического эффекта ТМС первичной моторной коры. Анализируются результаты проведенных клинических исследований и основные перспективы развития этой области.
Ключевые слова: транскраниальная магнитная стимуляция, спастичность, рассеянный склероз, повреждения спинного мозга, позвоночно-спинномозговая травма.
Введение
Спастичность - одно из наиболее частых и инвалиди-зирующих проявлений неврологических заболеваний [1]. Частота развития этого синдрома особенно велика при повреждениях спинного мозга, наиболее частыми причинами которых являются рассеянный склероз (РС) и позвоноч-но-спинномозговая травма (ПСМТ). По данным крупного немецкого регистра РС, частота встречаемости спастич-ности при этом заболевании в целом составляет примерно 59%, а у пациентов с продолжительностью заболевания более 15 лет - 75% [2]. При большой продолжительности РС спастичность служит наиболее частым его проявлением [2, 3]. У пациентов с прогрессирующим РС нижний спастический парапарез выявляется практически во всех случа-
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Илья Сергеевич Бакулин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., рук. группы неинвазивной нейромодуляции Института нейрореабилитации и восстановительных технологий.
Александра Георгиевна Пойдашева - канд. мед. наук, науч. сотр. группы неинвазивной нейромодуляции Института нейрореабилитации и восстановительных технологий.
Наталья Александровна Супонева - докт. мед. наук, чл.-корр. РАН, директор Института нейрореабилитации и восстановительных технологий.
Михаил Александрович Пирадов - докт. мед. наук, акад. РАН, директор Центра.
Контактная информация: Бакулин Илья Сергеевич, [email protected]
ях и служит основным фактором инвалидизации [4]. При ПСМТ частота развития спастичности составляет до 90%, при этом примерно в 1/3 случаев требуется проведение ее коррекции [5, 6].
Спастичность ассоциирована с наличием болевого синдрома, болезненных мышечных спазмов и утомляемости, развитием мышечных контрактур и артропатий. Она приводит к нарушению мобильности пациента, затрудняет самообслуживание и уход, снижает эффективность двигательной реабилитации [1, 7-9]. Спастичность - один из значимых факторов снижения качества жизни пациентов при многих неврологических заболеваниях [7, 10]. В связи с этим коррекция спастичности является одним из важнейших направлений симптоматической терапии данной категории пациентов.
До настоящего времени возможности коррекции спастичности ограничены. Пероральная антиспастическая терапия (баклофен, тизанидин, толперизон и др.) часто неэффективна в переносимых дозировках [1, 10-12]. Кроме того, отмечается низкая приверженность пациентов к терапии препаратами этой группы [13]. Для коррекции спинальной спастичности широко используются различные физиотерапевтические методики, однако их доказательная база является неубедительной [14, 15]. В качестве метода выбора при фокальной и мультифокальной спастичности в настоящее время рассматривается ботулинотерапия [1, 16]. Несмотря на высокую эффективность, данный метод также имеет ограничения, такие как необходимость повторных инъекций
и высокая стоимость вследствие использования больших доз препарата [16-20]. Развиваются хирургические методы лечения спастичности (эпидуральная стимуляция спинного мозга, установка помпы для интратекального введения бак-лофена), применение которых ограничено инвазивностью и низкой доступностью для пациентов [12, 21, 22].
В ряду подходов к лечению спастичности в последнее 10-летие активно изучается терапевтическая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) - метод неинвазивной стимуляции мозга, позволяющий модулировать активность стимулируемой зоны коры и связанных нейрональных сетей с целью развития терапевтического эффекта [23, 24]. Стандартные протоколы ритмической ТМС (рТМС) включают высокочастотную и низкочастотную стимуляцию, которая в большинстве случаев увеличивает или снижает активность стимулируемой зоны коры соответственно. Предполагается, что в основе эффектов рТМС лежит индукция процессов, сходных с долговременной потенциацией (высокочастотная ТМС) или депрессией (низкочастотная ТМС) [25]. Активно развиваются так называемые паттерновые протоколы стимуляции, в частности стимуляция тета-вспышками (theta burst stimulation, TBS), при которой вспышки, состоящие из 3 стимулов, предъявляются с частотой 5 Гц, а сами стимулы внутри вспышек - с частотой 50 Гц [26]. При использовании интермиттирующей TBS (intermittent TBS, iTBS) стимуляция в течение 2 с сопровождается паузой продолжительностью 8 с, при использовании постоянной TBS (continuous TBS, cTBS) паузы внутри протокола стимуляции отсутствуют [27]. Следует отметить, что протоколы TBS как минимум не уступают по эффективности стандартным протоколам рТМС, однако при этом значительно короче (например, стандартный протокол iTBS длится около 3 мин, в то время как высокочастотная рТМС - около 30-40 мин) [28].
Клиническая эффективность различных протоколов ТМС изучалась в большом количестве рандомизированных исследований. Наиболее убедительные доказательства эффективности (уровень А) этого метода были получены для фармакорезистентной депрессии, невропатической боли и постинсультного пареза руки в течение полугода после инсульта [23]. Продолжаются исследования по оценке эффективности и безопасности терапевтической ТМС при многих других заболеваниях и синдромах.
В настоящем обзоре обсуждается применение терапевтической ТМС при спинальной спастичности у пациентов с РС и неполными повреждениями спинного мозга, включая механизмы терапевтической эффективности, обзор доказательной базы и новые перспективные направления развития в этой области.
Патофизиология спинальной спастичности и антиспастический эффект ТМС
Согласно классическому определению, предложенному J.W. Lance, "спастичность - это двигательное наруше-
ние, являющееся частью синдрома поражения верхнего мотонейрона, которое характеризуется скоростьзависи-мым повышением мышечного тонуса и сопровождается повышением сухожильных рефлексов в результате гипервозбудимости рецепторов растяжения" [29]. В 2018 г. IAB - Interdisciplinary Working Group Movement Disorders (Междисциплинарная группа по болезням движений) было предложено более широкое определение, согласно которому "спастичность - это непроизвольная мышечная гиперактивность на фоне центрального пареза" [30].
С патофизиологической точки зрения спастичность является сложным комплексным феноменом, в развитии которого играют роль дисбаланс возбуждающих и тормозных нисходящих влияний на спинной мозг, нейропластические изменения сегментарного аппарата спинного мозга, вторичные изменения мягких тканей и мышц [31-33]. Непосредственной причиной развития спастичности является нарушение баланса между нисходящими супраспиналь-ными проекциями, регулирующими рефлекс мышцы на растяжение. Регуляция рефлекса мышцы на растяжение осуществляется двумя основными трактами: ингибирую-щим дорсальным ретикулоспинальным и активирующим медиальным ретикулоспинальным [34]. Ингибирующий дорсальный ретикулоспинальный тракт начинается в вен-тромедиальной ретикулярной формации ствола мозга и проходит в непосредственной близости от латерального кортико-спинального тракта в боковом канатике спинного мозга. Активирующий спинальную возбудимость медиальный ретикулоспинальный тракт начинается в покрышке моста и продолговатого мозга и залегает в переднем канатике спинного мозга. Считается, что спинальная спас-тичность возникает при неполных поражениях спинного мозга, вовлекающих дорсальный ретикулоспинальный тракт (совместно с латеральным кортико-спинальным), но оставляющих интактным медиальный ретикулоспинальный тракт [32, 33]. Важно также отметить, что дорсальный ре-тикулоспинальный тракт (в отличие от медиального) находится под корковым контролем. Волокна, берущие начало в премоторной и дополнительной моторной коре и примыкающие в дальнейшем к пирамидному пути, активируют вентромедиальную ретикулоспинальную формацию, что приводит к торможению рефлекса мышцы на растяжение через дорсальный ретикулоспинальный тракт. Поражение этих волокон обусловливает развитие спастичности, например при инсульте и других поражениях головного мозга, которая обычно менее выражена по сравнению со спи-нальной спастичностью, обусловленной поражением самого дорсального ретикулоспинального тракта [35].
