CC BY
76
УДК 541.62.636+547.854.4
ТАУТОМЕРИЯ 5-АМИНО-6-МЕТИЛУРАЦИЛА В РАМКАХ МОДЕЛИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ГИДРАТАЦИИ
© Э. М. Хамитов1, А. Р. Гимадиева2, А. Х. Фаттахов2*, А. Г. Мустафин1,2, И. Б. Абдрахманов2
1 Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
Тел: +7 (347) 272 63 70.
2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
Тел/факс: +7 (347) 235 38 15.
E-mail: chemhet@anrb. ru
Методами квантовой химии изучена лактам-лактимная таутомерия 5-амино-6-метилурацила. Установлен ряд относительной устойчивости для 16 таутомерных конформеров данного соединения в газовой и водной фазах.
Ключевые слова: 5-амино-6-метилурацил, лактим-лактамная таутомерия, таутомер, конформер, методы теории функционала плотности.
Введение
Известно, что производные пиримидина обладают широким спектром биологической активности, в частности иммуностимулирующим, противоопухолевым, антиоксидантным действием. Одним из наиболее активных соединений пиримидинового ряда является 5-гидрокси-6-метилурацил (ОМУ), обладающий такими фармакологическими свойствами как антитоксическое, анаболическое, антиги-поксическое, кардиотоническое, гепато-, панкрео- и радиопротекторное, противовоспалительное, мембраностабилизирующее, а также способность стимулировать репаративную регенерацию [1]. Аналогом ОМУ может быть 5-амино-6-метилурацил, который синтезирован довольно давно, однако сведения о его биологической активности отсутствуют. Поэтому 5-амино-6-метилурацил нами по оригинальной методике был синтезирован, а в Уфимском НИИ медицины труда и экологии человека испытана его антиоксидантная активность [2]. Результаты исследований показывают перспективность его дальнейшего изучения. В связи с тем, что 5-амино-6-метилурацил, как производное урацила, может образовывать неправильные комплементарные пары с нуклеиновыми основаниями и вызывать спонтанные мутации, т. е. обладать некоторой мутагенностью, для нас представляло интерес исследование лактим-лактамной таутомерии 5-амино-6-метилурацила. Изучению лактим-лактамной таутомерии урацила и его производных, обладающих высокой биологической активностью, посвящено большое количество работ [3-11].
Методика расчетов
Расчеты геометрических параметров исследуемых соединений, а также их энергетические характеристики проводили с помощью квантовохимической программы ОЯСА [12].
Для оценки ряда устойчивости таутомерных форм 5-амино-6-метил-урацила, использовали метод теории функционала плотности: гибридный функционал РВЕ0 [13] совместно с корреляционно-
согласованным базисным набором тройного расщепления cc-pVTZ [14]. Моделирование среды растворителя проводили в рамках модели поляризованного континуума COSMO [15].
Относительную энергию таутомеров рассчитывали как разницу полных энергий рассматриваемого таутомера х и таутомера с наименьшей величиной Etot(min):
DE(х) = E,o,(х) - E,o,(min)
Визуализацию и первичную обработку результатов расчета осуществляли с использованием программы Chemcraft [16].
Результаты и обсуждение
В данной работе рассмотрено 16 конформеров 5-амино-6-метил-урацила (рис. 1). На основании полученных результатов установлено, что наиболее устойчивой формой как в газовой, так и в водной фазе является дикето-таутомер 1 (табл. 1).
Таблица 1
Относительная устойчивость (DE, ккал/моль) таутомеров 5-амино-6-метил-урацила в газовой фазе и с учетом неспецифической гидратации
Конформация таутомера Г азовая фаза Вода
РВЕО/сс-pVTZ РВЕО/сс-pVTZ, COSMO
1 0.00 0.00
2m 9.89 12.32
6mm 13.57 17.19
6pm 14.66 17.50
6pp 16.19 18.55
6mp 16.35 18.37
3p 16.41 13.55
4m 16.41 11.84
4p 17.53 11.38
2p 17.72 15.59
5p 19.39 20.52
3m 26.23 16.98
5m 28.37 21.18
7pm 51.70 46.67
7mm 59.37 48.62
7mp 61.57 48.96
* автор, ответственный за переписку
ISSN 1998-4812 Вестник Башкирского университета. 2010. Т. 15. №4
1125
Следующим в ряду относительной устойчивости является таутомерный конформер 2m, энтальпия которого в газовой фазе больше на 9.89 кДж/моль. Если при составлении ряда устойчивости использовать энергетически наиболее выгодные конформеры для каждого таутомера, то ряд устойчивости для газовой фазы будет выглядеть следующим образом: 1 > 2m > 6mm > 6pm > 6pp >
6mp > 3p > 4m > 4p > 2p > 5p > 3m > 5m > 7pm >
7mm > 7mp. При учете неспецифической сольватации наиболее устойчивым остается дикето-таутомер, как и в газовой фазе, а следующим в ряду устойчивости является структура 4p. Разница в
энергиях между таутомерами 4p и 4m составляет менее 1 ккал/моль. Вырождение по энергии наблюдалось для минорных таутомеров и в случае 5-гидрокси-6-метилурацила [17] при переходе от газовой фазы к растворителю.
