CC BY
81
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ТАКСОТЕР И ДОКСОРУБИЦИН... 61
УДК 618.19-GG6.6-G92.9:615.277.3
М.Н. Якунина, Я.В. Вишневская, Е.М. Трещалина
ТАКСОТЕР И ДОКСОРУБИЦИН В НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ДИФФУЗНОГО И ИНФИЛЬТРАТИВНО-ОТЕЧНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ СОБАК.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контактная информация:
Якунина Марина Николаевна, ветеринарный врач клиники экспериментальной терапии адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(495)324-96-29 e-mail: [email protected]
Статья поступила: 15.G2.2G1G, принята к печати 17.G6.2G1G.
Резюме
В работе изучена эффективность комбинации таксотера и доксорубицина в предоперационной (неоадъю-вантной) химиотерапии (НАХТ) неоперабельного рака молочной железы собак. Исследование проведено у 16 собак, из них диффузно-распространенная (ДР) форма определена у 1G, и инфильтративно-отечная форма (ИО)
- у б животных. Химиотерапию проводили таксотером в разовой дозе (РД) 2G мг/м2 и доксорубицином в РД 2G мг/м2. В группе ДР РМЖ (n=1G) объективный эффект (ОЭ) достигнут у 6G % собак, при этом полная ремиссия отмечена у 1 собаки (1G %), частичная ремиссия - у 5 (5G %), стабилизация наблюдалась у 4 (4G %). У всех животных достигнута возможность оперативного удаления опухолевого узла. Выраженный морфологический ответ получен у 1 собаки (1G %), умеренный - у 4 (4G %) и слабый у 5 (5G %). В группе ИО у всех животных наступило прогрессирование процесса. ИО форма РМЖ собак рассматривается как нечувствительная к химиотерапии НАХТ по схеме таксотер+доксорубицин.
Ключевые слова: неоадьювантная химиотерапия, таксотер, доксорубицин, диффузный и инфильтратив-но-отечный рак молочной железы собак.
M.N. Yakunina, Ya.V. Vishnevskaya, H.M. Treshalina
TAXOTER AND DOXORUBICIN IN NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY
OF DIFFUSIVE OR EDEMATOUS INFILTRATIVE FORM OF BREAST CANCER OF DOGS.
THE FIRST DATA
N.N Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow Abstract
In this study we have examined the effect of combined neoadjuvant chemotherapy (Taxoter+Doxorubicin) in treatment of dog with diffuse or edematous infiltrative form of breast cancer. 16 dogs, 10 with diffuse form of breast cancer and 6 with edematous infiltrative form were enrolled in the study. All animals were treated with 20 mg/m2 Taxo-ter and 20 mg/m2 Doxorubicin single injection and mastectomy was performed delay 2 weeks. Here we show that Objective Effect was achieved in 60 %, Complete Remission in l0 %, Partial Remission in 50 % and Stabilization in 40 % of cases in group of animals with diffuse tumor. The operability of tumor nodule was obtained in all of dogs. Significant Morphological Response was verified in 10 %, moderate in 40 %, and poor in 40 % of cases. However, the tumor growth progression in all of animals with edematous infiltrative tumor was postulated. Based on the data obtained, we conclude that the edematous infiltrative form of breast cancer is not sensitive to neoadjuvant chemotherapy Taxo-ter+Doxorubicin.
Key words: neoadjuvant chemotherapy, taxoter, doxorubicin, diffuse or edematous infiltrative form of the dog’s breast cancer.
Введение
НАХТ является одним из основных этапов лекарственного лечения неоперабельного РМЖ в онкологической клинике [5; 6]. Основная цель НАХТ -уменьшение размеров и достижение операбельности опухоли за счет циторедукции. Вторая цель - профилактика метастазирования путем воздействия на суб-клинические микрометастазы для улучшения отдаленного прогноза заболевания [1]. Считается, что ци-торедуктивный эффект можно получить при НАХТ диффузной формы РМЖ. В онкологической клинике эффективность НАХТ достигает ~60-70 % [1; 5; 6]. Традиционно схемы НАХТ включают один из наиболее эффективных препаратов - доксорубицин (Доксо), что позволяет получить ОЭ в ~70 % случаев с полной морфологической регрессией опухоли в ~ 10— 16 %.