В развитии спастичности при поражениях спинного мозга большое значение имеет функциональная перестройка на уровне спинного мозга, включающая уменьшение постактивационной депрессии, пресинаптического ингибирования и Ia-реципрокного ингибирования, увели-
чение возбудимости спинальных мотонейронов и интернейронов и другие механизмы [31, 35, 36].
Возможность модуляции спинальной возбудимости посредством стимуляции моторной коры впервые была показана в исследованиях, включавших здоровых добровольцев, в конце 1990-х годов [37]. Хотя точные механизмы этого эффекта TMC остаются недостаточно понятными, отмечено, что "ингибирующие" протоколы (низкочастотная TMC и cTBS) увеличивают рефлекс мышцы на растяжение, а "активирующие" протоколы - уменьшают [37-40].
Косвенные экспериментальные подтверждения модуляции спинальной возбудимости после стимуляции первичной моторной коры (M1) были получены в серии исследований с оценкой H-рефлекса (назван по фамилии описавшего его автора - Hoffmann reflex) в качестве электрофизиологического аналога рефлекса мышцы на растяжение. H-рефлекс при проведении электронейромиогра-фии вызывается электрической стимуляцией афферентов периферических нервов с последующим моносинапти-ческим возбуждением спинальных мотонейронов [41]. A. Berardelli et al. в 1998 г. впервые продемонстрировали, что после 4-секундной высокочастотной (5 Гц) надпорого-вой (120% от моторного порога (M^) стимуляции M1 в течение 900 мс наблюдается статистически значимое уменьшение амплитуды H-рефлекса с контралатеральной мышцы кисти [37]. Еще более убедительные доказательства были получены в работе A. Valero-Cabré et al., в которой оценивался эффект 10-минутной сессии низкочастотной рTMC (90% от M^ на отношение амплитуд H-рефлекса и M-ответа (H/M), которое можно рассматривать в качестве маркера спинальной возбудимости. После низкочастотной рTMC M1 было выявлено статистически значимое увеличение H/M с m. flexor carpi radialis - в среднем на 41%, а также снижение порога H-рефлекса в среднем на 20%. После имитации стимуляции статистически значимых изменений данных показателей выявлено не было. Taким образом, низкочастотная рTMC M1 может облегчать рефлекс мышцы на растяжение посредством влияния на нисходящие кортико-спинальные проекции [38]. В целом результаты процитированных исследований свидетельствуют о том, что TMC M1 частотно-зависимым способом модулирует спинальную возбудимость, это является физиологическим основанием для изучения эффективности применения указанного метода у пациентов со спастичностью.
Данные о влиянии TMC M1 на спинальную возбудимость у пациентов со спастичностью остаются противоречивыми. В 2007 г. D. Centonze et al. показали, что у пациентов с ремиттирующим PC (PPC) 1 сессия низкочастотной рTMC M1 (1 Гц, 90% от M^ статистически значимо увеличивала H/M c контралатеральной m. soleus, а 1 сессия высокочастотной рTMC (5 Гц, 100% от M^ уменьшала данный показатель при отсутствии какого-либо эффекта имитации стимуляции [39]. У пациентов с ПCMT R. Nardone et al. отметили ингибирующий эффект iTBS M1 на H/M c контра-
латеральной т. soleus [42]. Вместе с тем в ряде работ при неполных повреждениях спинного мозга различной этиологии не было выявлено модулирующего эффекта высокочастотной рТМС М1 на данный нейрофизиологический маркер спинальной возбудимости, несмотря на значимый антиспастический эффект по результатам клинической оценки [43, 44].
Антиспастический эффект ТМС М1 может быть напрямую опосредован латеральным кортико-спинальным трактом, который имеет не только моносинаптические связи с периферическими мотонейронами, но и полисинаптиче-ские связи со спинальными интернейронами. Активация кортико-спинального тракта может приводить к долговременной модуляции спинальных нейрональных контуров по механизму, сходному с долговременной потенциацией. Этим может объясняться отсутствие антиспастического эффекта 1 сессии ТМС М1, так как указанные изменения требуют определенного времени [39, 40]. Кроме того, отмечено, что высокочастотная рТМС М1 увеличивает длин-нолатентную депрессию Н-рефлекса с т. soleus, вызванную стимуляцией общего малоберцового нерва ф2-инги-бирование), и уменьшает его фасилитацию, вызванную стимуляцией бедренного нерва (гетеронимная фасили-тация). На основании этого предполагается, что эффект стимуляции М1 на спинальную возбудимость может быть опосредован модуляцией пресинаптического ингибирова-ния соответствующих 1а-афферентов [40, 45]. У пациентов с ПСМТ R. Nardone et а1. выявили уменьшение реципрок-ного ингибирования Н-рефлекса с т. soleus, вызванного предварительной стимуляцией общего малоберцового нерва с межстимульным интервалом 2 мс. Восстановление реципрокного ингибирования Н-рефлекса отмечалось уже после 1 сессии высокочастотной рТМС М1 (область коркового представительства ног), с сохранением эффекта при проведении 5 сессий в течение 1 нед после окончания курса стимуляции [44]. Поскольку нарушение 1а-реципрокного ингибирования играет важную роль в развитии спастично-сти различной этиологии, восстановление данного механизма может иметь большое значение в антиспастическом эффекте ТМС. Косвенным подтверждением этого являются и данные о наличии коркового контроля реципрокного ингибирования в спинном мозге [46].
Таким образом, в общем виде ТМС М1 модулирует активность нисходящих кортико-спинальных проекций, что, в свою очередь, сопровождается модуляцией спинальной возбудимости. Увеличение возбудимости М1 усиливает нисходящее тормозное кортико-спинальное влияние, приводя к снижению спинальной возбудимости и уменьшению выраженности спастичности.
