CC BY
43
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
УДК 616.12-008.331.1-85:615.015.2:615.22 МЩЕНКОЛ.А., СВЩЕНКО С.П., БОЖЕНКО Г.М.
ДУ «ННЦ «1нституткардюлоп! 'м. акад. М.Д. Стражеска» НАМН Укра!ни», м. Кив, Укра!на
ТЕЛМЮАРТАН i ФАСОВАНА КОМБНАЩЯ <^-АМЛОДИПН/АТОРВАСТАТИН» У Л^УВАНЫ ГiПЕРТОНiЧНОÍ ХВОРОБИ: ДОСВiД ТА ПЕРСПЕКТИВИ КЛЮЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ
Резюме. Метою до^дження е оцнка антигтертензивно'1 ефектuвностi телмсартану та його впли-ву на активтсть системного запалення i показники вуглеводного та лМдного метаболизму у хворих на гтертошчну хворобу (ГХ). Матергали та методи. Обстежено 29 nацiентiв з ГХ1—11 стадп, 1-2-го ступеня, яким тсля 7-денного безмедикаментозного пероду та через 6 мкящв терапи телмсартаном проводили комплексне клтчне до^дження, амбулаторне монторування артерiального тиску (АТ), визначення вмсту С-реактивного протешу (СРП), интерлейкЫу-6 (1Л-6) i фактора некрозу пухлини а (ФНП-а), показни^в вуглеводного (глюкоза, тсулт, НОМА, глкований гемоглобн (НЪЛ1с)) та лМдного метабол1зму. Результаты. Монотератя телмсартаном дозволила досягти цльового АТ у 75,6 % пацiентiв; через 6 мюящв лкування зниження систолiчного АТ становило 20 мм рт.ст, дiастолiчного АТ — 13 мм рт.ст. Препарат сприяв вiдновленню нормального двофазного ритму АТу пацiенmiв з вихiд-ними його порушеннями та зменшував варiабельнiсmь сисmолiчного АТ в шчш години. Обговорення. Шд впливом телмсартану вiдбулось полтшення показни^в вуглеводного обмну, що проявлялось досmовiр-ним зменшенням базально'1 тсултеми на 21,5 %, зниженням рiвня глюкози з 5,5 ± 0,2 ммоль/л до 5,3 ± ± 0,1 ммоль/л (р = 0,04) i НЬЛ1с з 5,6 ± 0,1 % до 5,4 ± 0,1 % (р = 0,04). На фон прийому телмсартану зменшився вмст у кровi mриглiцеридiв на 17 % (р = 0,03), спостерШлась тенденщя до зниження рiв-ня загального холестерину та холестерину лiпопроmеiдiв низько'1 щiльносmi. Встановлено, що лкуван-ня телмсартаном сприяе зниженню сироваткового рiвня СРП на 13,9 % (р = 0,04) та 1Л-6 на 36,4 % (р = 0,02), проте не впливае на вмист ФНП-а в кровi хворих на ГХ. Висновки. Отриман дан свiдчаmь про високу антигшертензивну ефектившсть i сприяmливi меmаболiчнi ефекти телмсартану, а також його здаттсть пригшчувати активтсть запалення низько'1 градащ. В сmаmmi також обТрунтовано поеднане використання телмсартану та фшсованог комбiнацii «S-амлодипш/аmорвасmаmин» з точки зору полтшення прогнозу хворих на ГХ за рахунок синерг1зму антигмертензивного та лМдознижуючого потенщалу i плейотропних ефекmiв цих препараmiв, дгя яких направлена на сповльнення прогресування ГХ i атеросклерозу.
Ключовг слова: гЫертотчна хвороба, арmерiальний тиск, телмсартан, 8-амлодитн/аторвастатин, системне запалення, вуглеводний обмн, лМдний спектр.
Досягнення та утримання цшьового рiвня арте-рiального тиску (АТ) е першочерговим заходом для запобиання серцево-судинним катастрофам. Проте максимальний захист в!д розвитку ускладнень неможливий без впливу на iншi фактори серцево-судинного ризику, а саме дислшщемш, палшня, ожиршня, цукровий дiабет. Саме тому шдходи до лшування хворих на артерiальну гшертензш (АГ) визначаються на пiдставi стратифшацп ризику сер-цево-судинних захворювань i полягають у багато-факторнш профшактищ серцево-судинних ускладнень. Неодмшним компонентом терапи пащенпв з АГ високого ризику е статинотерашя, ефектившсть яко! в первиннш профшактищ серцево-судинних
катастроф доведена в рядi масштабних клшчних до-слщжень [4—6].