Использование таксанов, в частности - таксотера, в схемах НАХТ, позволяют повысить ОЭ до ~90 % с увеличением числа полных морфологических регрессий опухоли до ~25 % [4; 5; 6].
В ветеринарной практике также существуют проблема неоперабельности РМЖ, которая наиболее важна для собак, у которых заболеваемость достигает 50 % среди всей онкологической патологии, а основным методом лечения является радикальная операция. Наиболее сложны для диагностики и своевременного лечения диффузно-распространенная (маститоподобная) (ДР) и инфильтративно-отечная (ИО) формы РМЖ собак [7; 9]. НАХТ по схеме АС не показала существенного эффекта при ДР форме РМЖ собак [3], а при ИО форме заболевания данные об эффективности лекарственного лечения в этом режиме практически отсутствуют.
Для ответа на эти вопросы нами предпринято изучения НАХТ с таксотером у собак с различными формами РМЖ.
Цель исследования - оценка эффективности комбинированной химиотерапии таксотер + доксорубицин у собак в режиме неоадъювантной химиотерапии при ДР и ИО формах рака молочной железы.
Задачи исследования
- на основании данных клинического обследования отобрать пациентов с ДР и ИО формами РМЖ для НАХТ с таксотером;
- определить эффективность НАХТ по схеме таксотер+доксорубицин на основании клинических данных и морфологической характеристики опухоли при ДР форме РМЖ;
- оценить возможность и эффективность НАХТ по схеме таксотер+доксорубицин при ИО форме РМЖ.
Материалы и методы
Исследование выполнено в Клинике экспериментальной терапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН у 16 собак с ДР и ИО формами спонтанного РМЖ. Средний возраст собак составил 9,6 лет (6-12), 4 собаки (25 %) были стерилизованы и 12 - нестери-лизованные. Диагноз поставлен на основании клинического осмотра, цитологического исследования опухоли и подтвержден гистологическим исследованием операционного материала.
Отсутствие метастазов в отдаленных органах определено рентгенологическим и УЗИ-методами обследования органов грудной и брюшной полостей.
Статус неоперабельной опухоли был присвоен на основании размеров первичного опухолевого очага, инвазии в подлежащие ткани и наличия кожных метастазов.
Препараты для НАХТ
Таксотер (доцетаксел, Авентис, Великобритания) использован во флаконах, содержащих по 20 мг действующего вещества. Доксорубицин (Тева, Израиль) использован во флаконах по 10 мг действующего вещества.
В рамках одного цикла лечения препараты вводили последовательно, первым таксотер в РД 20 мг/м2 капельно в течение 30 мин в 100 мл физиологического раствора, затем без интервала - доксорубицин (Доксо) в Рд 20 мг/м2 в 100 мл физ. раствора капельно в течение 30 мин.
Премедикация включала преднизолон в 1,0 мг/кг, супрастин 2%-ный 1,0 мл и церукал 2,0 мл внутримышечно. Всего проведено 2 цикла лечения с интервалом 21 день. Оперативное лечение выполнено 10 из 16 собак. 6 собакам проведена регионарная, а 4 - унилатеральная мастэктомия.
Оценка эффективности лечения проведена с использованием стандартных критериев ВОЗ для солидных опухолей человека [1].
Морфологическая верификация результатов лечения проведена на основании макроскопического и микроскопического исследований операционного материала с учетом качественных и количественных изменений в опухолевой ткани по классификации Лавниковой (1973 г.) [2]:
- I степень (слабый патоморфоз) - заметных изменений в общей структуре опухоли отметить не удается, дистрофия отдельных клеток (> 50 % повреждений);
- II степень (умеренный патоморфоз) -очаги некроза +дистрофия клеток (50-75 % повреждений);
- III степень (выраженный) - поля некроза + выраженая дистрофия клеток + единичные атипичные клетки (75-99 % изменений);
- IV степень (резко выраженный) - тотальный некроз (100 % некротически измененных клеток).
