CC BY
25
6. Библиотека масс-спектров NBS75K, NIST USA, № 6180.
7. Rossi Rita H.De, Veglia Alicia V. // Tetrahedron Lett., Vol.27. 49. 5963 ( 1986 ).
8. Вульфсон Н.С., Заикин В.Г., Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М.: Химия, 1986. C.94.
9. Гордон А., Форд Р., Спутник химика. М.: Мир, 1976. 541 с.
10. Claisen L., Ann., Vol.418. 79 ( 1919 ).
В.А. Потёмкин, Е.В. Барташевич, М.А. Гришина, А.В. Белик, Г.В. Зырянов, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин* Теоретическое исследование стереоспецифических процессов
взаимодействия 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она с /-ментолом
Проведено теоретическое исследование причин стереоспеци-фичности процессов взаимодействия 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она с 1-ментолом в присутствии ангидридов кислот (ЯС0)20 в зависимости от природы радикала Я. Показано, что термодинамически более выгодным является образование Б-изомера, чем и объясняется наибольший выход этого продукта. Предположено, что реакция протекает через стадию образования промежуточного продукта присоединения ацила - катиона 1-ацил-3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ония. Найдено, что выход продукта линейно зависит от вероятности атаки с диастереотопной стороны а -катиона. На основании полученных закономерностей спрогнозированы и предложены новые варианты Я, приводящие к более высокой стереоспецифичности процесса.
Фрагменты 1,2,4-триазинов присутствуют в целом ряде природных и синтетических физиологически активных соединений [1;2]. Синтез новых
* Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 01-03-96414), ведущих научных школ (грант № 00-15-97390) и US Civilian Research and Development Foundation for the Independent States of the Former Soviet Union (SRDF) (Award №. REC-005).
производных триазина направлен на создание еще более эффективных препаратов.
В этой связи актуальным становится изучение механизмов реакций, ведущих к образованию производных триазина, что позволит в дальнейшем предсказывать направления реакций новых соединений. В данной работе проведено исследование реакции присоединения / -ментола к 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону (1) в присутствии ангидридов кислот (ЯС0)20 в зависимости от природы радикала Я.
Обнаружено, что при взаимодействии 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она (1) с /-ментолом имеет место образование двух стереоизомерных продуктов реакции 2 и 3 (рис.1). Изомер 2 является преобладающим. Причем соотношения продуктов 2 и 3 меняются (Таблица 1) в зависимости от радикала Я, входящего в состав ангидрида (ЯС0)20.
Проведенные исследования процессов образования и гидролиза продуктов 2 и 3 показали, что 2 быстрее образуется и разлагается.
сн СН
ж
^ N I-
А.
■МЩ. СН(СИз)2
"О...... N.
о^^сн((КС0)2° н 1
где R= Шэ, CH(CHз)2, Ph
N
О^Н^СН* Н 2
+ СН(СНз)2
О^ Ж
^^ N
О нЛс<Н5
Н3
Рис.1. Взаимодействие 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она (1) с /ментолом в присутствии ангидридов кислот (ЯС0)20
Таблица 1
Экспериментально полученные выходы продуктов 2 и 3
Выход продуктов: 2 (8-изомер), % 3 ^-изомер), %
Ph 52-55 45-48
СНз 55-60 40-45
СН(СНз)2 82-85 15-18
В рамках полуэмпирического квантово-химического метода РМ3 определена оптимальная геометрия молекул 2 и 3, рассчитаны их энергетические, зарядовые, орбитальные характеристики. Обнаружено, что диастереомеры 2 и 3 являются термодинамически и конформационно неравноценными структурами. Это можно отчетливо увидеть на рис.2: в соединении 3 связь атома С триазина с атомом кислорода выходит над плоскостью рисунка, а далее
связь атома кислорода с ментоловым фрагментом опять возвращается в плоскость. Это предполагает стерически весьма невыгодное расположение ментолового и триазинового циклов (расталкивание ментолового цикла с заместителями в положении 1 и 5 триазина). Поэтому циклы разворачиваются, что снижает стерические напряжения в структуре. Кроме того, в структуре 3 изо-пропиловый заместитель ментола нависает над атомом кислорода в положении 6 триазинового кольца, что, с одной стороны, понижает доступность его как реакционного центра при гидролизе, а с другой стороны, ведет к невыгодному электростатическому взаимодействию с изопропилом ментолового заместителя. Таких напряжений практически нет в структуре 2, поскольку триазиновый и ментоловый циклы располагаются достаточно далеко друг от друга. На примере молекул с Я=СН3 полученные структуры проиллюстрированы на рис.2.