Сучасш пщходи до вибору антигшертензивно-го препарату Грунтуються на ощнщ шдившуальних особливостей пащента — наявност субкшшчного ураження оргашв-мшеней та супутшх сташв i захворювань. Блокатори ренш-анпотензиново! системи
Адреса для листування з авторами: Мщенко Л.А. E-mail: [email protected]
© Мщенко Л.А., Свщенко 6.П., Боженко Г.М., 2016 © «Артер1альна ипертенз1я», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
(iнгiбiтори ангiотензинперетворюючого ферменту (1АПФ) i блокатори АТ1-рецепторiв ангютензину II (БРА)) мають найширший спектр застосування з огляду на доведет кардю-, церебро- та нефропро-текторш властивостi та позитивний вплив на кардю-метаболiчнi показники. Одним i3 найбiльш вивчених представникiв БРА е телмiсартан. У масштабному рандомiзованому дослщженш ONTARGET перекон-ливо продемонстровано полшшення прогнозу паш-ентiв високого ризику шд впливом тривало! терапй' телмюартаном [7].
Крiм того, цей препарат мае переваги над шшими представниками класу БРА у полiпшеннi показниыв вуглеводного обмiну, що проявляеться бшьш сутте-вим порiвняно з шшими сартанами зниженням рiв-ня шсулшу натще та зростанням iндексiв чутливост до нього [8]. Порушення вуглеводного та лшщного обмiну тiсно пов'язаш з системним запаленням, що е патогенетичною ланкою атеросклерозу. Активацiя запалення низько! градацп е також одшею з харак-терних рис гшертошчно! хвороби (ГХ), що й зумов-люе актуальнiсть вивчення впливу антигшертензив-них препаратiв на маркери та медiатори системного запального процесу.
З метою оцшки антигшертензивно! ефектив-ност телмiсартану та його впливу на актившсть системного запалення i показники вуглеводного й лшщного метаболiзму було проведено дослщження у хворих на ГХ.
MrnepiOA i методи
У дослiдження включено 29 пацiентiв iз ГХ I i II стади, 1-го ступеня (24 особи) та 2-го ступе-ня (5 ошб), середнiй вiк яких становив 59,4 ± 2,0 року, серед них 48,3 % чоловтв. Пiсля 7-денного безмедикаментозного перiоду хворим признача-ли монотерашю телмiсартаном (препарат Хiпотел виробництва компани «Кусум Фарм», Укра!на) в дозi 40 мг/добу протягом 2 тижшв; якщо через 2 тижш лiкування за даними офiсних вимiрювань АТ > 140/90 мм рт.ст., дозу препарату збшьшували до 80 мг/добу. Лшування тривало протягом 6 мю., контроль офiсного АТ здiйснювали через 2 тиж-нi, 1, 3 та 6 мю. терапй' телмiсартаном. До початку терапй' та наприкшщ лiкувального перiоду хворi шдлягали комплексному клiнiчному i лабораторному обстеженню. Для оцiнки характеристик цир-кадного ритму АТ проводили добове мошторуван-ня АТ (ДМАТ) за допомогою монiтору ABPM-04 (Meditech, Угорщина) згiдно зi стандартним протоколом.
Активнють системного запалення оцiнювали на пiдставi дослiдження вмiсту в кровi С-реактивного протешу (СРП) та прозапальних цитоышв — ш-терлейкiну-6 (IЛ-6) та фактора некрозу пухлини а (ФНП-а). Вмiст у кровi високочутливого СРП ви-значали iмунотурбiдиметричним методом. Ыуно-ферментний метод ELISA був застосований для ви-значення концентрацй Ш-6 та ФНП-а.
Вмют глюкози в KpoBi, загального холестерину (ЗХС), триглщервддв (ТГ) i холестерину лшопроте!-шв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ) проводили з вико-ристанням вiдповiдних тест-систем на бiохiмiчному автоматичному аналiзаторi Biosystems A25 (Iспанiя). Рiвень холестерину лшопроте!шв низько! щшьнос-тi (ХС ЛПНЩ) та холестерину лшопроте!шв дуже низько! шдльносп (ХС ЛПДНЩ) розраховували за формулою Фривальда. Для визначення концентрацй iмунореактивного шсулшу використовували 1РМА-набори (Immunotech, Чехiя). Iнсулiнорезистентнiсть оцiнювали за шдексом НОМА, який розраховували за формулою:
НОМА = [тсулт (мкОд/мл) х х глюкоза (ммоль/л)]/22,5 (ум.од.).
Статистичну обробку результапв дослщження проводили за допомогою програми SPSS, вершя 13. Bd змiннi, що шдлягали аналiзу, шдпорядковува-лись нормальному розподшу за результатом тесту Колмогорова — Смирнова для одше! вибiрки. При порiвняльному аналiзi використовували t-критерш Стьюдента. Bсi значення наведенi у виглядi M ± m, де М — середне арифметичне значення показника, m — стандартна помилка середньо! величини. Рiзни-ця мiж сукупностями порiвнюваних даних вважалася достовiрною при р < 0,05.