Транскраниальная магнитная стимуляция при спастичности у пациентов с РС
Эффективность терапевтической ТМС у пациентов с РС и спастичностью изучалась в нескольких рандомизиро-
ванных контролируемых исследованиях (табл. 1). Во всех работах использовались "активирующие" протоколы ТМС (высокочастотная рТМС или iTBS), в качестве мишени для стимуляции выбиралась область локализации коркового
представительства мышцы ноги (m. soleus или m. tibialis anterior) в М1. Для оценки антиспастического эффекта использовалась модифицированная шкала Эшворта (МШЭ) -наиболее распространенный и общепринятый инструмент
Таблица 1. Исследования с оценкой антиспастического эффекта терапевтической ТМС при РС
Исследование Вариант течения, общее количество пациентов Группы и протоколы стимуляции Оценка эффекта Период наблюдения после окончания курса ТМС, нед Основные результаты
D. Centonze et al. [39] РРС, n = 19 1. ВЧ рТМС (п = 12): 5 Гц, 100% от МП, 900 стимулов за сессию, 10 сессий 2. Имитация (п = 7) МШЭ, H/M 2 Уменьшение суммарного балла по МШЭ в ноге и снижение H/M с m. soleus сразу после курса и через 1 нед в группе активной стимуляции при отсутствии эффекта имитации стимуляции; отсутствие эффекта через 2 нед после курса
F. Mori et al. [40] РРС, n = 20 1. ^ (п = 10): частота вспышек 5 Гц, частота стимулов внутри вспышек 50 Гц, 80% от активного МП или 50% от ММС, 600 стимулов за сессию, 10 сессий 2. Имитация (п = 10) МШЭ, H/M 4 Уменьшение суммарного балла по МШЭ в ноге через 1 и 2 нед в группе активной стимуляции при отсутствии эффекта имитации стимуляции, нейрофизиологический эффект в группе активной стимуляции был выявлен сразу после курса, через 1, 2 и 3 нед после курса и отсутствовал при проведении имитации
F. Mori et al. [49] РРС, n = 30 1. ^ + ЛФК (п = 10) 2. Имитация iTBS + ЛФК (п = 10) 3. Только ^ (п = 10) iTBS: частота вспышек 5 Гц, частота стимулов внутри вспышек 50 Гц, 80% от активного МП или 50% от ММС, 600 стимулов за сессию, 10 сессий МШЭ, MSSS-88, FSS, индекс Бартел, MSQOL-54 2 После iTBS + ЛФК - уменьшение суммарного балла по МШЭ и MSSS-88, уменьшение утомляемости, увеличение повседневной активности и улучшение качества жизни, связанного со здоровьем После имитации iTBS + ЛФК - отсутствие изменений После только iTBS - уменьшение суммарного балла по МШЭ, отсутствие изменений по другим шкалам Во всех случаях проводилось сравнение базовой оценки с оценкой через 2 нед после окончания курса стимуляции
C. Boutiere et al. [50] РРС, n = 17 1. ^ + ЛФК (п = 9) 2. Имитация iTBS + ЛФК (п = 8) iTBS: частота вспышек 5 Гц, частота стимулов внутри вспышек 50 Гц, 80% от активного МП или 50% от ММС, 600 стимулов за сессию, 13 сессий 3. Имитация (п = 10) МШЭ, ВАШ 2 Уменьшение суммарного балла по МШЭ и ВАШ сразу после курса в обеих группах, но эффект по ВАШ больше в группе реальной стимуляции; через 2 нед после курса - отсутствие различий между группами
C. Dieguez-Varela et al. [51] РРС, n = 17 1. ^ (п = 10): частота вспышек 5 Гц, частота стимулов внутри вспышек 50 Гц, 80% от активного МП или 50% от ММС, 600 стимулов за сессию, 10 сессий 2. Имитация (п = 10) МШЭ, H/M 2 Отсутствие антиспастического эффекта в обеих группах, нейрофизиологический эффект (уменьшение H/M) в течение периода наблюдения только в группе реальной стимуляции
A.U. San et al. [48] РРС, n = 16 1. ВЧ рТМС (п = 10): 5 Гц, 100% от МП, 900 стимулов за сессию, 10 сессий 2. Имитация (п = 6) МШЭ, PSFS, ВАШ, MSQOL-54, дневник мочеиспускания и др. 4 Уменьшение спастичности, частоты мышечных спазмов, выраженности недержания мочи и улучшение качества жизни в группе активной стимуляции в течение периода наблюдения, отсутствие эффекта после имитации стимуляции
Таблица 1. Окончание
Исследование Вариант течения, общее количество пациентов Группы и протоколы стимуляции Оценка эффекта Период наблюдения после окончания курса ТМС, нед Основные результаты
J. Korzhova et al. [52] ВПРС, n = 34 1. ^ВБ (п = 12): частота вспышек 5 Гц, частота стимулов внутри вспышек 35 Гц, 80% от ММС, 1200 стимулов за сессию (с двух сторон), 10 сессий 2. ВЧ рТМС (п = 12): 20 Гц, 80% от ММС, 1200 стимулов за сессию (с двух сторон), 10 сессий 3. Имитация (п = 10) МШЭ, SSES, NAS, MFIS, опросник по боли, ассоциированной со спастичностью 12 ^ВБ и ВЧ рТМС уменьшали выраженность спастичности в ногах после курса, величина эффекта обоих активных протоколов была больше, чем при имитации стимуляции; антиспастический эффект ^В8 выявлен при оценке через 2 и 12 нед, ВЧ рТМС - только через 2 нед; только ВЧ рТМС уменьшала выраженность боли и утомляемости
Обозначения: ВАШ - визуальная аналоговая шкала, ВПРС - вторично-прогрессирующий РС, ВЧ - высокочастотная, ЛФК - лечебная физкультура, ММС - максимальная мощность стимулятора, МШЭ - модифицированная шкала Эшворта, FSS - Fatigue Severity Scale (шкала выраженности усталости), MFIS - Modified Fatigue Impact Scale (модифицированная шкала воздействия усталости), MSQOL-54 - 54 items Multiple Sclerosis Quality Of Life inventory (шкала оценки качества жизни при рассеянном склерозе из 54 пунктов), MSSS-88 - 88 items Multiple Sclerosis Spasticity Score (шкала спастичности при рассеянном склерозе из 88 пунктов), NAS - Numerical Analog Scale (числовая аналоговая шкала), PSFS - Penn Spasm Frequency Scale (шкала частоты спазмов Пенна), SSES - Subjective Evaluating Spasticity Scale (субъективная шкала оценки спастичности).
оценки спастичности [47], в ряде исследований проводилась также оценка ассоциированных со спастичностью проявлений - частоты болезненных мышечных спазмов, боли, утомляемости, нарушений мочеиспускания. В большинство исследований включались пациенты с РРС в период ремиссии при отсутствии изменений терапии заболевания и антиспастической терапии в течение 2-3 мес и более до начала ТМС.
В первой из работ у пациентов с РРС и спастичностью в одной ноге 10 сессий высокочастотной рТМС М1 привели к статистически значимому уменьшению суммарного балла по МШЭ при оценке сразу после курса и через 1 нед с восстановлением прежнего уровня мышечного тонуса через 2 нед. Проведение имитации стимуляции не оказало статистического значимого эффекта на тонус в ноге [39]. Положительный эффект данного протокола стимуляции показан также в небольшом рандомизированном исследовании, опубликованном A.U. San et al.: после 10 сессий высокочастотной рТМС М1 было выявлено статистически значимое уменьшение спастичности, снижение частоты мышечных спазмов, уменьшение выраженности недержания мочи и улучшение качества жизни пациентов. Следует отметить, что положительный эффект рТМС сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (1 мес) [48]. Ограничением обоих исследований является небольшой размер выборки пациентов и неравномерная рандомизация (см. табл. 1).
