CC BY
8
Д С- Михалик__7J
УДК 616.33-002.44
ТЕМ, КТО СОМНЕВАЕТСЯ В НЕОБХОДИМОСТИ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ИЛИ ПАТОГЕНЕЗ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ПРИ HELICOBACTER PYLORI - АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Д. С. Михалик
ГОУВПО СГМА
Кафедра общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии
Язвенная болезнь - заболевание, в отношении этиологии и патогенеза которого сказано и написано так много, чт0, кажется, не должно быть с этим заболеванием никаких проблем. Но они возникают. Возможно, этому в какой-то мере способствует некоторый консерватизм в рядах исследователей, и особенно в рядах практических врачей. Все вышесказанное в полной мере относится к эрадикационной терапии при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Даже в настоящее время, когда В. Marshall и J. Warren получили Нобелевскую премию за открытие Helicobacter pylori, когда во всем мире признана главенствующая роль данного микроорганизма в развитии хронического гастрита, язвенной болезни и целого ряда иных патологических состояний, когда заключаются Маастрихтские соглашения об антихеликобактерной терапии, а в стационары поступает все меньше и меньше пациентов с тяжелыми обострениями язвенной болезни (остальные успешно лечатся амбулаторно с применением эради-кационных схем), некоторые доктора все еще продолжают сомневаться в необходимости эрадикационной терапии. Им и посвящается эта статья.
В последние годы становятся понятны механизмы образования гастородуоденальных язв, ассоциированных с Helicobacter pylori (HP). Сами микробы вызывают сравнительно скромные повреждения эпителия и не нарушают целостности слизистой оболочки. На ультраструктурном уровне это - уплощение и местами исчезновение микроворсинок в местах контакта с HP, уменьшение количества и объема секреторных гранул с соответствующим уменьшением количества слизи [4].
Однако главное в ульцерогенезе - обусловленные HP изменения сигнальных систем. В ответ на действие сигнальных молекул HP в слизистую оболочку проникают нейтрофильные лейкоциты. Лейкоцитарная реакция - стереотипный ответ на контакт микроба с тканью, и цель этого ответа проста и очевидна - уничтожение микроба и защита от него организма. Для обеспечения такой защиты включается набор стереотипных сигнальных механизмов. Такие сигналы передают цитокины, продуцируемые многими клетками. Наиболее важный' из них - интерлейкин-8. Вырабатывает этот цитокин, привлекающий и активизирующий лейкоциты, повер-
■ хностный эпителий, с которым контактирует микроб [13], Интерлейкин-8 модулирует хемотаксис, хемоки-• нез, агрегацию и высвобождение лизосомальных ферментов из нейтрофилов [12]. Для того чтобы добраться до НР, нейтрофил должен пройти через эпителий. Это не безобидный лейкопедез - лейкоцит активизирован, он разрушает межклеточные контакты и становится опасен призвавшему его для защиты эпителию своими ферментами и свободными радикалами кислорода. Создается впечатление, что эпителий в этих условиях совершает суицидные действия, мобилизуя нейгрофи-лы, которые его же и погубят [7].
В двенадцатиперстной кишке НР вызывает изъязвление более сложным путем. На слизистой оболочке кишки бактерии существовать не могут, но они находят подходящие условия для колонизации на островках желудочной метаплазии, образование которых связано с гиперсекрецией соляной кислоты [3].
Итак, действием бактерий можно объяснить нарушение целостности слизистой оболочки и образование поверхностного дефекта. Однако хорошо известно, что дефекты слизистой оболочки очень быстро заживают, не оставляя не только последствий, но и следов. При' поверхностных дефектах происходит их аварийное закрытие за счет миграции эпителия из краев, притом даже без усиления пролиферации. Этот процесс, который получил название «быстрая реституция», занимает всего несколько часов, а если сохранена базаль-ная мембрана, то меньше одного часа. При дефектах более глубоких репаративная регенерация происходит за счет усиления пролиферации. И здесь опять первая задача - как можно быстрее защитить слизистую оболочку от содержимого желудка. Выполнение просвета с помощью грануляционной ткани и ремоделирование рубца происходит позже [1].
Однако морфологический субстрат язвенной болезни - хроническая язва и поэтому для оценки роли НР в патогенезе язвенной болезни значительно важнее понять не то, как была повреждена слизистая оболочка, а почему такой дефект не подвергается репаративной' регенерации и язва становится хронической. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о том, что инфекция НР задерживает заживление язв,
72
Вестник Смоленской Медицинской Академии РФ 2. 2008
является главной причиной рецидивов, осложнений и тем самым участвует не только в ульцерогенезе, но и в формировании морфологического субстрата язвенной болезни - хронической язвы [14].