На рис. 2 приведены значения длин связей (А) и валентных углов (градусы) наиболее устойчивых таутомеров 5-амино-6-метилурацила.
Таким образом, установлен ряд относительной устойчивости для 16 таутомерных конформеров 5-амино-6-метилурацила в газовой фазе и в водном растворе с учетом влияния растворителя как поляризованного континуума.
4p
6pm
Рис. 1. Строение таутомеров 5-амино-6-метилурацила.
1 (GAS)
1 (COSMO)
1.220і
г.125.4
104.1 1.962
41.009
117.1:
113.3
115.3
120.2х-
/105.9
121 .і
117.3 1
116.5
1.491
1.093
110.С
[ 1.419,
115.8
113.1
Ір122.7 119.8V! Т) 124.9 [ Ц 1*3.0 1^118.2
Иб.іЧ
.349 І1.366 1.359, 1.362 J
122.6,.д
i'l 24.3 Ь',121.0 123.5.-J I 117.4 117.5\1
■'128.1
125.3
1.228.
119.1
125.0
1.355
117.2
1.483
11192
110.14
Q
2m (GAS)
4p (COSMO)
Рис. 2. Геометрические характеристики таутомеров 5-амино-6-метилурацила, полученные методом PBE0/cc-pVTZ в нриближении идеального газа (GAS) и с учетом влияния воды как поляризованной изотропной среды (COSMO).
ЛИТЕРАТУРА
Лазарева Д. Н., Алехин Е. К., Плечев В. В., Тимербулатов В. М., Плечева Д. В. Иммурег. Уфа: БГМУ, НПО «Башбиомед», 2004. 104 с.
Средство, представляющее собой 5-амино-6-метилурацил, проявляющее антиоксидантную активность и способ его получения: патент РФ №2398767 от 10.09.2010 / Мустафин А Г., Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Абдрахманов И. Б., Мышкин В. А., Ибатуллина Р. Б. рФ. Заявл. 03.04.2008; опубл. 10.09.2010. Бюл. № 25. 9 с.
Katrizky A. R., Lagowski J. M. Prototropic tautomerism of heteroaromatic compounds: II Six-membered rings // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1963. V. 1. P. 339-437. Elguero J., Marzin C., Katrizky A. R., Linda P. The tautomerism of heterocycles. London: Academic Press, 1976.
Beak P., White J. M. Relative enthalpies of 1,3-dimethyl-2,4-pyrimidinedione, 2,4-dimethoxypyrimidine and 4-methoxy-1-methyl-2-pyrimidinone: ensimation of the relative stabilities of two protomers of uracil // Journal of American Chemical Society. 1982. V. 104. P. 7073-7077.
Tsuchiya Y., Tamura T., Fujii M., Ito M. Keto-enol tautomer of uracil and thymine // Journal of Physical Chemistry. 1988. V. 92. P. 1760-1765.
Bodor N., Dewar M. J. S., Harget A. J. Ground states of conjugated molecules. XIX. Tautomerism of heteroaromatic hydroxy and amino derivatives and nucleotide bases // Journal of American Chemical Society. 1970. V. 92. P. 2929-2936. Leszczansky J. Tautomerism of uracil: the final chapter? Fourth-order electron correlation contribution to the relative energies of tautomers // Journal of Physical Chemistry. 1992.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
V. 96. P. 1649-1653.
Marino T., Russo N., Toscano M. Density functional study of oxo-hydroxy tautomerism of 5-fluorouracil // International Journal of Quantum Chemistry. 1997. V. 62. P. 489-495.
Jensen F. Introduction to Computational Chemistry. Wiley: New York, 2001.
Koch W., Holthausen M.C. A Chemist’s Guide to Density Functional Theory. Wiley-VCH: Verlag, 2001.
Neese F., ORCA - an Ab initio, Density Functional and Semiempirical program package, Version 2.6. University of Bonn, 2008.
Perdew J. P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized Gradient Approximation Made Simple // Physical Review Letters. 1997. V. 78. P. 1396-1396.
Kendall R. A., Dunning T. H. Jr., Harrison R. J. Electron affinities of the first-row atoms revisited. Systematic basis sets and wave functions // Journal of Chemical Physics. 1992. V. 96. P. 6796-6807.
Klamt A., SchUUrmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient // Journal of Chemical Society, Perkin Translations 2. 1993. P. 799-805.
Программа Chemcraft. URL: http://www.chemcraftprog.com Иванов С. П., Хурсан С. Л. Относительная стабильность кето-енольных таутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила: неэмпирический расчет // Журнал физической химии. 2004. Т. 78. №7. С. 1283-1288.
1
2
3
4
5
6
7
Поступила в редакцию 29.I0.20I0 г.