В работе F. Mori et al. отмечен статистически значимый антиспастический эффект при РРС другого "активирующего" протокола ТМС - iTBS. Только после активной iTBS M1 в контралатеральной ноге было выявлено статистически значимое уменьшение суммарного балла по МШЭ через 1
и 2 нед после завершения курса с регрессом клинического эффекта через 3 нед [40]. Позднее этой же группой авторов были представлены результаты исследования с использованием комбинации iTBS и лечебной физкультуры (ЛФК), которая проводилась ежедневно перед стимуляцией в течение 2 ч. Комбинация iTBS и ЛФК статистически значимо снижала тонус в ногах, уменьшала выраженность утомляемости, увеличивала повседневную активность и улучшала качество жизни. Проведение только iTBS позволяло значимо снизить тонус в ногах без эффекта на ассоциированные симптомы. Проведение только ЛФК не имело статистически значимого эффекта на анализируемые показатели при оценке через 2 нед после ее начала, однако при ее продолжении в течение еще 2 нед в рамках последующего наблюдения было отмечено статистически значимое уменьшение выраженности спастичности и улучшение физического компонента качества жизни [49]. Следует отметить, что сравнение величины эффекта между группами во всех процитированных выше работах не проводилось.
В исследовании С. Boutiëre et а1. все пациенты получали стандартную программу реабилитации 5 дней в неделю на протяжении 5 нед, пациенты основной группы начиная с 1-й недели дополнительно получали активную iTBS, пациенты контрольной группы - имитацию стимуляции. В обеих группах было выявлено статистически значимое снижение спастичности по МШЭ и визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после окончания стимуляции, однако величина эффекта по ВАШ была статистически значимо большей в группе активной стимуляции. К концу 5-недельного курса в обеих группах отмечался статистически значимый анти-
спастический эффект без различий в величине эффекта между группами [50].
В одном из проведенных исследований с применением iTBS у пациентов с РРС были получены негативные результаты: не было выявлено антиспастического эффекта активной стимуляции ни сразу после курса стимуляции, ни через 2 нед после его окончания [51].
Прямое сравнение антиспастического эффекта iTBS и высокочастотной рТМС с имитацией стимуляции при РС было проведено в исследовании J. Korzhova et al. [52]. В исследование включались пациенты с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) и грубым нижним спастическим парапарезом. Как iTBS, так и высокочастотная рТМС проводились последовательно с двух сторон с интенсивностью 80% от максимальной мощности стимулятора (ММС) с учетом отсутствия вызванных моторных ответов (ВМО) с мышц ног. Оценка эффекта стимуляции проводилась сразу после курса ТМС и через 2 и 12 нед после его завершения. Оба активных протокола обладали статистически значимым антиспастическим эффектом при оценке после завершения курса с большей величиной эффекта по сравнению с имитацией стимуляции. При сравнении эффективности активных протоколов между собой в отношении антиспастического эффекта сразу после курса стимуляции статистически значимых различий выявлено не было. Отмечена разная продолжительность эффекта для протоколов активной стимуляции по SSES (Subjective Evaluating Spasticity Scale - субъективная шкала оценки спастичности): эффект высокочастотной рТМС выявлялся только через 2 нед после курса, в то время как эффект iTBS - через 2 и 12 нед. Вместе с тем только высокочастотная рТМС была эффективна в отношении ряда ассоциированных со спастичностью синдромов - выраженности боли и утомляемости [52].
Таким образом, почти во всех проведенных исследованиях продемонстрирован статистически значимый антиспастический эффект высокочастотной рТМС и iTBS у пациентов с РС, что нашло подтверждение и в нескольких метаанализах [53, 54]. Следует отметить, что в большинстве работ использовался протокол iTBS, доказательная база для которого может считаться более убедительной. Согласно рекомендациям европейской группы экспертов, применению iTBS области корковых представительств мышц ног у пациентов с РС и спастичностью может быть присвоен уровень достоверности доказательств B (вероятно эффективно) [23]. В то же время существенными ограничениями являются небольшая выборка во всех опубликованных работах (не более 20 пациентов в группе активной стимуляции, почти во всех работах - 10 пациентов и менее) и отсутствие данных относительно продолжительности антиспастического эффекта курса ТМС. Важно также отметить, что при РС спастичность в большинстве случаев имеет смешанный характер (церебральная и спинальная), что может являться дополнительным фактором гетерогенности пациентов и вариабельности эффекта ТМС.
Транскраниальная магнитная стимуляция при спастичности вследствие повреждений спинного мозга
При повреждениях спинного мозга терапевтическая ТМС изучается в целях улучшения двигательной функции, уменьшения выраженности невропатического болевого синдрома, коррекции спастичности и тазовых нарушений [55, 56]. Антиспастический эффект ТМС при этой группе заболеваний прицельно изучался лишь в нескольких исследованиях. Как и при РС, в них использовались протоколы, увеличивающие возбудимость М1 (высокочастотная рТМС или iTBS) (табл. 2). Следует отметить, что в большинстве работ были смешанные группы пациентов с неполным поражением спинного мозга различной этиологии (ПСМТ, грыжа диска, перелом позвонка, опухоли, миелиты и др.) и тяжестью, соответствующей C-D по шкале повреждений при травме спинного мозга ASIA (American Spinal Injury Association -Американская ассоциация спинальной травмы).
В исследовании H. Kumru et al. показано, что 5 сессий высокочастотной рТМС двойным коническим койлом, установленным над вертексом, приводили к статистически значимому антиспастическому эффекту по данным нескольких шкал, который сохранялся в течение как минимум 1 нед. Интересно отметить, что в этой работе антиспастический эффект рТМС не сопровождался изменением нейрофизиологических показателей - маркеров спинальной возбудимости [43]. В небольшом исследовании с перекрестным дизайном и применением такого же протокола стимуляции R. Nardone et al. также был отмечен статистически значимый антиспастический эффект (сразу после курса и через 1 нед) при отсутствии изменений H/M с m. soleus, однако при этом было выявлено восстановление реципрокно-го торможения после реальной стимуляции [44]. В более крупном рандомизированном контролируемом исследовании с частично перекрестным дизайном J. Benito et al. 15 сессий высокочастотной рТМС двойным коническим койлом привели к статистически значимому уменьшению спастичности и улучшению двигательной функции при неполных повреждениях спинного мозга с сохранением эффекта на протяжении как минимум 2 нед наблюдения. В этом исследовании у 10 из 17 пациентов повреждение спинного мозга было нетравматического генеза [57].
Еще в одной работе был показан антиспастический эффект iTBS при повреждениях спинного мозга. В двойном слепом исследовании с перекрестным дизайном, выполненном R. Nardone et al., 10 сессий iTBS M1 (локализация представительства ног) доминантного полушария привели к статистически значимому уменьшению спастичности сразу и через 1 нед после курса с последующим восстановлением прежнего уровня при оценке через 4 нед. Клинически определяемый антиспастический эффект сопровождался изменением нейрофизиологических показателей - снижением H/M и увеличением амплитуды ВМО с m. soleus [42].