Результати
Лiкувaння препаратом Хiпотел протягом 2 тижшв сприяло нормaлiзaцi'! АТ у 10 пащенпв (37,9 % вщ загально! кiлькостi), через 1 мю. терaпi!' на фонi збiльшення дози препарату до 80 мг/добу у 19 пащенпв, кiлькiсть ефективно лшованих хворих збiльшилaсь до 19 оаб (65,5 %), а через 6 мю. у 75,6 % хворих було досягнуто цшьового АТ. Протягом всього перюду лiкувaння спостерiгaли ста-бiльний антигшертензивний ефект телмiсaртaну (рис. 1), про що свщчить зниження офiсного сис-толiчного АТ (САТ) на 20 мм рт.ст., дiaстолiчного
160-1 153,0 ±2,2
£
S 100 95,0 ± 2,0 93,0 ± 1,7*
5 ■ ш
II II ± 1,8*** 83,0 ±1,9'
< 80 - Я*1 '--■ ■
60 -
40 \-,-,-,-
До л1кування 1 мю. 3 Mic. 6 Mio.
Рисунок 1. Динамка офсного АТ протягом 6 Mic. терапй' телмсартаном; достов1ршсть в'щм'шностей при порiвняннi показниюв до початку та протягом л'1кування: * — p < 0,05; ** — p < 0,02; *** — p < 0,001
Таблиця 1. Динам/ка амбулаторного АТ пд впливом л/кування телмсартаном у хворих на ГХ
Показники ДМАТ До лшування (n = 29) 6 Mic. лшування (n = 29)
Середньодобовий САТ, мм рт.ст. 148,2 ± 2,5 32,3 ± 2,3***
Середньодобовий ДАТ, мм рт.ст. 88,2 ± 1,8 78,3 ± 1,3***
Середньоденний САТ, мм рт.ст. 154,4 ± 2,5 136,1 ± 2,2***
Середньоденний ДАТ, мм рт.ст. 89,4 ± 1,8 80,6 ± 1,7***
Середньоычний САТ, мм рт.ст. 137,2 ± 2,6 122,5 ± 1,5***
Середньоычний ДАТ, мм рт.ст. 77,3 ± 1,8 70,0 ± 1,4***
Варiабельнiсть САТ день, мм рт.ст. 11,0 ± 1,1 10,9 ± 1,1
Варiабельнiсть ДАТ день, мм рт.ст. 13,7 ± 1,1 13,3 ± 1,4
Варiабельнiсть САТ Hi4, мм рт.ст. 16,4 ± 0,9 14,7 ± 0,9**
Варiабельнiсть ДАТ Hi4, мм рт.ст. 13,8 ± 1,1 11,8 ± 0,9*
Добовий Ыдекс САТ, % 14,7 ± 1,1 12,4 ± 0,8*
Добовий Ыдекс ДАТ, % 12,6 ± 1,1 10,7 ± 1,3
Ранковий прирют САТ, мм рт.ст. 32,8 ± 1,7 21,2 ± 1,2**
Ранковий прирют ДАТ, мм рт.ст. 21,5 ± 1,2 15,8 ± 1,1*
Примтки: * — достов1рн1сть розб/жностей при порiвняннi показниюв до i псля л/кування: * — p < 0,05; ** — p < 0,02.
АТ (ДАТ) на 13 мм рт.ст. наприкшщ лшувального перюду.
Результати амбулаторного ДМАТ свщчать про сприятливий вплив телмюартану на добовий про-фшь АТ. Через 6 Mic. терапп зареестровано доcтовiр-не зниження середньодобового САТ i ДАТ за рахунок дп препарату як у денний (на 11,8 %, p < 0,001), так i в шчний (на 10,7 %, p < 0,001) перiоди (табл. 1).
Препарат Хшотел сприяв вщновленню нормального двофазного ритму АТ у пащенпв з його вихщним недоcтатнiм зниженням вночi — non-dipper, кшьшсть яких на початку дослщження ста-новила 10 оиб.
Транcформацiю добового ритму у тип dipper через 6 мю. лшування вiдзначено у 5 пацiентiв ще! групи, при цьому добовий шдекс САТ у середньому збшь-шився з 5,9 ± 0,9 % до 8,4 ± 0,8 % (p < 0,001), ДАТ — з 6,4 ± 1,5 % до 12,2 ± 2,4 % (p < 0,01). Пiд впливом лшування cпоcтерiгали доcтовiрне зменшення варiа-бельноcтi АТ у нiчний перюд (табл. 1), а також зниження ранкового приросту САТ на 33,7 % (p < 0,001) i ДАТ — на 23,1 % (p < 0,01).