Поэтому термодинамически более выгодным является образование молекулы 2. В результате она характеризуется меньшими значениями полной энергии (ЕТотль) и теплоты образования (ЛЯ/)(табл.2). Этот факт объясняет более быстрое протекание процесса образования 2 по сравнению с молекулой 3.
Изопропил нависает над атомом О
2 (8-изомер) 3 (Я-изомер)
Рис.2. Геометрия молекул 2 и 3 на примере соединений с Я=СИ3
Однако полученные данные характеризуют термодинамическое преимущество образования молекул 2 по сравнению с молекулами 3, но не объясняют различную стереоспецифичность реакции в зависимости от ацильного агента (ЯС0)20. Для этого необходимо проанализировать кинетические факторы, оказывающие влияние на ход процесса.
Так как данная реакция присоединения стереоспецифична, а реагент 1 имеет структуру, в которой обе диастереомерные стороны эквивалентны для
Таблица 2
Энергетические характеристики продуктов реакций
Изомер Радикал Я Етотаъ, ккал/моль ЛИу,, ккал/моль
2 РИ -113591.5 -56.021
2 СН3 -99242.3 -93.808
2 СН(СНэ)2 -106136.5 -101.802
3 РИ -113588.0 -52.549
3 СН3 -99237.5 -89.027
3 СН(СНэ)2 -106133.9 -99.137
атаки реагента, то можно предположить, что образование конечных продуктов протекает через стадию образования промежуточного комплекса, диасте-реомерные стороны которого являются не эквивалентными. В этом случае реакция должна проходить через стадию образования катиона (К) (рис.3).
I
н
Рис.3. Предполагаемое промежуточное состояние (катион К) реакции взаимодействия 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она (1) с 1-ментолом в присутствии ангидридов кислот (ЯСО)20
Доступность реакционного центра в этом катионе с разных диастерео-топных сторон различна. Радикал в зависимости от своего строения, объема и расположения по отношению к реакционному центру с разной степенью способен прикрывать атом С6, оказывая таким образом влияние на доступность реакционного центра с разных диастереотопных сторон. Следовательно, доступность будет, во-первых, определяться структурой наиболее выгодного конформера по связи К(1)-СОЯ и, во-вторых, зависеть от входящего в его состав радикала Я.
Поэтому в рамках полуэмпирического квантово-химического метода РМ3 была определена оптимальная геометрия каждого из катионов К и структура наиболее выгодного конформера, для этого была оценена энергия конформационных переходов связи К(1)-СОЯ для всех катионов К. Обнаружено, что энергетический барьер конформационного перехода для катионов с
67
радикалами R=Ph, CH3, CH(CH3)2 составляет соответственно 2.57, 3.86, 3,96 ккал/моль. Чем выше данная величина, тем вероятнее существование катиона в наиболее выгодной конформации. Следовательно, катионы с R=CH3, CH(CH3)2 существуют с большим преимуществом в наиболее энергетически выгодной конформации. Небольшой энергетический барьер конформацион-ного перехода понижает избирательность процесса, что происходит в случае катиона с R=Ph.
Найдена структура самых энергетически выгодных конформеров, определяющих дальнейшее протекание реакции. Наиболее выгодная кон-формация продемонстрирована на рис.4 на примере катиона К с радикалом R=CH3.