Таблица 2. Исследования с оценкой антиспастического эффекта терапевтической ТМС при неполных повреждениях спинного мозга
Исследование Локализация поражения, общее количество пациентов (количество пациентов с травматической этиологией) Группы и протоколы стимуляции Оценка эффекта Период наблюдения после окончания курса ТМС, нед Основные результаты
H. Kumru et al. [43] СгТхп. П = 15 0°) 1. ВЧ рТМС (n = 8 + 6 пациентов через >2 нед после имитации): 20 Гц, 90% от МП с m. biceps brachii, 1600 стимулов за сессию, 5 сессий, стимуляция с двух сторон двойным коническим койлом, установленным над вертексом 2. Имитация (n = 7) МШЭ, ВАШ, SCI-SET, MPSFS, SCAT, H/M, Т-рефлекс, рефлекс отдергивания (у всех пациентов было двустороннее симметричное поражение, оценка проводилась в правой ноге) 1 Уменьшение выраженности спастичности при оценке сразу и через 1 нед после курса реальной стимуляции, отсутствие изменений после имитации стимуляции; отсутствие нейрофизиологических изменений
R. Nardone et al. [44] С„-Тх, П = 9 (9) 1. ВЧ рТМС (n = 4 + 4 пациента через >4 нед после имитации): 20 Гц, 90% от МП с m. biceps brachii, 1600 стимулов за сессию, 5 сессий, стимуляция с двух сторон двойным коническим койлом, установленным над вертексом 2. Имитация (n = 5) МШЭ, SCAT, H/M,оценка реципрокного торможения 1 Уменьшение выраженности спастичности при оценке сразу и через 1 нед после курса реальной стимуляции, отсутствие изменений после имитации стимуляции; отсутствие изменений H/M с m. soleus, усиление реципрокного торможения после активной стимуляции
J. Benito et al. [57] С„-ТИ|, П = 17 (7) 1. ВЧ рТМС (n = 7 + 3 пациента через >3 нед после имитации): 20 Гц, 90% от МП с руки, 1600 стимулов за сессию, 15 сессий, стимуляция с двух сторон двойным коническим койлом, установленным над вертексом 2. Имитация (n = 10) МШЭ, LEMS, 10MWT и др. 2 Статистически значимый эффект в отношении уменьшения спастичности (по ВАШ) и улучшения двигательной функции в ногах (по LEMS и ряду других шкал) только после активной стимуляции с сохранением эффекта на протяжении всего периода наблюдения (2 нед)
R. Nardone et al. [42] С-Т™, п = 1° (°) 1. iTBS (n = 10): частота вспышек 5 Гц, частота стимулов внутри вспышек 50 Гц, 80% от активного МП или 50% от ММС, 600 стимулов за сессию, 10 сессий 2. Имитация (n = 10) МШЭ, SCAT, H/M, амплитуда ВМО с m. solues 4 Уменьшение выраженности спастичности при оценке сразу и через 1 нед после курса реальной стимуляции с регрессом эффекта при оценке через 4 нед; уменьшение H/M сразу после курса и через 1 нед с регрессом эффекта через 4 нед, увеличение амплитуды ВМО только сразу после 1-й сессии и курса
Обозначения: ВЧ - высокочастотная, LEMS - Lower Extremities Motor Score (шкала оценки моторики нижних конечностей), MPSFS -Modified Penn Spasm Frequency Scale (модифицированная шкала частоты спазмов Пенна), SCAT - Spinal Cord Assessment Tool for Spasticity (инструмент оценки спастичности спинного мозга), SCI-SET - Spinal Cord Injury Spasticity Evaluation Tool (инструмент оценки спастичности при травме спинного мозга), 10MWT - Ten-meter Walking Test (тест с 10-метровой ходьбой).
Таким образом, в серии небольших исследований с перекрестным дизайном показан статистически значимый антиспастический эффект высокочастотной рТМС и iTBS у пациентов с повреждениями спинного мозга. Однако небольшое количество исследований, их маленький размер,
преимущественно перекрестный дизайн не позволяют в настоящее время однозначно определить эффективность терапевтической ТМС при спастичности у пациентов с неполными повреждениями спинного мозга.
Перспективные направления развития
Анализ проведенных исследований свидетельствует о том, что в целом в достаточно большом количестве работ показан статистически значимый антиспастический эффект высокочастотной рТМС и iTBS M1. Тем не менее все исследования в этой области являются небольшими по объему, большинство имеют важные ограничения дизайна (неравномерная рандомизация, частично перекрестный дизайн, гетерогенная выборка и др.), что позволяет отнести их скорее к исследованиям типа proof of concept ("проверка концепции"). Кроме того, в большинстве работ имел место крайне ограниченный период наблюдения (чаще всего в пределах 1 нед после курса). С нашей точки зрения, важнейшим направлением развития данной области может быть проведение тщательно спланированных крупных многоцентровых рандомизированных исследований с более продолжительной оценкой клинического эффекта. Это позволит более точно определить возможное место терапевтической ТМС при спинальной спастичности, в том числе с учетом наличия других терапевтических подходов.
Крайне важным вопросом, который требует решения в будущем, является определение интенсивности стимуляции при проведении терапевтической ТМС у пациентов с поражениями спинного мозга различной этиологии. В большинстве случаев при наличии выраженного или грубого нижнего спастического пареза не удается зарегистрировать ВМО с мышц ног, что особенно часто наблюдается при ВПРС и травматических поражениях спинного мозга. В таких случаях для определения интенсивности стимуляции предложено несколько подходов. Чаще всего применяется стандартизированная для всех пациентов интенсивность, определяемая в процентах от ММС (в зависимости от модели - 50-80%) [40, 49, 51, 52]. В ряде работ интенсивность для стимуляции определялась по МП для интактных мышц руки (например, m. biceps brachii), что актуально для пациентов с монофокальным поражением спинного мозга [43, 44]. При наличии односторонней симптоматики возможно определение интенсивности терапевтической ТМС по МП для мышц контралатеральной ноги. Следует отметить, что даже при имеющейся возможности зарегистрировать ВМО и определить МП для мышц паре-тичной ноги использование данных показателей при расчете интенсивности терапевтической ТМС представляется проблематичным. Например, у пациентов с изолированным поражением спинного мозга увеличение МП отражает не снижение корковой возбудимости, а нарушение проведения по кортико-спинальным трактам, что может сделать стимуляцию небезопасной. В то же время при использовании стандартизированной интенсивности или интенсивности, определенной по МП для мышц руки, нельзя исключить ее занижение с соответствующим снижением эффективности терапевтической ТМС. Возможные пути решения данной проблемы - разработка и внедрение новых подхо-
дов к определению интенсивности терапевтической ТМС, например, на основании ТМС с электроэнцефалографией или расчетного напряжения электрического поля в целевой области для стимуляции при использовании нейронавига-ции [58].
Среди перспективных направлений развития данной области необходимо отметить разработку новых протоколов стимуляции. Активно развивающимся направлением является изучение акселерированных и основанных на метапластичности протоколов. Согласно концепции мета-пластичности, предшествующая нейрональная активность влияет на порог индукции синаптической пластичности. При проведении ТМС комбинация >2 блоков (с использованием одного и того же или разных протоколов) может как усиливать, так и ослаблять эффект стимуляции в зависимости от направленности эффекта отдельных блоков и интервала времени между ними [59]. Показана очень высокая эффективность при фармакорезистентной депрессии 5-дневного протокола стимуляции, включающего 10 блоков iTBS по 1800 стимулов, с персонализированным выбором мишени для стимуляции [60, 61]. У пациентов с ВПРС и тяжелой спа-стичностью нами была проведена апробация основанного на метапластичности 5-дневного протокола, состоящего из 3 блоков iTBS по 1800 стимулов с каждой стороны. Отмечены безопасность, хорошая переносимость этого протокола и получены первые данные о его антиспастическом эффекте [62]. Для подтверждения полученных данных необходимо проведение более крупных исследований со сравнением эффективности этого протокола со стандартным. В контексте метапластичности также представляется важным дальнейшее изучение оптимальных сочетаний ТМС с методами физической реабилитации, которые в настоящее время в большинстве случаев являются основой лечения спастич-ности. В целом вопрос оптимальной комбинации терапевтической ТМС с другими методами (физическая реабилитация, когнитивный тренинг, психотерапия и др.) в настоящее время интенсивно изучается, но пока далек от окончательного решения [63, 64].