Результаты и обсуждение
ДР форма РМЖ определена у 10 собак (62,5 %), ИО - у 6 собак (47,5 %). Для проведения лечения животные поделены на 2 группы соответственно клинической форме роста опухоли:
- группа 1 - «Диффузно-распространенный РМЖ», (п=10);
- группа 2 - «Инфильтративно-отечный РМЖ», (п=6) (табл. 1)
Характеристика группы пациентов при первичном поступлении и после НАХТ
Таблица 1
Характер роста, форма опухоли n № Размеры и подвижность опухолевого очага
До лечения После НАХТ
Первичный, ДР-форма 1 1 7 см, малоподвижная 6 см, подвижна
1 2 10 см, неподвижна 4,5 см, подвижна
1 З 10 см, неподвижна 10 см, подвижна
1 4 15 см, неподвижная, метастазы в легких 4 см, подвижна, метастаз -2 см
1 5 15 см, подвижна, л/у - 6 см 6 см, подвижна, л/у- 4 см
1 б 15 см, подвижна 7 см, подвижна
1 7 15 см, малоподвижная, метастазы в кожу 10 см, подвижная, регрессия кожных метастазов
1 В 7 см, малоподвижная 7 см, подвижная
Рецидив в операционном шве, форма неизвестна 1 9 до 10 см, спаяна с мягкими тканями Полная регрессия опухоли
1 1G 8 см, язвенный дефект 3 см, закрытие язвенного дефекта
Первичный, ИО-форма б 11 опухоль без границ, выражена воспалительная инфильтрация отек и увеличение опухоли, образование кожных метастазов
Группа 1 - Диффузно-распространенный РМЖ: ОЭ в группе достигнут у 6 из 10 собак (60 %), при этом ПР отмечена у 1 собаки
(10 %), и ЧР у 5 собак (50 %), СТ наблюдалась у 4 (40 %), прогрессирования заболевания не отмечали - 0 случаев (табл. 2).
Таблица 2
Эффективность НАХТ с таксотером при лечении собак с диффузно-распространенной формой неоперабельного РМЖ
Показатели эффективности Число животных %
Клиническая оценка эфе ективности
ОЭ б б0
ПР І 10
ЧР 5 50
СТ 4 40
Морфологическая оценка эффективности (лечебный патоморфоз)
IV - степень 0 0
III- степень 1 10
II - степень 4 40
I - степень 4 40
0 1 10
Макроскопическое обследование показало наличие очагов некроза и лизиса в опухоли (рис. 1). При микроскопическом исследовании операционного материала найдены следующие признаки лечебного пато-морфоза: замещение паренхимы опухоли волокнистой грануляционной, соединительной или фиброзной тканью (рис. 2), сопровождающееся отеком и лимфоцитарной инфильтрацией (рис. 3), макрофагальной реакцией; образование очагов некроза (рис. 4; 5) и некробиоза (рис. 6); наличие разрозненных групп опухолевых клеток (рис. 3), часто с резкими дистрофическими изменениями (рис. 6). В ряде случаев в участках пато-морфоза опухоль оставалась в виде раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах (рис. 7). На основании использованной нами количественной оценки лечебного патоморфоза по модифицированной классификации Лавниковой полная морфологическая регрессия опухоли не получена, выраженный морфологический ответ получен у 1 собаки (10 %), умеренный - у 4 собак (40 %) и слабый - у 4 из 10 собак (40 %) (см. табл. 2). Полученные в результате НАХТ с таксотером клинически значимая регрессия опухолевого очага и/или существенное уменьшение зоны инвазии при первично-неоперабельной диффузной форме РМЖ позволили всем пациентам выполнить оперативное лечения, т.е. достичь операбельности. У 8 из 10 собак в течение 6 мес. рецидивов или метастатзирования не выявлено. У 2 собак в течение 1-2 мес. после операции развились рецидив и/или кожные метастазы, связанные с опухолевой эмболией мелких локальных лимфатических сосудов в зоне микроокружения опухолевого узла. Учитывая аналогичный феномен у онкологических пациентов, можно считать, что наличие эмболов в зоне опухолевого роста может быть расценено как фактор раннего рецидивирования/метастазирования и, соответственно, неблагоприятного прогноза для РМЖ собак. Анализ полученных данных показал принципиальную возможность применения НАХТ по схеме так-сотер+адриамицин (ТА) для лечения различных форм неоперабельного РМЖ у собак в отличие от схемы АС, неэффективной при данной патологии.