Аналiз стану вуглеводного метаболiзму пiд впливом тривало! терапп препаратом Хшотел свщчив про суттеве полiпшення його показниыв, а саме зменшення вмюту в cироватцi кровi iмунореактив-ного шсулшу на 21,5 % (р = 0,001), що супрово-джувалось доcтовiрним зниженням рiвня глюкози з 5,5 ± 0,2 ммоль/л до 5,3 ± 0,1 ммоль/л (р = 0,04) i HbAjO з 5,6 ± 0,1 % до 5,4 ± 0,1% (р = 0,04). Позитивна динамша з боку показниыв вуглеводного обмшу зареестрована переважно у пащенпв з вихщ-ною шсулшорезистентшстю (n = 14), критерiем яко! був показник НОМА > 2,77 ум.од. У цш групi
шд впливом телмiсартану вiдбулось суттеве полш-шення чутливостi тканин до шсулшу, про що свщ-чила нормаизашя iндексу НОМА, який зменшився з 3,51 ± 0,2 ум.од. до 2,70 ± 0,2 ум.од. (р = 0,01), на фош зниження рiвня iнсулiну з 13,9 ± 0,1 мкОд/мл до 11,5 ± 1,1 мкОд/мл (р = 0,01) i глюкози з 5,6 ± ± 0,1 ммоль/л до 5,3 ± 0,2 ммоль/л (р = 0,02); досто-вiрно також зменшився вмют у кровi НЬА1с з 5,6 ± ± 0,2 % до 5,3 ± 0,1 % (р = 0,03).
За результатами аналiзу динамши показникiв лiпiдного метаболiзму встановлено, що терапiя телмь сартаном призвела до зниження рiвня триглщервддв iз 1,59 ± 0,1 ммоль/л до 1,32 ± 0,1 ммоль/л (р = 0,03), з боку ЗХС спостерталась лише тенденцiя до зменшення його вмюту в кровi (з 5,9 ± 0,2 ммоль/л до 5,6 ± ± 0,2 ммоль/л; р > 0,05) переважно за рахунок зниження рiвня ХС ЛПНЩ (з 4,3 ± 0,2 ммоль/л до 3,9 ± ± 0,2 ммоль/л; р > 0,05).
Переважна бшьшють включених у дослiдження хворих на ГХ, а саме 21 особа, мали ознаки актива-цп хронiчного запалення (критерiй — вмiст у кровi СРП > 3 мг/л). Шд впливом лшування спостерта-ли достовiрне зменшення вмiсту маркера запалення СРП на 13,9 % (з 3,6 ± 0,3 мг/л до 3,1 ± 0,2 мг/л; р = 0,04) та прозапального цитоыну 1Л-6 на 36,4 % (з 4,4 ± 0,7 пг/л до 2,8 ± 0,4 пг/л; р = 0,02). Лшування не впливало на вмют у кровi ФНП-а (рис. 2).
У проведеному дослщженш препарат Хiпотел продемонстрував сприятливий метаболiчний про-фiль i здатнiсть до пригшчення активностi системного запалення низько! градацп на фонi ефектив-ного контролю АТ. При застосуванш монотерапп телмiсартаном цiльового рiвня АТ вдалось досягти у 75,6 % пашенпв, що е порiвнянним iз результа-
5
4,5 ■
с 4 ■
о о 3,5 ■
X a 3 ■
к а1 2,5 ■
о. н 2 ■
о 1,5 ■
X 1 ■
iC
0,5 ■
0 ■
4,4 ± 0,7
p = 0,02
2,8 ± 0,4
0,56 ± 0,04 o,52 ±0,04
Ш-6
ФНП-а
Рисунок 2. Динам1ка вмсту в кров1 прозапальних циток1н1в на фон' терапИ телмсартаном
тами об'еднаного анал1зу досл1джень PRISMA I та PRISMA II, в якому ефективне зниження офюно-го САТ було заф1ксовано у 76,2 % хворих, ДАТ — у 69,1 % через 14 тижшв монотерапп телмюартаном в доз1 80 мг [9]. Тривалий перюд нашввиведення телм1сартану (20—24 години) зумовлюе надшний контроль АТ протягом доби при однократному за-стосуванн1, що продемонстровано у вищенаведе-ному анал1з1. Наш1 дан1 також вказують на тривалу антиг1пертензивну дш телм1сартану та його коре-гуючий вплив на порушений добовий ритм АТ: у половини пащенпв 1з вих1дним типом non-dipper вщбулась його трансформац1я в нормальний дво-фазний ритм АТ. Вщомо, що порушення нормально! фазност добового ритму асоц1юеться з суттевим зростанням ризику серцево-судинних ускладнень, а його нормаизащя, очевидно, сприятиме полшшен-ню прогнозу пац1ент1в з ГХ [10].
