CC BY
279
DOI: 10.15690/onco.v3i1.1524
Т.Т. Валиев, А.С. Левашов, Э.Р. Сенжапова
НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина
Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Таргетные препараты в детской онкологии
Фундаментальные исследования в области молекулярной биологии, иммунологии, цитогенетики и эпигенетики опухолевой клетки позволили не только определить основные молекулярные пути злокачественной трансформации, но и модифицировать их с помощью таргетных препаратов (ТП). По мере расширения наших представлений о молекулярно-биологических основах онкогенеза расширяется спектр мишеней для таргетной терапии, блокирующей ангиогенез, сигнальные пути, потенциально онкогенные белки и ферменты. В настоящее время ТП стали неотъемлемой частью стандартов терапии взрослых больных со злокачественными опухолями.
Роль и место ТП в лечении детей со злокачественными опухолями продолжают изучаться. Проводятся работы, определяющие побочные эффекты ТП у детей, анализируются результаты стандартных химио-терапевтических подходов и протоколов терапии с включением таргетных агентов. В настоящей статье обобщен современный мировой опыт применения ТП в детской онкологии, выделены показания и режимы введения ТП, определены перспективы дальнейших исследований в индивидуализации химиотерапевтического лечения детей со злокачественными новообразованиями на основании молекулярного «портрета» опухоли.
Ключевые слова: таргетная терапия, злокачественные опухоли, дети.
(Для цитирования: Валиев Т.Т., Левашов А.С., Сенжапова Э.Р. Таргетные препараты в детской онкологии. Онкопедиатрия. 2016;3(1):8-15. Doi: 10.156907onco.v3i1.1524)
8
АКТУАЛЬНОСТЬ
Современные программы химиотерапии позволили получить высокие результаты лечения многих злокачественных опухолей у детей: теперь показа-
тели общей выживаемости превышают 90% даже при поздних стадиях заболевания [1, 2]. Подобные успехи стали возможны благодаря интенсификации режимов лечения, оптимальной комбина-
T.T. Valiev, A.S. Levashov, E.R. Senzhapova
Pediatric Oncology and Hematology Research Institute of N.N. Blokhin National Cancer Research Center,
Moscow, Russian Federation
Targeted Drugs in Pediatric Oncology
Fundamental studies in molecular biology, immunology, cytogenetics and epigenetics of tumour cell revealed main molecular ways of neoplastic transformation and helped to perform their modification using targeted drugs (TD). With the development of knowledge in molecular and biologic basis of oncogenesis the spectrum of targets have been increased: suppression of angiogenesis, pathways, oncogene proteins, and enzymes. Nowadays TD became an essential part of malignancies therapy standards for adult patients.
Place and role of TD in pediatric oncology are studying. Adverse events are revealing, treatment results of traditional chemotherapy protocols and programs with TD are analyzing. This review summarizes current international experience in targeted therapy, highlights indications and regimens of administration. Future perspectives in individualized chemotherapy based on tumor «molecular portrait» are demonstrated.
Key words: targeted therapy, pediatric malignances.
(For citation: Valiev TT, Levashov AS, Senzhapova ER. Targeted Drugs in Pediatric Oncology. Onkopediatria. 2016;3(1):8-15. Doi: 10.15690/onco.v3i1.1524)
ции цитостатиков и сопроводительной терапии. В настоящее время интенсификация режимов терапии достигла своего максимума, и эскалация доз препаратов сопряжена с выраженными побочными эффектами. В связи с этим дальнейшее совершенствование программ химиотерапии должно включать препараты с новым механизмом действия, что позволит не только повысить эффективность лечения, но и снизить его токсичность.
ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Интеграция достижений фундаментальной онкологии в клиническую практику позволила создать новый класс цитостатических агентов — таргет-ных, молекулярно-ориентированных препаратов (ТП) для воздействия на определенные, заранее установленные внутриклеточные молекулярные мишени, имеющие ключевое значение для жизнедеятельности опухолевой клетки. Сигнальные пути, ферменты, кластеры дифференцировки, факторы роста клетки, нуклеотиды, эпигенетические события — вот лишь некоторые мишени, где могут проявить свои действия ТП. Следует заметить, что все эти мишени имеются и в нормальной клетке, но при опухолевой трансформации может происходить их гиперэкспрессия или гиперактивация, что и служит основанием для применения молекулярно-ориен-тированных препаратов [3, 4]. Следовательно, тар-гетная терапия позволяет влиять не на болезнь в целом, а на наиболее важные для опухоли молеку-лярно-биологические механизмы.