Дальнейший ход реакции зависит от доступности реакционного центра с разных диастереотопных сторон наиболее выгодного конформера. Для её оценки в катионах с разными радикалами R определена площадь (S) и доля (d) свободной поверхности атома углерода С6 с диастереотопных сторон р и а, приводящих соответственно к образованию изомеров R и S (табл.3). Расчет площадей доступных поверхностей произведен по методу Коннолли [3] при моделировании атомных радиусов в приближении MERA [4].
Рис.4. Наиболее выгодная конформация катиона К на примере катиона с Е=СИ3
Табличные данные показывают, что снижение величин Бр и с1р во много раз опережает уменьшение величин Ба и в ряду катионов РЬ, СН3, СН(СН3)2. Если для катиона с Я = РЬ величина Бр~ и ёр ~ (Бр и с1р не на
Таблица 3
Выход продуктов 2 и 3 в зависимости от площади (Б) и доли (Ф) свободной поверхности атома углерода С6 в катионе К с диастереотопных
сторон р и а
Радикал Я Ба, А Бр, А Фа Фр Выход 2 (8),% Выход 3(Я),%
РИ 0.640 0.668 0.0234 0.0244 52-55 45-48
СНз 0.623 0.481 0.0224 0.0173 55-60 40-45
СН(СНз)2 0.606 0.028 0.0224 0.0010 82-85 15-18
много превышают соответственно Ба и Фа), то для катиона с Я=СН(СН3)2 Бр<<Ба и Фр<<Фа , что сказывается на избирательности реакции.
Обнаружено, что выход продукта 2 (т.е. Б-изомера) определяется вероятностью попадания на свободную поверхность реакционного центра со стороны а (Ра) (см. табл. 4 и рис. 5).
Таблица 4
Зависимость выхода продукта 2 от вероятности атаки с диастереотопной стороны а -катиона К
Радикал Я Выход продукта 2 (Б-изомера), % Средний выход продукта 2 (8-изомера), % 1= ^а йр+ а а
РЬ 52-55 53.5 0.4893
СНз 55-60 57.5 0.5641
СН(СНз)2 82-85 83.5 0.9564
Корреляция между вероятностью попадания на свободную поверхность атома С6 со стороны а и выходом изомера 2 (8) говорит о дальнейшем протекании процесса без обращения конфигурации.
Кроме того, обнаружено, что в соединениях 2 и 3 наблюдается различная доступность атома кислорода (рис.6). Определена доля свободной поверхности атома кислорода: в молекуле 3 она составляет 0,1%, в молекуле 2 -0,51%. Меньшие стерические препятствия при атаке протоном реакционного центра молекулы 2 приводят к увеличению скорости её разложения по сравнению с молекулой 3.
На основании полученных данных с целью определения ангидрида,
X1
о4
СЧ 13
85
80
75
70
65
^ 60
55
50
Р)
Рис.5. Зависимость выхода продукта 2 (Б-изомера) от вероятности попадания на свободную поверхность реакционного центра со стороны п (Р) вида: выход 2 (%) = 21.4 + 64.9 Рп (коэффициент корреляции Я = 0.999, Фишера Е=1420, стандартное отклонение п = 1.2)
обеспечивающего большой выход продукта 2, проведен прогноз реакции присоединения (рис. 1) в присутствии ангидридов (ЯС0)20 с Я=СН2РЬ, СС13, цикло-С6Н11, метиленциклогексил, трет-Ви. В рамках полуэмпирического квантовохимического метода РМ3 определена оптимальная геометрия соответствующих структур 2, 3 и промежуточных состояний. Рассчитаны их энергетические и зарядовые характеристики.