Встановлеш нами сприятлив1 метабол1чш ефек-ти телм1сартану продемонстровано як в експери-ментальних, так i в 1нших кл1н1чних роботах [11, 12]. Кр1м того, результати метаанатзу, що включив 10 до-слщжень, як1 охопили 546 пац1ент1в 1з метабол1чним синдромом, св1дчать, що терашя телм1сартаном мае переваги над шшими представниками БРА i амлоди-шном у зниженн1 р1вня гл1кемй' натще, НЬА1с, шдек-су НОМА та шдвищенш вм1сту адипонектину в кров1 [13]. Виражений позитивний вплив телмюартану на вуглеводний метабол1зм пов'язують з його ушкальни-ми властивостями щодо активацп PPAR-Y-рецепторiв, як1 в1д1грають важливу роль у регуляци не тшьки ву-глеводного, а й лшщного метабол1зму, шляхом моду-ляцп ядерних фактор1в транскрипци ген1в, що регу-люють ц1 процеси [11]. Саме тому, окр1м п1двищення чутливост1 тканини до шсулшу, телм1сартан здатен також полшшувати й показники л1п1дного обмшу, що в нашому досл1дженн1 проявлялось зменшенням вм1-сту в кров1 тригл1церид1в, хоча в 1нших кшшчних до-сл1дженнях спостер1галась також позитивна динам1ка з боку ЗХС, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПВЩ [14].
Зниження активност запалення низько! градаци п1д впливом телм1сартану було продемонстровано в
пащент1в 1з гострим коронарним синдромом 1 цукро-вим д1абетом [15, 16]. Нами отриман1 переконлив1 дан1 про значне зменшення концентрацп в кров1 СРП i прозапального циток1ну 1Л-6 при застосуван-ш телм1сартану протягом 6 м1с. монотерапИ. На сьо-годн1 доведено, що активащя системного запалення сприяе розвитку атеротромботичних ускладнень (ш-фаркт мюкарда, мозковий 1нсульт) [17] та е фактором розвитку i прогресування ГХ. Саме тому пригш-чення ще! активност1 поряд з1 зменшенням прояв1в дислшщемп та 1нсул1норезистентност1 може мати сприятлив1 прогностичн1 насл1дки у хворих на ГХ.
Однак досить значний вщсоток пащенпв 1з ГХ для досягнення цшьового АТ потребуе ком-бшовано! терапп. З огляду на результати дослщ-ження ACCOMPLISH оптимальною комбшащею для контролю АТ i запоб1гання серцево-судинним ускладненням е комбшащя на основ1 блокатора ренш-анпотензин-альдостероново! системи (РААС) i антагон1ста кальцш: на фон1 !! застосування зменшення вщносного ризику серцево-судинних ускладнень та смерп в1д них становило 19,6 % (р < 0,001) пор1вняно з терашею блокатором РААС та пдрохлор-т1азидом [19]. У дослщженш ASCOT комб1нац1я блокатора РААС з амлодишном продемонструвала про-гностичн1 переваги у вигляд1 зменшення загально! та серцево-судинно! смертносп над так званим старим шдходом, поеднанням атенололу з т1азидним д1уре-тиком [19]. У л1п1дознижуюч1й гшщ цього досл1джен-ня (ASCOT-LLA) на фош застосування аторвастатину у хворих на ГХ високого ризику з метою первинно! проф1лактики було встановлено суттеве зниження ризику серцево-судинних катастроф (вш серцево-судинн1 подИ — на 21 % (р = 0,0005), фатальний i нефатальний 1нсульт — на 27 % (р = 0,02) та шфаркт мюкарда — на 29 % (р = 0,0005) [4]. При цьому було показано, що додавання аторвастатину до комбшащ! «блокатор РААС/амлодитн» сприяло бтьш значному пол1пшен-ню прогнозу хворих на ГХ, шж його комб1нування з атенололом/г1дрохлорт1азидом [20].