В настоящее время изучены не только механизмы действия ТП, но и определены дозы и кратность введения, спектр нежелательных и побочных эффектов. Во взрослой онкологии многие ТП вошли в стандарты лечения [5, 6].
Появление новых лекарственных препаратов в детской онкологии — редкое событие, обусловленное меньшей заболеваемостью злокачественными опухолями в детской популяции по сравнению со взрослой, более узким спектром злокачественных опухолей, а также особенностями проведения клинических исследований у детей: необходимость согласия обоих родителей для участия ребенка в клиническом исследовании; невозможность проведения клинического исследования, включающего ветвь, показавшую меньшую эффективность у взрослых; обязательное наличие в структуре клиники, проводящей данное исследование, этического комитета с педиатрической группой и др. — все это ограничивает изучение ТП в детской популяции больных.
Тем не менее ведущие научно-практические группы детских онкологов с целью улучшения результатов лечения разрабатывают протоколы терапии с включением ТП.
Лечение хронического миелолейкоза
Иматиниб ОтэйглЬит). Одним из первых ТП, совершивших революцию в лечении детей со зло-
качественными опухолями, стал иматиниб мези-лат, существенно повысивший результаты лечения при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и ставший стандартом терапии этого заболевания. В ходе опухолевой трансформации при ХМЛ происходит формирование транслокации t(9;22), вовлекающей протоонкоген ABL, расположенный на коротком плече хромосомы 9, и гена BCR хромосомы 22, в результате образуется химерный ген BCR-ABL, который продуцирует белок р210. Иматиниб мезилат блокирует белок с тирозинкиназной активностью р210 при ХМЛ. Мировой опыт применения иматиниба мезилата в лечении ХМЛ у детей небольшой, поскольку заболевание составляет лишь 2-5% случаев лейкозов [7]. Тем не менее применение иматиниба мезилата в хронической фазе ХМЛ позволяет получить полный цитогене-тический ответ в течение первых 6 мес терапии у 78,5-91,5% детей, что является хорошим результатом [8, 9].
Транслокация t(9;22) выявляется не только при ХМЛ, но и при Ph-позитивных острых лимфобласт-ных лейкозах (ОЛЛ) и является фактором неблагоприятного прогноза. Включение иматиниба мезилата в программу химиотерапии пациентов группы высокого риска ОЛЛ позволило получить полную ремиссию у 100% больных, но пятилетняя бессобытийная выживаемость в данной группе больных составила лишь 52-53% [10, 11].
По мере изучения мутаций в гене BCR-ABL, развивающихся на фоне терапии иматинибом, было показано, что причиной резистентности к имати-нибу может быть феномен опухолевой прогрессии и образование мутаций Y253H, E255K/V, T315I и F359C/V, в отношении которых иматиниб неэффективен [12]. Были созданы ингибиторы тирозинки-наз второго поколения — нилотиниб и дазатиниб [13]. Последний оказался в 325 раз эффективнее иматиниба [14]. Несмотря на большую эффективность тирозинкиназ второго поколения, препаратом первой линии в лечении ХМЛ у детей остается иматиниб [15]. Показаниями к назначению ингибиторов тирозинкиназ второго поколения следует считать резистентность/непереносимость имати-ниба и/или обнаружение мутаций BCR-ABL, в отношении которых иматиниб неэффективен.
Лечение неходжкинских лимфом
Ритуксимаб (Rituximabum). В лечении неходжкинских лимфом из зрелых В клеток (В-НХЛ) кардинальные перемены произошли при включении в схемы полихимиотерапии ритуксима-ба — анти-CD20 моноклонального антитела. Мишенью ритуксимаба стал CD20, определяемый в 100% случаев при лимфоме Беркитта, диффузной В-крупноклеточной и первичной медиасти-нальной (тимической) В-крупноклеточной лимфо-мах. CD20 представляет собой трансмембранный антиген, который участвует в регуляции роста и дифференцировки В клеток, действуя, как каль-
9
циевый канал [16]. С учетом экспрессии CD20 при В-НХЛ одним из возможных путей модификации программ химиотерапии стало включение в них ритуксимаба. Механизм действия ритуксимаба обусловлен связыванием компонента Clq комплемента, инициирует комплементопосредованный лизис CD20-позитивных клеток [17]. Второй механизм действия реализуется за счет связывания с Fc-рецепторами макрофагов и NK клеток, обеспечивая антителозависимую клеточноопосредован-ную цитотоксичность [18]. Кроме того, в работах in vitro было показано, что ритуксимаб усиливает цитостатический эффект винбластина, флудараби-на, доксорубицина и кортикостероидов [19, 20]. И, наконец, ритуксимаб индуцирует апоптоз за счет повышения концентрации ионов кальция в клетке, активации тирозинкиназ (Lyk и Fyn) и каспазы 3 [21].