Литература
Общая эффективность НАХТ с таксотером достигает 60 %, что соответствует чувствительности РМЖ человека.
- Группа 2 - Инфильтративно-отечный РМЖ.
Объективного эффекта в группе не получено, во всех случаях отмечено прогрессирование заболевания. Признаками прогрессирования были увеличение объема опухоли и появление кожных метастазов. Соответственно, операбельность не достигнута, поэтому гистологическое исследование материала не проводили.
Таким образом, результаты НАХТ с таксоте-ром, полученные при ИО форме РМЖ собак, идентичны известным данным о низкой результативности этой схемы у онкологических пациентов с этой формой РМЖ. Эта форма отличается высокой агрессивностью и отнесена в группу неблагоприятного прогноза.
Учитывая резистентность к лечению по схеме таксотер+доксорубицин ИО формы неоперабельного РМЖ у собак, для достижения возможности выполнения оперативного лечения при этой форме рака целесообразно апробировать другие схемы химиотерапии, например с гемцитабином, либо отказаться от оперативного лечения.
Выводы
При диффузно-распространенном раке молочной железы собак неоадьювантная химиотерапия по схеме таксотер+доксорубицин позволяет получить объективный противоопухолевый эффект у 60% пациентов при 100% контроле роста опухоли.
Применение НАХТ с таксотером дает возможность в 100% случаев достичь операбельности опухоли при диффузно-распространенном раке молочной железы собак. Инфильтративно-отечная форма рака молочной железы собак не отвечает на неоадьювантную химиотерапию по схеме таксо-тер+доксорубицин и является признаком неблагоприятного прогноза лечения.
1. ПереводчиковаН.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.: Практическая медицина, 2005. - С. 698.
2. Краевский НА. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. - М.: Медицина, 1993. - С. 560.
3. Калишян М.С., Седакова Л А., Андронова НВ. Возможности проведения неоадьювантной полихимиотерапии РМЖ собак с использованием каталитической системы терафтал+аскорбиновая кислота//РБЖ. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 33.
4. Портной СМ. Возможности лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. - 2004. - http://www.rosoncoweb.ru.
5. Bear Н, Anderson S., Brown A. et al. The Effect on Tumor Response... and Cyclophosphamide: Preliminary results from National Surgi-
cal Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 // J. Clin. Oncol. - 2003. - 22. - P. 4165-74.
6. Dieras V., Fumoleau P. et al. Randomized Parallel Study of Doxorubicin Plus Paclitaxel and. Treatment of Patients With
Breast Cancer // J. Clin. Oncol. - 2004. - 15. - P. 4958-65.
7. Low J, Berman A. et al. Long-Term Follow-Up for. Multimodality Therapy // J. Clin. Oncol. - 2004. - 15. - P. 4067-70.
8. PalmeriL, Vaglica M. Docetaxel in the treatment of metastatic breast cancer // Clin. Risk Manag. - 2008. - 4(5)
9. P6rez-Alenza M. et al. First description. of three cases // Brest Cancer Research. - 2004. - 6(4). - P. 300-7.