Нещодавно опубл1коваш результати досл1дження НОРЕ-3 надають переконлив1 докази рац1ональност1 застосування статинотераш! нав1ть в ос1б без сер-цево-судинних захворювань з пом1рним ризиком !х розвитку. Зменшення вмюту в кров1 ХС ЛПНЩ на 26,5 % супроводжувалось достов1рним зниженням ризику мозкового шсульту на 30 % (р = 0,02) та ш-фаркту мюкарда на 35 % (р = 0,02) [6]. Спираючись на наведеш даш, у пащенпв з ГХ видаеться доцшь-ним поеднане застосування комб1новано! антигшер-тензивно! терапГ! на основ1 телмюартану та амлоди-п1ну з1 статинотерашею. Такий п1дх1д виправданий з точки зору як ефективного контролю АТ, так i спо-в1льнення прогресування атеросклерозу, що в сукуп-носп сприятиме максимальному зниженню ризику серцево-судинних ускладнень. За таких умов рацю-нально поеднувати препарат Х1потел (телмюартан) з ф1ксованою комб1нац1ею «S-амлодипiн/аторваста-тин». Кл1н1чн1 досл1дження вказують на високу анти-
гiпертензивну ефективнiсть комбiнацiï телмiсартану з амлодипiном за даними офiсних та амбулаторних вимiрювань. Так, зниження середньодобового САТ i ДАТ при застосуванш комбшацп' телмiсартану i ам-лодипiну в максимальних дозах становило 22,4 та 14,6 мм рт.ст. [21].
За результатами клшчних випробувань фасовано! комбшацп' S-амлодитну з аторвастатином (препарат Амлостат виробництва «Кусум Фарм», Украша) було продемонстровано ïï ефективнiсть у контролi АТ та корекцп' показникiв лшщного спектра в па-цieнтiв високого та дуже високого ризику серцево-судинних ускладнень. Дозозалежний антигшертен-зивний i лшщознижуючий ефекти цього препарату зареестроваш в дослiдженнi М.1. Лутая та сшвавт. [1]. Цiльового рiвня АТ вдалось досягти у 92 та 94 % хворих високого та дуже високого ризику серцево-судинних ускладнень вщповщно, тодi як зниження ХС ЛПНЩ на 50 % i бтьше досягнуто вщповщно у 60 та 30 % пащенпв зазначених категорiй ризику.
Результати дослщження Л.Г. Воронкова та сшвавт. показали, що через 12 тижшв лшування 92 % хворих переважно з м'якою АГ ефективно контролю-вали АТ при середнш дозi амлодипiну 4,3 мг/добу. Прийом аторвастатину у складi препарату Амлостат (середня його доза становила 17,3 мг) супроводжу-вався нормалiзацieю рiвня загального ХС, причому ступiнь зниження останнього (на 20 %) виявився аналопчним тому, що спостерпався у вищецитова-ному дослiдженнi ASCOТ-LLA. Ще бшьшою мiрою, а саме на 38,5 %, знизився рiвень ХС ЛПНЩ — з 3,4 ± 0,3 ммоль/л до 2,1 ± 0,2 ммоль/л, що нижче за цiльовий рiвень для хворих високого ризику, що ста-новить 2,5 ммоль/л [2].
1нтерес являють результати кшшчного випро-бування дано! фшсовано! комбiнацiï у хворих на ГХ iз м'яким i помiрним шдвищенням АТ, в якому було проведено порiвняльний аналiз впливу S-амлоди-шну та його комбiнацiï з аторвастатином на маркери запалення низько!' градацй'. Було встановлено, що додавання аторвастатину значно посилюе сприятливий вплив амлодишну на показники лшщного про-фiлю та активнiсть запалення низько! градацй' [3].
Ще одним аргументом на користь фшсовано! комбшацп' антигшертензивного препарату зi стати-ном е шдвищення прихильностi до терапп' останшм. За результатами опитувань пацieнтiв встановлено, що в чимало! кiлькостi випадыв вони вiдмiняють статин, бо не вщчувають його дй', тодi як вщчутшсть ефекту зниження АТ у багатьох випадках сприяе регулярному використанню препарату, в складi якого е статин.
Шдсумовуючи отриманi нами даш щодо клшч-но! ефективност препарату Хiпотел (телмiсартан) та результати дослщжень препарату Амлостат (фш-сована комбшашя S-амлодипiну з аторвастатином), можна стверджувати, що !'х поеднане використання сприятиме полшшенню прогнозу хворих на ГХ за рахунок синерпзму антигшертензивного та лшщо-
знижуючого потенцiалу i плейотропних ефектiв цих препаратiв, дiя яких направлена на cповiльнення прогресування ГХ та атеросклерозу.
Список лператури
1. Лутай М.И. Эффективность фиксированной комбинации S-амлодипина и аторвастатина у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском / М.И. Лутай, И.П. Голикова, А.Ф. Лысенко, В.В. Товстуха// Укратський кардiологiч-ний журнал. — 2013. — № 2. — C. 86-94.
2. Воронков Л.Г. Ефективтсть i переносимкть фжсованог комбшацп S(—) амлодитн/аторвастатин у пацieнтiв з ар-терiальною гiпертензieю високого серцево-судинного ризику / Л.Г. Воронков, Л.П. Паращенюк, А.В. Ляшенко, Н.А. Ткач // Укратський медичний часопис. — 2013. — № 1. — С. 73-75.