Большой интерес вызывает развитие подходов парно-ассоциированной стимуляции (ПАС) для увеличения ней-ропластических эффектов ТМС. Суть ПАС заключается в комбинации ТМС с электрической стимуляцией периферического нерва для синхронной активации пресинаптических и постсинаптических нейронов и индукции долговременной потенциации [65]. В нескольких небольших работах показан позитивный эффект ПАС в отношении двигательных нарушений у пациентов с ПСМТ, однако значимого влияния на мышечный тонус отмечено не было [66-69]. Перспективной также может быть комбинация ТМС М1 с неинвазивной электрической стимуляцией спинного мозга [70].
Заключение
Применение терапевтической ТМС при спинальной спастичности патофизиологически обосновано современ-
ными представлениями о механизмах регуляции мышечного тонуса, а также данными о нейрофизиологических эффектах ТМС моторной коры на спинальную возбудимость в норме и при патологии. В рамках ряда небольших клинических исследований показан статистически значимый антиспастический эффект высокочастотной рТМС и iTBS М1. Для уточнения клинической значимости и продолжительности антиспастического эффекта терапевтической ТМС необходимо проведение дальнейших, более крупных исследований.
Список литературы
1. Tamburin S, Filippetti M, Mantovani E, Smania N, Picelli A. Spasticity following brain and spinal cord injury: assessment and treatment. Current Opinion in Neurology 2022 Dec;35(6):728-40.
2. Stuke K, Flachenecker P, Zettl UK, Elias WG, Freidel M, Haas J, Pitschnau-Michel D, Schimrigk S, Rieckmann P. Symptomatology of MS: results from the German MS Registry. Journal of Neurology 2009 Nov;256(11):1932-5.
3. Kister I, Bacon TE, Chamot E, Salter AR, Cutter GR, Kalina JT, Herbert J. Natural history of multiple sclerosis symptoms. International Journal of MS Care 2013 Fall;15(3):146-58.
4. Feinstein A, Freeman J, Lo AC. Treatment of progressive multiple sclerosis: what works, what does not, and what is needed. The Lancet. Neurology 2015 Feb;14(2):194-207.
5. Holtz KA, Lipson R, Noonan VK, Kwon BK, Mills PB. Prevalence and effect of problematic spasticity after traumatic spinal cord injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2017 Jun;98(6):1132-8.
6. Stampas A, Hook M, Korupolu R, Jethani L, Kaner MT, Pember-ton E, Li S, Francisco GE. Evidence of treating spasticity before it develops: a systematic review of spasticity outcomes in acute spinal cord injury interventional trials. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2022 Feb;15:17562864211070657.
7. Oreja-Guevara C, González-Segura D, Vila C. Spasticity in multiple sclerosis: results of a patient survey. International Journal of Neurosciences 2013 Jun;123(6):400-8.
8. Flachenecker P, Henze T, Zettl UK. Spasticity in patients with multiple sclerosis - clinical characteristics, treatment and quality of life. Acta Neurologica Scandinavica 2014 Mar;129(3):154-62.
9. Goicochea Briceño H, Higueras X Ruiz Pérez I, García Domínguez JM, Cuello JP, Meldaña Rivera A, Martínez Ginés ML. Spastic-ity-plus syndrome in multiple sclerosis patients in a tertiary hospital in Spain. Frontiers in Neurology 2024 Feb;15:1360032.
10. Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J, Vollmer TL. Prevalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2004 Oct;10(5):589-95.
11. Taricco M, Pagliacci MC, Telaro E, Adone R. Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury: results of a Cochrane systematic review. Europa Medicophysica 2006 Mar;42(1):5-15.
12. Dietz N, Wagers S, Harkema SJ, D'Amico JM. Intrathecal and oral baclofen use in adults with spinal cord injury: a systematic review of efficacy in spasticity reduction, functional changes, dosing, and adverse events. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2023 Jan;104(1):119-31.
13. Halpern R, Gillard P, Graham GD, Varon SF, Zorowitz RD. Adherence associated with oral medications in the treatment of spasticity. PM & R 2013 Sep;5(9):747-56.
14. Barbosa PHFA, Glinsky JV, Fachin-Martins E, Harvey LA. Physiotherapy interventions for the treatment of spasticity in people with spinal cord injury: a systematic review. Spinal Cord 2021 Mar;59(3):236-47.
15. Etoom M, Khraiwesh X Lena F, Hawamdeh M, Hawamdeh Z, Cen-tonze D, Foti C. Effectiveness of physiotherapy interventions on
spasticity in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2018 Nov;97(11):793-807.
16. Костенко Е.В. Применение ботулинического токсина типа A в симптоматической терапии и медицинской реабилитации пациентов с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2023;123(10):17-25.
17. Dressler D, Bhidayasiri R, Bohlega S, Chahidi A, Chung TM, Ebke M, Jacinto LJ, Kaji R, Kocer S, Kanovsky P, Micheli F, Orlova O, Paus S, Pirtosek Z, Relja M, Rosales RL, Sagastegui-Rodriguez JA, Schoenle PW, Shahidi GA, Timerbaeva S, Walter U, Saberi FA. Botulinum toxin therapy for treatment of spasticity in multiple sclerosis: review and recommendations of the IAB-Interdisciplinary Working Group for Movement Disorders task force. Journal of Neurology 2017 Jan;264(1):112-20.
18. Baricich A, Battaglia M, Cuneo D, Cosenza L, Millevolte M, Cos-ma M, Filippetti M, Dalise S, Azzollini V, Chisari C, Spina S, Ci-none N, Scotti L, Invernizzi M, Paolucci S, Picelli A, Santamato A. Clinical efficacy of botulinum toxin type A in patients with traumatic brain injury, spinal cord injury, or multiple sclerosis: an observational longitudinal study. Frontiers in Neurology 2023 Apr;14:1133390.
19. Novarella F, Carotenuto A, Cipullo P, lodice R, Cassano E, Spie-zia AL, Capasso N, Petracca M, Falco F, lacovazzo C, Servillo G, Lanzillo R, Brescia Morra V, Moccia M. Persistence with botulinum toxin treatment for spasticity symptoms in multiple sclerosis. Toxins 2022 Nov;14(11):774.
20. Bensmail D, Karam P, Forestier A, Loze JX Levy J. Trends in botulinum toxin use among patients with multiple sclerosis: a population-based study. Toxins 2023 Apr;15(4):280.
21. Balaratnam MS, Stevenson VL. Intrathecal baclofen pumps: what the neurologist needs to know. Practical Neurology 2022 Jun;22(3):241-6.
22. Jung X Breitbart S, Malvea A, Bhatia A, Ibrahim GM, Gorodetsky C. Epidural spinal cord stimulation for spasticity: a systematic review of the literature. World Neurosurgery 2024 Mar;183:227-38.e5.
23. Lefaucheur JP, Aleman A, Baeken C, Benninger DH, Brunelin J, Di Lazzaro V, Filipovic SR, Grefkes C, Hasan A, Hummel FC, Jääskeäi-nen SK, Langguth B, Leocani L, Londero A, Nardone R, Nguyen JP, Nyffeler T, Oliveira-Maia AJ, Oliviero A, Padberg F, Palm U, Paulus W, Poulet E, Quartarone A, Rachid F, Rektorova I, Rossi S, Sahlsten H, Schecklmann M, Szekely D, Ziemann U. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): an update (2014-2018). Clinical Neurophysiology 2020 Feb;131(2):474-528.