В настоящее время в детской онкогематологии отсутствуют рандомизированные исследования, касающиеся применения ритуксимаба при В-НХЛ, не определены кратность и дозы введения препарата (используемая доза 375 мг/м2 заимствована из программ терапии взрослых больных В-НХЛ), обсуждается место ритуксимаба в режимах поддерживающего лечения. Данная ситуация обусловлена, во-первых, тем, что программы терапии В-НХЛ, применяемые в педиатрической практике, изначально более интенсивные, чем у взрослых, и включение в протокол терапии В-НХЛ ритуксимаба является дополнительной возможностью интенсификации программы лечения; во-вторых, более высокими показателями выживаемости больных В-НХЛ детского возраста по сравнению со взрослыми при проведении стандартной полихимиотерапии; в-третьих, спектр В-НХЛ у детей значительно отличается от такового у взрослых и характеризуется преобладанием агрессивных и высокоагрессивных вариантов, тогда как индолентные лимфо-мы у детей практически не встречаются.
Во второй фазе клинического исследования, организованного группой BFM (Берлин -Франкфурт - Мюнстер, Германия), было предложено применение ритуксимаба в режиме «терапевтического окна», когда препарат вводился за 5 дней до начала префазы протокола B-NHL-BFM04. В 41,4% случаев был получен ответ на ритуксимаб в виде сокращения размеров опухоли при приемлемом профиле токсичности [22]. В работе E. Bilic и соавт. представлен модифицированный протокол B-NHL-BFM95 с введением ритуксимаба на 5-й день каждого химиотерапевтического блока. Из 7 больных, включенных в исследование, полные ремиссии достигнуты у всех, из них в 6 случаях сохраняются уже более 1 года [23].
В России был разработан протокол В-НХЛ 2004м для больных III-IV стадиями В-НХЛ, основной идеей которого стало снижение дозы мето-трексата в связи с выраженными побочными явлениями, отмеченными при его введении в высоких
дозах. Авторы протокола решили деэскалировать стандартную программу B-NHL-BFM95 путем снижения дозы метотрексата с 5 до 1 г/м2 в первых двух блоках и добавления ритуксимаба в первые 4 блока терапии больным с 3-й и 4-й прогностической группой риска. В результате, показатели трехлетней общей и бессобытийной выживаемости оказались одинаковыми — 89±4%. Тем не менее число неудач терапии составило 11,5% [24].
С 2007 г. в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ терапия при поздних стадиях В-НХЛ проводится по модифицированному протоколу B-NHL-BFM95 с включением ритуксимаба. Модификация заключается в добавлении ритуксимаба в 0-й день каждого блока химиотерапии у больных с 3-й и 4-й прогностической группой риска без снижения дозы метотрексата. Подобный подход позволил повысить результаты лечения крайне неблагоприятной группы больных за счет включения в блоковую программу дополнительного препарата с молекулярно-направленным действием. В результате шестилетняя общая выживаемость составила 95,7±6,8%, рецидивов и первично рефрактерного течения В-НХЛ не отмечено [25].
Кризотиниб (Crizotinib). Не только В-НХЛ отличаются специфической мишенью для действия ТП, но и анапластическая крупноклеточная лим-фома (АККЛ), характеризуемая перестройками гена киназы анапластической лимфомы (ALK), который играет ведущую роль в лимфомогенезе АККЛ. Отличительной особенностью АККЛ у детей является преобладание ALK-позитивного варианта опухоли (88%). Принимая во внимание данный факт, был создан препарат кризотиниб, относящийся к классу малых молекул мультикиназных ингибиторов. Препарат блокирует онкогенные события, реализуемые через активацию NPM-ALK-позитивного гена: не происходит фосфорилирова-ния сигнального белка и активатора транскрипции 3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3), в связи с чем активируются процессы апоп-тоза через каспазу 3, и опухолевая клетка гибнет [26]. Кризотиниб показал высокую эффективность в лечении взрослых больных с резистентной и рефрактерной формой ALK-позитивной АККЛ: число положительных ответов на лечение (полные и частичные ремиссии) составило 90,9%, двухлетняя общая выживаемость — 72,7%, двухлетняя выживаемость без прогрессирования заболевания — 63,7% [27]. В детской популяции больных проводится активное изучение препарата, определена доза кризотиниба для детей — 280 мг/м2 2 раза/ сут [28].