3. Заремба 6.Х. КлЫчна ефективтсть лжування хворих на артерiальну гтертензж: фокус на покращення прогнозу / 6.Х. Заремба, О.М. Голик, О.В. Заремба-Федчишин // Практи-куючий лжар. — 2012. — № 3. — С. 37-39.
4. Sever P.S. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial / P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter [et al.] // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 11491158.
5. Ridker P.M. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein / P.M. Ridker, E. Danielson, F. Fonseca [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 2195-2207.
6. Yusuf S. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease / S. Yusuf, D. Phil., J. Bosch [et al.]//N. Engl. J. Med. — 2016. — Vol. 374. — P. 2021-2031.
7. Telmisartan, Ramipril, or both for patients of high risk of vascular events / S. Yusuf, P. Sleight, C. Anderson [et al.] // New Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1547-1559.
8. Takagi H. Telmisartan improves insulin sensitivity: A meta-analisys of randomized head-to-head trials / H. Takagi, T. Umemoto// Int. J. Cardiol. — 2012. — Vol. 156. — P. 92-96.
9. Antihypertensive efficacy of telmisartan vs ramipril over the 24-h dosing period, including the critical early morning hours: a pooled analysis of the PRISMA I and II randomized trials / B. Williams, Y. Lacourcie're, H. Schumacher [et al.] // J. Hum. Hypertens. — 2009. — Vol. 23. — P. 610-619.
10. Verdecchia P. Ambulatory blood pressure monitoring day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension prognostic implications / P. Verdecchia, F. Angeli, G. Mazzotta [et al.]//Hypertension. — 2012. — Vol. 60. — P. 34-42.
11. Identification of telmisartan as an unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-gamma-modulating activity / S.C. Benson, H.A. Pershadsingh, C.I. Ho [et al.]//Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 993-1002.
12. Effects of telmisartan on hypertensive patients with dyslipidemia and insulin resistance / D. Xu, J. Liu, C. Ji [et al.] // J. Geriatr. Cardiol. — 2007. — Vol. 4. — P. 149-152.
13. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta — analisys of randomized control trials in metabolic syndrome / H. Takagi, M. Niva, Y. Mizuno[et al.]// J. Am. Society ofHypertens. — 2013. — Vol. 7. — P. 229-235.
14. Vanitha M. Effect of telmisartan on serum lipid profile in patients with hypertension and dyslipidemia/M. Vanitha, K. Vijayal// Int. J. Med. Res. Health Sci. - 2013. - Vol. 2. - P. 745-749.
15. Comparison of the effects of ramipril versus telmisartan on high-sensitivity C-reactive protein and endothelial progenitor cells after acute coronary syndrome /1. Porto, L. Di Vito, G.L. De Maria [et al.]//Am. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 103. - P. 1500-1505.
16. Comparison of the effects of ramipril versus telmisartan in reducing serum levels of high-sensitivity C-reactive protein and oxidized low-density lipoprotein cholesterol in patients with type 2 diabetes mellitus / S. Koulouris, P. Symeonides, K. Triantafyllou [et al.]//Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95 - P. 1386-1388.
17. Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis / Emerging Risk Factors Collaboration, S. Kaptoge, E. Di Angelantonio, G. Lowe // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 132-40.
18. Jamerson K. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-Risk patients / K. Jamerson, M.A. Weber,
G.L. Bakris [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. -P. 2417-2428.
19. Dahlf B. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine addingperindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // B. Dahlof, P.S. Sever, N.R. Poulter [et al.] // Lancet. - 2005. -Vol. 366. - P. 895-906.
20. Sever P. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial / P Sever, B. Dahlof, N. Poulter// Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27. - P. 2982-2988.
21. White W.B. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension / W.B. White, T.W. Littlejohn, C.R. Majul [et al.] // Blood. Press. Monit. - 2010. - Vol. 15. - P. 205-212.