24. Burke MJ, Fried PJ, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation: neurophysiological and clinical applications. Handbook of Clinical Neurology 2019;163:73-92.
25. Jannati A, Oberman LM, Rotenberg A, Pascual-Leone A. Assessing the mechanisms of brain plasticity by transcranial magnetic stimulation. Neuropsychopharmacology 2023 Jan;48(1):191-208.
26. Jemna N, Zdrenghea AC, Frunza G, Demea AD, Hapca GE, Grad DA, Muresanu IA, Chereches RM, Muresanu FD. Theta-burst stimulation as a therapeutic tool in neurological pathology: a systematic review. Neurological Sciences 2024 Mar;45(3):911-40.
27. Rounis E, Huang YZ. Theta burst stimulation in humans: a need for better understanding effects of brain stimulation in health and disease. Experimental Brain Research 2020 Aug;238(7-8):1707-14.
28. Chung SW, Hill AT, Rogasch NC, Hoy KE, Fitzgerald PB. Use of the-ta-burst stimulation in changing excitability of motor cortex: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2016 Apr;63:43-64.
29. Lance JW. The control of muscle tone, reflexes, and movement: Robert Wartenberg Lecture. Neurology 1980 Dec;30(12):1303-13.
30. Dressler D, Bhidayasiri R, Bohlega S, Chana P, Chien HF, Chung TM, Colosimo C, Ebke M, Fedoroff K, Frank B, Kaji R, Kanovsky P, Kocer S, Micheli F, Orlova O, Paus S, Pirtosek Z, Relja M, Rosales RL, Sagastegui-Rodriguez JA, Schoenle PW, Shahidi GA, Timerbaeva S, Walter U, Saberi FA. Defining spasticity: a new approach
considering current movement disorders terminology and botuli-num toxin therapy. Journal of Neurology 2018 Apr;265(4):856-62.
31. Trompetto C, Marinelli L, Mori L, Pelosin E, Curra A, Molfetta L, Ab-bruzzese G. Pathophysiology of spasticity: implications for neurore-habilitation. Biomedical Research International 2014;2014:354906.
32. Sheean G. The pathophysiology of spasticity. European Journal of Neurology 2002 May;9(Suppl 1):3-9; discussion 53-61.
33. Ganguly J, Kulshreshtha D, Almotiri M, Jog M. Muscle tone physiology and abnormalities. Toxins 2021 Apr;13(4):282.
34. Mukherjee A, Chakravarty A. Spasticity mechanisms - for the clinician. Frontiers in Neurology 2010 Dec;1:149.
35. Segal M. Muscle overactivity in the upper motor neuron syndrome: pathophysiology. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2018 Aug;29(3):427-36.
36. Elbasiouny SM, Moroz D, Bakr MM, Mushahwar VK. Management of spasticity after spinal cord injury: current techniques and future directions. Neurorehabilitation and Neural Repair 2010 Jan;24(1):23-33.
37. Berardelli A, Inghilleri M, Rothwell JC, Romeo S, Curra A, Gilio F, Modugno N, Manfredi M. Facilitation of muscle evoked responses after repetitive cortical stimulation in man. Experimental Brain Research 1998 Sep;122(1):79-84.
38. Valero-Cabré A, Oliveri M, Gangitano M, Pascual-Leone A. Modulation of spinal cord excitability by subthreshold repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex in humans. Neuroreport 2001 Dec;12(17):3845-8.
39. Centonze D, Koch G, Versace V, Mori F, Rossi S, Brusa L, Grossi K, Torelli F, Prosperetti C, Cervellino A, Marfia GA, Stanzione P, Marciani MG, Boffa L, Bernardi G. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex ameliorates spasticity in multiple sclerosis. Neurology 2007 Mar;68(13):1045-50.
40. Mori F, Koch G, Foti C, Bernardi G, Centonze D. The use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for the treatment of spasticity. Progress in Brain Research 2009;175:429-39.
41. Jerath N, Kimura J. F wave, A wave, H reflex, and blink reflex. Handbook of Clinical Neurology 2019;160:225-39.
42. Nardone R, Langthaler PB, Orioli A, Holler P, Holler X Frey VN, Brigo F, Trinka E. Effects of intermittent theta burst stimulation on spasticity after spinal cord injury. Restorative Neurology and Neuroscience 2017;35(3):287-94.
43. Kumru H, Murillo N, Samso JV, Valls-Sole J, Edwards D, Pelayo R, Valero-Cabre A, Tormos JM, Pascual-Leone A. Reduction of spasticity with repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with spinal cord injury. Neurorehabilitation and Neural Repair 2010 Jun;24(5):435-41.
44. Nardone R, Holler X Thomschewski A, Brigo F, Orioli A, Holler P, Golaszewski S, Trinka E. rTMS modulates reciprocal inhibition in patients with traumatic spinal cord injury. Spinal Cord 2014 Nov;52(11):831-5.
45. Perez MA, Lungholt BK, Nielsen JB. Short-term adaptations in spinal cord circuits evoked by repetitive transcranial magnetic stimulation: possible underlying mechanisms. Experimental Brain Research 2005 Apr;162(2):202-12.
46. Crone C, Nielsen J. Central control of disynaptic reciprocal inhibition in humans. Acta Physiologica Scandinavica 1994;152:351-63.
47. Супонева Н.А., Юсупова Д.Г., Ильина К.А., Мельченко Д.А., Бутковская А.А., Жирова Е.С., Таратухина А.С., Зимин А.А., Зайцев А.Б., Клочков А.С., Люкманов Р.Х., Котов-Смолен-ский А.М., Хижникова А.Е., Гатина Г.А., Кутлубаев М.А., Пи-радов М.А. Валидация Модифицированной шкалы Эшворта (Modified Ashworth Scale) в России. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020;14(1):89-96.
48. San AU,Yilmaz B, Kesikburun S. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on spasticity in patients with multiple sclerosis. Journal of Clinical Neurology 2019 Oct;15(4):461-7.
49. Mori F, Ljoka C, Magni E, Codecá C, Kusayanagi H, Monteleone F, Sancesario A, Bernardi G, Koch G, Foti C, Centonze D. Transcranial magnetic stimulation primes the effects of exercise therapy in multiple sclerosis. Journal of Neurology 2011 Jul;258(7):1281-7.
50. Boutiere C, Rey C, Zaaraoui W, Le Troter A, Rico A, Crespy L, Achard S, Reuter F, Pariollaud F, Wirsich J, Asquinazi P, Con-fort-Gouny S, Soulier E, Guye M, Pelletier J, Ranjeva JP, Audo-in B. Improvement of spasticity following intermittent theta burst stimulation in multiple sclerosis is associated with modulation of resting-state functional connectivity of the primary motor cortices. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2017 May;23(6):855-63.
51. Dieguez-Varela C, Lion-Vazquez S, Fraga-Bau A, Rodriguez-Ace-vedo B, Rodriguez-Sanchez L, Collazo-Dieguez M, Pereira-Mar-tinez MN, Salgado-Barreira A, Alvarez-Rodriguez E, Vicente-Alba P, Munoz D, Fernandez JM, Ribeiro SJ, Midaglia L. [Intermittent theta-burst transcranial magnetic stimulation for the treatment of spasticity in patients with recurring multiple sclerosis: the results of a double-blind randomised clinical trial]. Revista de Neurología 2019 Jul;69(2):45-52.