Брентуксимаб ведотин (Brentuximab Vedotin). В патогенезе АККЛ наряду с активацией ALK большую роль играет CD30, который обнаруживается в 100% случаев АККЛ. Данный маркер активирует опухолевую клетку и индуцирует апоптоз. Анти-^30 имму-ноконъюгат брентуксимаб ведотин, применяемый в монорежиме, позволил получить полные ремис-
10
сии у 57% взрослых пациентов с рецидивным/рефрактерным течением АККЛ [29]. Опыт применения брентуксимаба ведотина в лечении детей с рецидивами АККЛ в мировой литературе ограничен описанием нескольких клинических случаев: так, имеются данные о возможности достижения полной ремиссии АККЛ при ее повторном рецидиве, развившемся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [30].
Учитывая одновременную экспрессию на опухолевой клетке ALK и CD30 у больных АККЛ, обсуждается возможность комбинированной терапии кри-зотинибом и брентуксимабом ведотином [31, 32].
Лечение лимфомы Ходжкина
Экспрессия CD30 определяется и при лимфоме Ходжкина (ЛХ), что обусловливает возможность включения брентуксимаба ведотина в лечение больных с рецидивами и рефрактерными формами данной патологии. Международная Детская онкологическая группа (Children's Oncology Group, COG) при рецидивах ЛХ проводит исследовательский протокол брентуксимаб ведотин + гемцитабин [33].
Бортезомиб (Bortezomibum). Не менее важной мишенью для действия ТП являются сигнальные пути в опухолевой клетке, один из них — активация неконтролируемого клеточного роста, индукция ангиогенеза, подавление апоптоза и формирование резистентности к химиопрепаратам (NF-kB), активность которого блокирует ингибитор протеасом бортезомиб [34-36].
Бортезомиб в комбинации с ифосфамидом и винорелбином стали применять при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ. По данным COG, число ответов на лечение (полные и частичные ремиссии) составило 83% [37]. Еще одной нозологической формой, при резистентном и рефрактерном течении которой предпринимаются попытки применения бортезомиба, стал ОЛЛ [38]. Схема лечения, включающая бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2, винкристин, дексаметазон, доксорубицин и PEG-аспарагиназу, хорошо переносится. Число ответов на лечение (полные и частичные ремиссии) достигает 73%, число полных ремиссий — 67% [39, 40]. Новое поколение ингибиторов протеасом — карфилзомиб и иксазомиб — в настоящее время активно изучается [34].
Лечение солидных опухолей
Совершенствуются терапевтические подходы с включением ТП у больных солидными опухолями. Как известно, результаты лечения пациентов с первично метастатической остеосаркомой остаются крайне неудовлетворительными, и оптимальная программа лечения до сих пор не определена. В соответствии с результатами исследований COG, Итальянско-скандинавской (Italian and Scandinavian Sarcoma Group, ISS/SSG II) и Европейско-американской группы по изучению сарком (European and American Osteosarcoma
Study Group, EURAMOS), пятилетняя бессобытийная выживаемость не превышает 30% [41-43]. В связи с этим разрабатываются новые подходы с учетом молекулярно-биологических особенностей опухолевых клеток и опухолевого микроокружения.
Сорафениб (Sorafenib), эверолимус (Everolimus). Изучение инновационных терапевтических подходов проводится при метастатическом варианте остеосаркомы, рецидивах и рефрактерном течении заболевания. Одним из ключевых направлений является применение препаратов, влияющих на различные клеточные сигнальные пути (мультикиназный ингибитор сорафениб, mTOR-ингибитор эверолимус).
С 2008 по 2009 г. Итальянской группой по изучению сарком (Italian Sarcoma Group, ISG) проведена вторая фаза клинических испытаний сора-фениба у пациентов с рецидивом и рефрактерным течением остеосаркомы. Препарат представляет собой неселективный мультикиназный ингибитор, подавляющий активность различных клеточных сигнальных путей, в частности VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, ERK, RET, PDGFRa, PDGFRß. В исследование было включено 35 пациентов с остеосаркомой в возрастной группе старше 14 лет. Частичный ответ был достигнут у 5 (14%) пациентов, стабилизация заболевания — у 12 (34%). Общая частота ответов — 48%. Четырехмесячная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 45% [44, 45].