OTpuMaHO 13.05.16 ■
Мищенко Л.А., Свищенко Е.П., Боженко Г.М.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
ТЕЛМИСАРТАН И ФИКСИРОВАННАЯ КОМБИНАЦИЯ <^-АМЛОДИПИН/АТОРВАСТАТИН» В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ: ОПЫТ И ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Резюме. Целью исследования является оценка антигипертен-зивной эффективности телмисартана и его влияния на активность системного воспаления, показатели углеводного и липид-ного метаболизма у больных гипертонической болезнью (ГБ). Материалы и методы. Обследованы 29 пациентов с ГБ 1—11 стадии, 1-2-й степени, которым после 7-дневного безмедикаментозного периода и через 6 месяцев терапии телмисартаном проводили комплексное клиническое исследование, амбулаторное мониторирование артериального давления (АД), определение содержания С-реактивного протеина (СРП), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли а (ФНО-а), показателей углеводного (глюкоза, инсулин, НОМА, гликозилированный гемоглобин (НЬА1с)) и липидного метаболизма. Результаты. Монотерапия телмисартаном позволила достичь целевого АД у 75,6 % пациентов; через 6 месяцев лечения снижение систолического АД составило 20 мм рт.ст., диастолического АД — 13 мм рт.ст. Препарат способствовал восстановлению нормального двухфазного ритма АД у пациентов с исходными его нарушениями и уменьшал вариабельность систолического АД в ночные часы. Обсуждение. Под влиянием телмисартана произошло улучшение показателей углеводного обмена, что проявлялось достоверным уменьшением базальной инсулинемии
на 21,5 %, снижением уровня глюкозы с 5,5 ± 0,2 ммоль/л до 5,3 ± 0,1 ммоль/л (р = 0,04) и НЬА1с с 5,6 ± 0,1 % до 5,4 ± 0,1 % (р = 0,04). На фоне приема телмисартана уменьшилось содержание в крови триглицеридов на 17 % (р = 0,03), наблюдалась тенденция к снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Установлено, что лечение телмисартаном способствует снижению сывороточного уровня СРП на 13,9 % (р = 0,04) и ИЛ-6 на 36,4 % (р = 0,02), однако не влияет на содержание ФНО-а в крови больных ГБ. Выводы. Полученные данные свидетельствуют о высокой антигипертензив-ной эффективности и благоприятных метаболических эффектах телмисартана, а также его способности подавлять активность воспаления низкой градации. В статье также обосновано соче-танное использование телмисартана и фиксированной комбинации «З-амлодипин/аторвастатин» с точки зрения улучшения прогноза больных ГБ за счет синергизма антигипертензивного и липидоснижающего потенциала и плейотропних эффектов этих препаратов, действие которых направлено на замедление прогрессирования ГБ и атеросклероза.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, артериальное давление, телмисартан, З-амлодипин/аторвастатин, системное воспаление, углеводный обмен, липидный спектр.
Mishchenko L.A., Svishchenko Ye.P., Bozhenko H.M.
State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
TELMISARTAN AND A FIXED COMBINATION S-AMLODIPINE/ATORVASTATIN IN THE TREATMENT OF ESSENTIAL HYPERTENSION: EXPERIENCE AND PROSPECTS FOR CLINICAL USE
Summary. The objective ofthe study is to assess antihypertensive inflammation and carbohydrate and lipid metabolism in patients efficacy of telmisartan and its impact on the activity of systemic with essential hypertension (EH). Materials and methods. The
APTEPHAJIbHAH
a rHnEPTEH3HH
study involved 29 patients with EH stage I—II, degree 1—2, who after a 7-day non-drug period and after 6 months of telmisartan therapy underwent a comprehensive clinical examination, ambulatory blood pressure (BP) monitoring, determination of C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor a (TNF-a), parameters of carbohydrate (glucose, insulin, HOMA, glycated hemoglobin (HbAlC)) and lipid metabolism. Results. Monotherapy with telmisartan made it possible to achieve target BP in 75.6 % of patients; after 6 months of treatment, a decrease in systolic BP was 20 mmHg, in diastolic BP — 13 mmHg. The drug helped to restore the normal two-phase rhythm of BP in patients with its initial disturbances and to reduce variability in systolic BP at night. Discussion. Under the influence of telmisartan, there was an improvement in carbohydrate metabolism manifested by a significant decrease of basal insulinemia by 21.5 %, reduction in glucose levels from
5.5 ± 0.2 mmol/l to 5.3 ± 0.1 mmol/l (p = 0.04) and HbAlc from
5.6 ± 0.1 % to 5.4 ± 0.1 % (p = 0.04). Against the background of
telmisartan use, the blood levels of triglycerides have decreased by 17 % (p = 0.03), there was a tendency to lower levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol. It was found that telmisartan treatment reduces serum CRP level by 13.9 % (p = 0.04) and IL-6 by 36.4 % (p = 0.02), but does not affect the content of TNF-a in the blood of patients with EH. Conclusions. The findings indicate a high antihypertensive efficacy and favorable metabolic effects of telmisartan, as well as its ability to inhibit the activity of low-grade inflammation. The article also supports a combined use of telmisartan and a fixed combination S-amlodipine/atorvastatin in terms of improving the prognosis of patients with EH due to the synergy of antihypertensive and lipid-lowering potential and pleiotropic effects of these drugs, whose action is aimed at slowing the progression of EH and atherosclerosis.
Key words: essential hypertension, blood pressure, telmisartan, S-amlodipine/atorvastatin, systemic inflammation, carbohydrate metabolism, lipid profile.