НР тормозят первую, аварийную реакцию слизистой оболочки на повреждение - миграцию эпителия, необходимую для скорейшего закрытия дефекта. Это было доказано в условиях культуры на линии эпите-лиоцитовжелудка[15]. Закрытие дефектов слизистой оболочки определяет не только образование нового эпителия, но и соотношение между новообразованием клеток, скоростью их миграции и гибелью путем некроза и апоптоза.
В настоящее время появилось уже немало клинических и экспериментальных работ, которые доказывают, что НР стимулирует апоптозы, тем самым усиливая гибель клеток в краях язвы и затрудняет заживление. Интенсивность апоптоза, который вызывает НР, при этом значительно превосходит пролиферативную активность. Ведет все это к тому, что дефект слизистой оболочки, несмотря на усиленное новообразование клеток, не заживает [9].
Картины апоптоза можно видеть и на обычных препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, хотя это и не всегда удается, так как апоптозные тельца очень мелкие, кроме того, они быстро фагоцитируются макрофагами и соседними эпителиоцитами, воспалительная реакция - маркер даже мельчайших некрозов при апоптозе отсутствует. Существует методика выявления апоптозов специфической реакцией с дигок-сигенин-И-деоксиуридинтрифосфатом. В контроле апоптозы были найдены в 2,9% эпителиальных клеток, расположенных в поверхностных отделах желудочных желез. При хеликобактерном гастрите количество апоптозов возрастало до 16,8% и встречались они уже по всей длине желез. Важно отметить, что наиболее высокий апоптозный индекс был при неатрофическом гастрите. Атрофия и кишечная метаплазия сочетались со значительным понижением индекса. О том, что индуцирует апоптозы НР, а не вызванный им гастрит, свидетельствует отсутствие корреляции с выраженностью воспалительных изменений и главное то, что после уничтожения НР апоптозный индекс резко снижался, в то время как выраженность воспаления в сравнении с исходной биопсией почти не изменялась [11].
Как НР индуцируют апоптозы, пока неясно. Возможно, в этом принимают участие ферменты вирулентности бактерий СадА и VacA, аммиак, образующийся при расщеплении уреаэой НР мочевины, а так же НР могут индуцировать апоптоз при помощи липополи-сахаридов [10].
В настоящее время установлен еще один важный механизм, с помощью которого НР инициируют апоптоз. На поверхности клеток при НР инфекции активизируются Fas (С095)-рецепторы, которые носят название «рецепторов смерти», из за того, что после присоединения к ним соответствующих лигандов, наступает гибель клетки. Лиганды обычно активируются на лимфоцитах,
и при их контакте с соответствующими рецепторами клеток возникает апоптоз. Недавно было показано, что НР активизируют как Fas (С095)-рецепторную, так и лигандную (FasL) системы самих эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки с активированными НР ли-гандами убивают соседние эпителиоциты, в которых НР активировали соответствующий рецептор [5].
В обеспечении репаративной регенерации большую роль играют молекулярные механизмы регуляции, в первую очередь факторы роста (ФР). Их действие сказывается после их соединения со специфическими трансмембранными рецепторами клетки-мишени (универсальный механизм - лиганд - рецептор).Осо-бенно важен для репаративной регенерации слизистой оболочки эпидермальный фактор роста (ЭФР), Он ускоряет и миграцию, и пролиферацию эпителия. При изъязвлении резко усиливаются секреция ЭФР и экспрессия ЭФР-рецепторов эпителия. Инфекция НР приводит к снижению содержания ЭФР и к блокаде рецепторов. Результатом этого будет задержка репарации образовавшихся дефектов. Особенности действия НР на ЭФР и его рецепторы свидетельствуют о значении ЭФР в патогенезе НР-ассоциированной язвенной болезни [2].
Давно известно, что простагландины ускоряют заживление язв, стимулируя ангиогенез, пролиферацию эпителия, продукцию ФР. Их дефицит замедляет заживление и ухудшает его качество. Возникающая при этом увеличенная воспалительная инфильтрация места рубца расценивается как показатель будущих рецидивов. При НР- ассоциированных заболеваниях отмечено значительное снижение PGE2 в слизистой оболочке.