В 2013 г. ISG опубликованы результаты доклинического исследования (in vitro и in vivo), в котором был отмечен взаимный потенцирующий эффект эверолимуса и сорафениба в отношении клеточных линий остеосаркомы (KHOS, MNNG-HOS, U2OS). Влияние обоих препаратов на mTORC1/ mTORC2 проявляется в уменьшении экспрессии mTORC1 и в увеличении экспрессии mTORC2, чем обеспечиваются проапоптотический и антипроли-феративный эффект [46].
C 2012 по 2013 г. ISG проведено исследование комбинированного применения препаратов сорафениб и эверолимус у пациентов с рецидивом и рефрактерным течением остеосаркомы. В исследование было включено 38 пациентов с остеосаркомой в возрастной группе старше 18 лет: частичный ответ был достигнут у 4 (10%), стабилизация заболевания — у 20 (53%). Общая частота ответов — 63%. В сравнении с предыдущим исследованием шестимесячная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 45% (17 из 38) [47].
С 2006 по 2010 г. COG проведена первая фаза клинических испытаний по применению сорафениба у детей с рефрактерным течением солидных опухолей и лейкозов. В исследование было включено 65 детей. Установлена максимальная переносимая доза препарата — 150 мг/м2 для пациентов с лейкозом и 200 мг/м2 для пациентов с солидными опухолями [48].
11
В Детском исследовательском госпитале Санкт-Джуда (St.-Jude Children's Research Hospital, Мемфис, США) был подтвержден эффективный опыт применения сорафениба в комбинации с кло-фарабином и цитарабином у детей с рецидивом, рефрактерным течением FLTS-ITD-позитивного острого миелоидного лейкоза в дозе 150 мг/м2 (первая фаза клинических испытаний) [49].
Немецкой детской онкологической группой представлены результаты исследования по применению сорафениба в сочетании с цисплатином (80 мг/м2)/адриамицином (30 мг/м2 дважды в день) у детей с гепатоцеллюлярным раком. С 2007 по 2010 г. в исследование включено 12 детей. Проведена первая фаза клинических испытаний сорафениба в комбинации с цисплатином и доксорубицином. Оптимальная доза сорафе-ниба в исследуемом режиме терапии составила 150 мг/ м2 два раза в день. Частичная ремиссия получена у 4 из 7 пациентов, у 2 — стабилизация опухолевого процесса, в 1 случае — прогрессиро-вание [50].
В 2007 г. COG в ходе проведения первой фазы клинических испытаний определила максимальную переносимую дозу эверолимуса у детей с рефрактерным течением солидных опухолей — 5 мг/м2 в день [51].
Висмодегиб (Vismodegib). Повышение результатов лечения опухолей головного мозга является крайне актуальной проблемой в детской онкологии, одним из путей решения которой, возможно, станет использование ТП. В рамках данной группы опухолей требования к ТП расширяются, и становится необходимым не только высокоизбирательное действие на опухолевую клетку, но и высокая проникающая способность через гематоэнцефа-лический барьер.
В соответствии с молекулярными субгруппами медуллобластомы, выделяемыми на основании биологических характеристик опухоли, особый интерес вызывает применение субгруппспецифи-ческой терапии — SMO-ингибитора висмодегиба и ингибитора аврора А киназы алисертиба.
В 2013 г. A. Gajjar и соавт. представили результаты первой фазы исследования опухолей головного мозга у детей (A Pediatric Brain Tumor Consortium Study) с помощью препарата висмодегиб у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением медуллобластомы. Концентрация висмодегиба в спинномозговой жидкости составляет 53% от плазменной концентрации, что позволяет рекомендовать включение висмодегиба в программы лечения медуллобластомы. В ходе второй фазы клинических исследований установлена доза препарата, которая рекомендована для применения — 150 мг/м2 при площади поверхности тела 0,67-1,32 м2, 300 мг/м2 при площади поверхности тела 1,33-2,2 м2 [52].
В протоколе SJMB12 висмодегиб применяется в качестве поддерживающей терапии у пациентов
с SHH-молекулярной подгруппой медуллобласто-мы [53].
В 2015 г. G.V. Robinson и соавт. представили результаты второй фазы начатого исследования препарата висмодегиб у пациентов с рецидивом и рефрактерным течением медуллобластомы — PBTC032. В исследование было включено 12 пациентов c медуллобластомой (SHH-молекулярной подгруппой). Результаты оказались неудовлетворительными: частичный ответ был достигнут только у 1 пациента (8,3%) [54].