52. Korzhova J, Bakulin I, Sinitsyn D, Poydasheva A, Suponeva N, Zakharova M, Piradov M. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation and intermittent theta-burst stimulation for spasticity management in secondary progressive multiple sclerosis. European Journal of Neurology 2019 Apr;26(4):680-e44.
53. Korzhova J, Sinitsyn D, Chervyakov A, Poydasheva A, Zakharova M, Suponeva N, Chernikova L, Piradov M. Transcranial and spinal cord magnetic stimulation in treatment of spasticity: a literature review and meta-analysis. European Journal of Physical and Rehabilitation Medicine 2018 Feb;54(1):75-84.
54. Li S, Zhang Q, Zheng S, Li G, Li S, He L, Zeng X Chen L, Chen S, Zheng X, Zou J, Zeng Q. Efficacy of non-invasive brain stimulation on cognitive and motor functions in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology 2023 Jan;14:1091252.
55. Wang X Dong T, Li X, Zhao H, Yang L, Xu R, Fu X Li L, Gai X, Qin D. Research progress on the application of transcranial magnetic stimulation in spinal cord injury rehabilitation: a narrative review. Frontiers in Neurology 2023 Jul;14:1219590.
56. Chen JM, Li XL, Pan QH, Yang Y Xu SM, Xu JW. Effects of non-invasive brain stimulation on motor function after spinal cord injury: a systematic review and meta-analysis. Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation 2023 Jan;20(1):3.
57. Benito J, Kumru H, Murillo N, Costa U, Medina J, Tormos JM, Pas-cual-Leone A, Vidal J. Motor and gait improvement in patients with incomplete spinal cord injury induced by high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation. Topics in Spinal Cord Injury Rehabilitation 2012 Spring;18(2):106-12.
58. Dannhauer M, Gomez LJ, Robins PL, Wang D, Hasan NI, Thielscher A, Siebner HR, Fan X Deng ZD. Electric field modeling in personalizing transcranial magnetic stimulation interventions. Biological Psychiatry 2024 Mar;95(6):494-501.
59. Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Забирова А.Х., Супонева Н.А., Пирадов М.А. Метапластичность и неинвазивная стимуляция мозга: поиск новых биомаркеров и направлений терапевтической нейромодуляции. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2022;16(3):74-82.
60. Cole EJ, Phillips AL, Bentzley BS, Stimpson KH, Nejad R, Bar-mak F, Veerapal C, Khan N, Cherian K, Felber E, Brown R, Choi E, King S, Pankow H, Bishop JH, Azeez A, Coetzee J, Rapier R, Odenwald N, Carreon D, Hawkins J, Chang M, Keller J, Raj K, DeBatti-sta C, Jo B, Espil FM, Schatzberg AF, Sudheimer KD, Williams NR. Stanford Neuromodulation Therapy (SNT): a double-blind randomized controlled trial. The American Journal of Psychiatry 2022 Feb;179(2):132-41.
61. Пойдашева А.Г., Бакулин И.С., Синицын Д.О., Забирова А.Х., Супонева Н.А., Маслеников Н.В., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н., Пирадов М.А. Опыт применения стэнфордской нейромодули-рующей терапии у пациентов с терапевтически резистентной депрессией. Вестник РГМУ 2022;(4):35-42.
62. Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Забирова А.Х., Лагода Д.Ю., Римкевичус А.А., Захарова М.Н., Супонева Н.А., Пирадов М.А. Первый опыт терапевтической транскраниальной магнитной
стимуляции при прогрессирующем рассеянном склерозе и спастичности по протоколу, основанному на метапластично-сти. Нервно-мышечные болезни 2022;12(3):26-35.
63. Nakayama X Abo M. Physical therapy combined with transcranial magnetic stimulation therapy: treatment practice considering the effect of reducing upper limb spasticity on gait. Physical Therapy Research 2023;26(2):44-9.
64. Xu X, Xu M, Su Y Cao TV, Nikolin S, Moffa A, Loo C, Martin D. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) combined with psychological interventions: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Brain Sciences 2023 Nov;13(12):1665.
65. Suppa A, Quartarone A, Siebner H, Chen R, Di Lazzaro V, Del Giudi-ce P, Paulus W, Rothwell JC, Ziemann U, Classen J. The associative brain at work: evidence from paired associative stimulation studies in humans. Clinical Neurophysiology 2017 Nov;128(11):2140-64.
66. Tolmacheva A, Savolainen S, Kirveskari E, Brandstack N, Make-la JP, Shulga A. Paired associative stimulation improves hand function after non-traumatic spinal cord injury: a case series. Clinical Neurophysiology Practice 2019 Aug;4:178-83.
67. Shulga A, Lioumis P, Zubareva A, Brandstack N, Kuusela L, Kirveskari E, Savolainen S, Ylinen A, Mäkelä JP. Long-term paired associative stimulation can restore voluntary control over paralyzed muscles in incomplete chronic spinal cord injury patients. Spinal Cord Series and Cases 2016 Jul;2:16016.
68. Shulga A, Lioumis P, Kirveskari E, Savolainen S, Mäkelä JP. A novel paired associative stimulation protocol with a high-frequency peripheral component: a review on results in spinal cord injury rehabilitation. The European Journal of Neuroscience 2021 May;53(9):3242-57.
69. Vanhanen J, Parkkonen L, Mäkelä JP, Tolmacheva A, Shulga A, Rodionov A, Kirveskari E. Effect of long-term paired associative stimulation on the modulation of cortical sensorimotor oscillations after spinal cord injury. Spinal Cord Series and Cases 2022 Apr;8(1):38.
70. Pulverenti TS, Zaaya M, Grabowski M, Grabowski E, Islam MA, Li J, Murray LM, Knikou M. Neurophysiological changes after paired brain and spinal cord stimulation coupled with locomotor training in human spinal cord injury. Frontiers in Neurology 2021 May;12:627975. J
Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulation in Spinal Spasticity: Mechanisms, Evidence Base, and Perspectives
I.S. Bakulin, A.G. Poydasheva, N.A. Suponeva, andM.A. Piradov
Spasticity is a common and often disabling manifestation of spinal cord injuries of different etiology. The development of spasticity is associated with an imbalance of excitatory and inhibitory top-down regulation of spinal cord and neuroplastic changes on the segmentary level. Many different methods have been introduced to manage spasticity. However, all of them have certain limitations, which necessitates the elaboration of novel approaches. Therapeutic transcranial magnetic stimulation (TMS) has recently been used to manage spasticity, which is a method of noninvasive neuromodulation of neural network activity. A number of studies have demonstrated that TMS of primary motor cortex allows modulating spinal excitability. According to a number of clinical trials, high-frequency TMS and intermittent theta-burst stimulation have a statistically significant antispastic effect in patients with multiple sclerosis and incomplete spinal cord injuries of different etiology. The present review focuses on the problems of pathophysiology of spasticity in the context of potential mechanisms of antispastic effect from TMS of primary motor cortex. The results of clinical trials and the main perspectives for development of this area are analyzed. Key words: transcranial magnetic stimulation, spasticity, multiple sclerosis, spinal cord injury, vertebral and spinal cord injury.