Известно, что для заживления любого повреждения, в том числе и язв, необходимо адекватное кровоснабжение, нарушение его всегда затрудняет репарацию. В настоящее время доказано, что НР вызывают нарушения микроциркуляции и трофики тканей [6]. НР принимают участие в нарушении процессов организации дефектов и тем самым в превращении язвы в хроническую. Осуществляют они это, участвуя в усилении секреции соляной кислоты, которая затрудняет очищение дна язв и тем самым их эпителизацию. Причинами гиперпродукции соляной кислоты в желудке при инфицировании НР является прямое влияние НР на секреторный процесс путем избыточного ощелачивания антрального отдела желудка продуктами гидролиза мочевины уреазой, вырабатываемой данными бактериями. Следствием избыточного ощелачивания является гипергастринемия, приводящая в свою очередь к гиперпродукции соляной кислоты. Нарушения в регуляции кислотообразования при хеликобактерном гастрите так же обусловлены самим процессом специфического воспаления и его медиаторами (цито-кинами и эпидермапьными факторами роста), синтезируемыми в слизистой оболочке антрального отдела желудка в ответ на инфицирование НР, особенно выраженное у цитотоксичных штаммов. Данные штам-
П. О Михалик
73
мы могут не только вызывать выраженное воспаление в желудке, но и способствовать развитию деструктивных процессов - язвообразованию, в том числе в двенадцатиперстной кишке. Этому способствуют агрессивные факторы дуоденальной среды, снижение защитных свойств слизистого барьера, нарушение микроциркуляции {в том числе и при участии НР) и на-
следственная предрасположенность. Так образуется язвенный дефект, острая язва хронизируется и развиваются различные осложнения [8].
Все вышесказанное создает единственно правильное направление в терапии НР-ассоциированных заболеваний, направленное на обязательность эради-кации НР.
Литература
1. Аруин Л. И. Helicobacter pylori и хронизация гастродуоденальных язв // Клиническая медицина. - 2000 - N° 3. - С. 60-64.
2. Ливзан М. А., Кононов А. В., Мозговой С. И. Экс-хеликобактерный гастрит: неологизм или реальность // Эк-сперементальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 5. - С. 53-55,
3. Микрофлора гастродуоденальной зоны и морфологическая характеристика фаз рецидива язвенной болезни /БазловС. Н., ЧернинВ. В., ЧервинецВ. М., Егорова Е. Н. //Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - № 4. - С. 32-35.
4. Наумова Л. А., Пальцев А. И., Беляева Я. Ю. Особенности клинико-морфологических проявлений атрофичес-кого процесса в слизистой оболочке желудка при отсутствии и наличии инфицированности Helicobacter pylori // Эксперемент, и клин, гастроэнтерол. - 2005. - № 2. - С. 22-29.
5. Нургалиева Б. К. Частота и патогенетическое значение cagA-позитивных штаммов Helicobacter pylori при хроническом гастрите и язвенной болезни в различных возрастных группах // Рос. журн. Гастроэнтерол,, гепа-тол., колопроктол. -2005.-Т 15, №4.-С. 24-29,
6. Особенности нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке гастродуоденального отдела при обсеменении Helicobacter pylori/Конышко Н. А,, Смирнов В. Я., Лукьянова А. В., РяжечкинД, А.//Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии: Материалы 30-й конференции Межрегиональной Ассоциации гастроэнтерологов. - Смоленск - М., 2002. - С.235-238.
7. Пиманов С. И., Макаренко Е. В. Хронический гастрит: достижения и проблемы последнего десятилетия // Клиническая медицина, - 2005. - Na 1. - С. 54-59.
8. Руссиянов В. В. Влияние эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью на кислотообразующую функцию желудка // Современные проблемы медицинского обеспечения обороны и ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций / Под ред. А. Н. Наконечного. -Смоленск: СГМА, 2007. -С. 155-158.
9. ШептулинА. А., МардановаО, А. Обсуждение проблемы инфекции Helicobacter pylori входе Европейской гастроэнтерологической недели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2004. - Т. 14, № 2, - С. 88-92.
10. Comparison of the efficacy of 1-day high-dose quadruple therapy versus 7-day triple therapy for treatment of Helicobacter pylori infection/Zheng Q., Pan Y, Zhang L., Xiao S.D.//Chin. J. Dig. Dis. -2005. - №4. - P. 202-205.
11. Has Helicobacter pylori eradication therapy any effect on severity of rosacea symptoms? / GedikG. K., Karaduman A., Sivri В., Caner B. //J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2005. - № 3. - P. 398-9.
12. Lassen А. Т., Hallas J., Schaffalitzky de Muckadell О. B. Helicobacter pylori test and eradicate versus prompt endoscopyfor management of dyspeptic patients: 6.7year follow up of a randomised trial// Nat. Clin. Pract. Gastroenterol Hepatol, - 2005. - № 2. - P, 70-1.
13. Loffeld R, J. F., van der Hülst R. W. M, Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: association and clinical implications// Scand. J. Gastroenterology. - 2002. - V, 37, - P. 15-18.
14. Most Helicobacter pylori strains of Kolkata in India are resistant to metronidazole but susceptible to other drugs commonly used for eradication and ulcer therapy / Datta S., Chattopadhyay S,, Patra R. et al. //Aliment. Pharmacol Ther. -2005. -№1,- P 51-7.
15. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori Infection // New Engl. J. Med. - 2002, - Vol. 347 № 15 -P. 1175-1186.