Алисертиб (Alisertib). C. Wetmore и соавт. опубликовали результаты применения препарата алисертиб у 4 пациентов с рефрактерным течением атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли. Препарат назначался в дозе 80 мг/м2 один раз в день в течение 7 дней. Курс терапии — 21 день. Были достигнуты полный (у 1) и частичный ответ (у 2), стабилизация заболевания при максимальной продолжительности наблюдения 23 мес (у 1) [55]. Полученные данные могут свидетельствовать о высокой чувствительности опухоли к данному препарату.
Алисертиб в комбинации с иринотеканом и темозоломидом используется в лечении пациентов с рецидивирующей или резистентной формой нейробластомы. Доза алисертиба составляет 60 мг/м2 перорально ежедневно в течение 7 дней, иринотекана — 50 мг/м2 внутривенно, темозоло-мида — 100 мг/м2 перорально в течение 5 дней. В связи с частым миелосупрессивным эффектом проводимого лечения обязательным условием проведения химиотерапии является введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и профилактика диареи цефалоспоринами. Тромбоцитопения отмечается в 84% случаев, агра-нулоцитоз — в 69%. Более чем у половины больных лечение осложняется диареей (55%) и тошнотой (54%). Двухлетняя выживаемость без прогресси-рования заболевания составляет 52,4% [56].
Но не только положительные эффекты и повышение показателей выживаемости сопровождает опыт применения ТП в детской онкологии. Ряд исследовательских протоколов был закрыт, потому что даже включение ТП не привело к улучшению результатов лечения. Так, эрлотиниб, предложенный для лечения анапластической астроцитомы и глиобластомы, не изменил неудовлетворительных результатов терапии данной группы больных [57]. Попытки применения ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) бевацизумаба у детей с впервые выявленными глиомами высокого риска и диффузно растущими опухолями ствола мозга так же не увенчались успехом [58]. Малоэффективным в лечении детей с рецидивами опухолей головного мозга оказался лапатиниб [59].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, изучение биологических характеристик опухоли и активное применение дости-
12
жений фундаментальной онкологии определило новый вектор развития химиотерапии в направлении индивидуализации и персонализации лечения больного на основании молекулярно-биологиче-ского портрета опухоли. Выделение биологических особенностей злокачественной опухоли позволит подобрать наиболее эффективную комбинацию химиопрепаратов с включением ТП для максимально эффективного лечения. Несмотря на продолжающиеся клинические исследования ТП в детской онкологии, преследующие цель уточнения показаний, доз введения, представленный отечественный и международный опыт использования
ТП в лечении детей со злокачественными опухолями позволяет сделать вывод о том, что таргетная терапия с учетом механизмов действия ТП, режимов введения, непосредственных и отдаленных побочных эффектов становится самостоятельным разделом химиотерапии, дальнейшее развитие которого позволит повысить результаты лечения детей со злокачественными новообразованиями.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ko JJ, Bernard B, Tran B, et al. Conditional Survival of Patients With Metastatic Testicular Germ Cell Tumors Treated With First-Line Curative Therapy. J Clin Oncol. 2016;34(7):714-20.
2. Валиев Т.Т., Барях Е.А., Зейналова П.А. и соавт. Оптимизация диагностики и лечения лимфомы Беркитта у детей, подростков и молодых взрослых. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014;7(2):175-183.
3. Иммунотерапия. Руководство для врачей под ред. академика РАН и РАМН Р.М. Хаитова, проф. Р.И. Атауллаханова. М.: ГОЭТАР-Медиа. 2012. 669 с.
4. Владимирская Е.Б. Механизмы кроветворения и лейкемогенеза. Цикл лекций. М.: Династия. 2007. 150 с.
5. Программное лечение заболеваний системы крови. Т. II. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика. 2012. 1052 с.
6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина. 2011. 510 с.
7. Лейкозы у детей. Под ред. Г.Л. Менкевича, С.А. Маяковой. М.: Практическая медицина. 2009. 381 с.
8. Ganta RR, Nasaka S, Gundeti S. Impact of Imatinib Adherence on the Cytogenetic Response in Pediatric Chronic Myeloid Leukemia — Chronic Phase. Indian J Pediatr. 2016 Feb 3. [Epub ahead of print].
9. Giona F, Putti MC, Micalizzi C, et al. Long-term results of high-dose imatinib in children and adolescents with chronic myeloid leukaemia in chronic phase: the Italian experience. Br J Haematol. 2015;170(3):398-407.
10. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol. 2012;13(9):936-45.
11. Guo Y, Liu T.F, Ruan M, et al. Efficacy and safety of imatinib for the treatment of Philadelphia
chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2015;17(8):819-24.
12. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood. 2009;114(27):5426-35.
13. Al-Jafar HA, Al-Mulla A, AlDallal S, et al. Successful nilotinib treatment in a child with chronic myeloid leukemia. Case Rep Oncol. 2015;8(1):122-7.
14. Müller MC, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib treatment of chronic-phase chronic myeloid leukemia: analysis of responses according to preexisting BCR-ABL mutations. Blood. 2009;114(24):4944-53.
15. Suttorp M, Millot F. Treatment of pediatric chronic myeloid leukemia in the year 2010: use of tyrosine kinase inhibitors and stem-cell transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:368-76.
16. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын Н.Н. Иммунофенотипирование в диагностике гемобла-стозов. М.: Триада. 2005. 165 с.
17. Курильников А.Я. Мабтера — первые монокло-нальные антитела в терапии неходжкинских лим-фом. Совр. онкол. 2002;4(1):25-28.
18. Reff M, Carner C, Chambers K, et al. Depletion of B-cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994;83:435-445.
19. Fanale MA, Younes A. Monoclonal antibodies in the treatment of non-Hodgkin's lymphoma. Drugs. 2007;67(3):333-50.
20. Marcus R, Hagenbeek A. The therapeutic use of ritux-imab in non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Haematol. 2007;67:5-14.
21. Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Drugs. 2003;63(8):803-843.
22. Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Phase II Window Study on Rituximab in Newly Diagnosed Pediatric Mature B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma and Burkitt Leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(19):3115-3121.
13
23. Bilic E, Femenic R, Conja J, et al. CD20-positive childhood B-non-Hodgkin lymphoma: morphology, immun-ophenotype and a novel treatment approach: a single center experience. Coll Antropol. 2010;34(1):171-175.
24. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Белогурова М.Б. и др. Комбинированная химиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты многоцентрового исследования НХЛ 2004м с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В-НХЛ ВФМ 90. Онкогематол. 2009;3:4-14.
25. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Попа А.В. и соавт. Результаты лечения лимфомы Беркитта у детей. Гематология и трансфузиология. 2012;57(3, Прил.):34.
26. Hamedani FS, Cinar M, Mo Z, et al. Crizotinib (PF-2341066) induces apoptosis due to downregulation of pSTAT3 and BCL-2 family proteins in NPM-ALK(+) anaplastic large cell lymphoma. Leuk Res. 2014;38(4):503-8.
27. Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, et al. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. 2014;106(2):378.
28. Mossé YP, Lim MS, Voss SD, et al. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol. 2013;14(6):472-80.
29. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-6.
30. Mikles B, Levine J, Gindin T, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in a 3-year-old child with relapsed systemic anaplastic large cell lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(2):85-7.
31. Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin and crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. Cancer J. 2012;18(5):450-6.
32. Eyre TA, Khan D, Hall GW, et al. Anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: current and future perspectives in adult and paediatric disease. Eur J Haematol. 2014;93(6):455-68.
33. Kelly KM, Hodgson D, Appel B, et al. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(6):972-8.
34. Accardi F, Toscani D, Bolzoni M, et al. Mechanism of Action of Bortezomib and the New Proteasome Inhibitors on Myeloma Cells and the Bone Microenvironment: Impact on Myeloma-Induced Alterations of Bone Remodeling. Biomed Res Int. 2015. Р. 1-13.
35. Mitsiades CS, Mitsiades N, Poulaki V, et al. Activation of NF-kappaB and upregulation of intracellular anti-apoptotic proteins via the IGF-1/Akt signaling in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Oncogene. 2002;21(37):5673-83.
36. Hideshima T, Chauhan D, Richardson P, et al. NF-kappa B as a therapeutic target in multiple myeloma. J Biol Chem. 2002;277(19):16639-47.
37. Horton TM, Drachtman RA, Chen L, et al. A phase 2 study of bortezomib in combination with ifosfamide/ vinorelbine in paediatric patients and young adults with refractory/recurrent Hodgkin lymphoma: a Children's Oncology Group study. Br J Haematol. 2015;170(1):118-22.
38. Du XL, Chen Q. Recent advancements of bortezomib in acute lymphocytic leukemia treatment. Acta Haematol. 2013;129(4):207-14.
39. Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, et al. Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study. Blood. 2012;120(2):285-90.
40. Messinger Y, Gaynon P, Raetz E, et al. Phase I study of bortezomib combined with chemotherapy in children with relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL): a report from the therapeutic advances in childhood leukemia (TACL) consortium. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(2):254-9.