Анализ энергетических характеристик показал, что продукты 2 с перечисленными радикалами Я также будут более термодинамически выгодными. Для оценки доступности реакционного центра с разных диастереотопных сторон катионов К определена наиболее выгодная конформация катионов и рассчитан барьер конформационного перехода по связи К(1)-СОЯ. Обнаружено, что для катионов с радикалами Я=СН2РЬ, СС13, цикло-С6Н11, метиленциклогексил, трет-Ви барьер составляет соответственно 21.11, 6.64, 72.89, 33.85, 11,18 ккал/моль. Это дает основания полагать, что анализируемые катионы с еще большим преимуществом, чем в случае с Я=РЬ, СН3, СН(СН3)2, существуют в наиболее выгодной конформации (табл.5).
2 3
Рис. 6. Доступность атома кислорода в соединениях 2 и 3
Таблица 5
Величины площади (Бп и Бр) и доли (йп и с1р) свободной поверхности атома С(6) триазинового кольца с диастереотопных сторон пи р
и Бп (А2) Бр (А2) йа йр
СН2РИ 0.856 0 0.0321 0
СС1з 0.749 0.449 0.0267 0.06
Дикло-СбНц 0.534 0 0.0214 0
Метиленциклогексил 0.820 0 0.0321 0
Трет-Ви 0.842 0 0.0321 0
Рассчитана вероятность атаки атома С(6) в катионе К со сторон п и р. По найденному ранее уравнению взаимосвязи выхода продукта 2 (8-изомера) и вероятности атаки со стороны п вычислен выход продукта 2 для анализируемых соединений (табл.6).
Итак, барьер конформационного перехода показал, что наиболее выгодный конформер катиона К с прогнозируемыми заместителями будет существовать с большим преимуществом, чем в случае катионов К с Я=РЬ, СН3 и СН(СН3)2. Вероятность атаки катиона К со стороны п для катионов с Я= СН2РЬ, цикло-СбН11, метиленциклогексил равна 1. По найденному уравнению можно прогнозировать выход продукта 2 на уровне 86.3 ± 1.2 %.
Таблица 6
Вероятность атаки катиона К со стороны а и выход продукта 2
P do Прогнозируемый выход про-
R Pa =--— d p+ do дукта 2 (S-изомера), %
CH2Ph 1 86,3
CCI3 0.625 62,0
Цикло-CeHu 1 86,3
Метиленциклогексил 1 86,3
Грет-Bu 1 86.3
Таким образом, обнаружено, что при взаимодействии l -ментола с 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-оном в присутствии ангидридов кислот (RCO)2O термодинамически более выгодным является образование S-изомера. Предположено, что переходным состоянием при протекании реакции является катион К. Тогда образование конечных продуктов будет зависеть от структуры наиболее выгодного конформера катиона К, который характеризуется различной доступностью реакционного центра в зависимости от входящего в его состав радикала R. Показано, что небольшой энергетический барьер конфор-мационного перехода и практически одинаковая доступность реакционного центра с разных диастереотопных сторон катиона приводит к почти равному выходу конечных продуктов. Большая вероятность существования определенного конформера и увеличение доступности реакционного центра с одной из сторон в этом конформере приводит к повышению избирательности процесса. Полученные результаты позволили спрогнозировать выходы продуктов 2 и 3 в присутствии ангидридов кислот (RCO)2O для R=CH2Ph, CCl3, цикло-С6Н11, метиленциклогексил, трет-Bu.
Список литературы
1. Neunhoeffer H. // Comprehensive Heterocyclyc Chemistry II / A.R. Katritzky, C.V. Rees. Oxford: Pergamon Press, 1996. Vol. 6. P. 507-573.
2. Neunhoeffer H., Wiley P.F. Chemistry of 1,2,3-Triazines, 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines. N.Y.: J. Wiley. 1978. 1020 p.
3. Connolly M.J.//J.Am.Chem.Soc. 1985. Vol. 107.P. 1110 - 1124.
4. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. // Журн. физ. химии. 1998. Т. 72, № 4. С. 650 - 656.