41. Boye K, Del Prever AB, Eriksson M, et al. High-dose chemotherapy with stem cell rescue in the primary treatment of metastatic and pelvic osteosarcoma: final results of the ISG/SSG II study. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(5):840-5.
42. Ebb D, Holcombe G, Karen M, et al. Phase II Trial of Trastuzumab in Combination with Cytotoxic Chemotherapy for Treatment of Metastatic Osteosarcoma with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression: A Report From the Children's Oncology Group. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(20): 2245-2551.
43. Whelan JS, Bielack SS, Marina N, et al. EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015;26(2):407-14.
44. Grignani G, Palmerini E, Dileo P, et al. A phase II trial of sorafenib in relapsed and unresectable high-grade osteosarcoma after failure of standard multimodal therapy: an Italian Sarcoma Group study. Ann Oncol. 2012;23(2):508-16.
45. Mei J, Zhu X, Wang Z, et al. VEGFR, RET, and RAF/ MEK/ERK pathway take part in the inhibition of osteosarcoma MG63 cells with sorafenib treatment. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):151-6.
46. Pignochino Y, Dell'Aglio C, Basirico M, et al The Combination of Sorafenib and Everolimus Abrogates mTORC1 and mTORC2 upregulation in osteosarcoma preclinical models. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2117-31.
47. Grignani G, Palmerini E, Ferraresi V, et al. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable highgrade osteosarcoma progressing after standard treatment: a non-randomised phase 2 clinical trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):98-107.
48. Grignani G, Palmerini E, Dileo P, et al. A Phase I Trial and Pharmacokinetic Study of Sorafenib in
14
Children with Refractory Solid Tumors or Leukemias: A Children's Oncology Group Phase I Consortium Report. Clinical Cancer Research. 2012;18(21): 6011-6022.
49. Hiroto I, Rubnitz JE, et al. Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Multikinase Inhibitor Sorafenib in Combination With Clofarabine and Cytarabine in Pediatric Relapsed/ Refractory Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(24):3293-3300.
50. Schmid I, Häberle B, Albert MH, et al. Sorafenib and cisplatin/doxorubicin (PLADO) in pediatric hepatocellular carcinoma. Pediatr Blood Cancer. 2012;58(4):539-44.
51. Fouladi M, Laningham F, Wu J, et al. Phase I study of everolimus in pediatric patients with refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2007;25(30):4806-12.
52. Gajjar A, Stewart CF, Ellison DW, et al. Phase I study of vismodegib in children with recurrent or refractory medulloblastoma: a pediatric brain tumor consortium study. Clin Cancer Res. 2013;19(22):6305-12.
53. Gottardo NG, Hansford JR, McGlade JP, et al Medulloblastoma Down Under 2013: a report from the third annual meeting of the International Medulloblastoma Working Group. Acta Neuropathol. 2014;127(2):189-201.
54. Robinson GW, Orr BA, Wu G, et al. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. J Clin Oncol. 2015;33(24):2646-54.
55. Wetmore C, Boyett J, Li S, et al. Alisertib is active as single agent in recurrent atypical teratoid rhabdoid tumors in 4 children. Neuro Oncol. 2015;17(6):882-8.
56. DuBois SG, Marachelian A, Fox E, et al. Phase I Study of the Aurora A Kinase Inhibitor Alisertib in Combination With Irinotecan and Temozolomide for Patients With Relapsed or Refractory Neuroblastoma: A NANT (New Approaches to Neuroblastoma Therapy) Trial. J Clin Oncol. 2016 Feb 16.
57. Qaddoumi I, Kocak M, Pai Panandiker AS, et al. Phase II Trial of Erlotinib during and after Radiotherapy in Children with Newly Diagnosed High-Grade Gliomas. Front Oncol. 2014;4:67.
58. Hummel TR, Salloum R, Drissi R, et al. A pilot study of bevacizumab-based therapy in patients with newly diagnosed high-grade gliomas and diffuse intrinsic pontine gliomas. J Neurooncol. 2016;127(1):53-61.
59. Fouladi M, Stewart CF, Blaney SM, et al. A molecular biology and phase II trial of lapatinib in children with refractory CNS malignancies: a pediatric brain tumor consortium study. Journal Neurooncology. 2013;114(2):173-9.
15
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Валиев Тимур Теймуразович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: [email protected]
Левашов Андрей Сергеевич, научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов НИИ
детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: [email protected]
Сенжапова Эльмира Рифатовна, научный сотрудник отделения опухолей опорно-двигательного аппарата НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: [email protected]
