Связь клинических проявлений и ультразвуковых признаков воспаления у пациентов с ревматоидным артритом

Алексеева О.Г.; Северинова М.В.; Демидова Н.В.; Александрова Е.Н.; Новиков А.А.; Лучихина Е.Л.; Каратеев Д.Е.; Волков Александр Витальевич; Насонов Е.Л.

Алексеева О.Г.1, Северинова М.В.1, Демидова Н.В.1, Александрова Е.Н.1, Новиков А.А.1, Лучихина Е.Л.1, Каратеев Д.Е.1, Волков А.В.1, Насонов Е.Л.12

1ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 28, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991

Контакты: Александр Витальевич Волков; [email protected]

Contact: Aleksandr Volkov;

[email protected]

Поступила 06.10.15

Ревматоидный артрит (РА) — системное аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. Основная цель терапии РА — достижение низкой активности заболевания или клинической ремиссии. Ультразвуковое исследование (УЗИ) с применением энергетического допплера (ЭД) позволяет достоверно отличать «активный» синовит (гиперваскуляризация синовиальной оболочки) от «неактивной» пролиферации синовии. Целью исследования было изучение связи между ультразвуковыми признаками «активного» воспаления и клинико-лабораторными показателями активности у пациентов с РА Материал и методы. В исследование включены больные с РА, наблюдавшиеся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в рамках первого российского стратегического исследования фармакотерапии РА — РЕМАРКА (Российское исслЕдование МетотрексАта и генно-инженерных биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите). Обследовано 105 больных РА (средний возраст 51 год), среди которых 80% были позитивны по ревматоидному фактору (РФ), а 75% — по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Всем больным в качестве первого БПВП была назначена подкожная форма метотрексата (метод-жект, MEDAC, Германия) в начальной дозе 10 мг/нед с быстрой эскалацией дозы до 20—25 мг/нед. В дальнейшем к терапии при необходимости присоединяли генно-инженерные биологические препараты. Клинические и лабораторные показатели анализировали непосредственно перед началом терапии, а затем через 12, 24, 36 и 48 нед лечения. Эффективность терапии оценивали с использованием критериев Европейской антиревматической лиги (EULAR) и индексов активности DAS28, CDAI и SDAI. УЗИ кистей и стоп 8 суставных зон (запястья, II, III пястно-фаланговых, II, III проксимальных межфаланговых, II, V плюснефаланговых суставов) клинически доминирующей стороны проводилось всем пациентам перед началом лечения, а также на 12, 24, 36, 48-й неделях от начала терапии. Проводилась полуколичественная оценка в режиме серой шкалы (СШ) и ЭД согласно критериям OMERACT.

Результаты и обсуждение. Обнаружены слабые корреляционные связи между параметрами УЗИ и индексами DAS28, SDAI, CDAI. Через 48 нед терапии признаки «активного» синовита по данным ЭД отсутствовали у 54 больных, сохранялись — у 51. Были проанализированы различия клинических, лабораторных и ультразвуковых показателей в зависимости от выявления по данным УЗИ «активного» воспаления через 48 нед лечения. Для показателей СШ и ЭД достоверные различия прослеживались в течение всего периода наблюдения; на 12-й и 48-й неделях терапии выявлялись различия и для уровня СРБ. Различий по клиническим индексам активности обнаружено не было.

Заключение. Исследование подтверждает важную роль УЗИ для оценки активности синовита при РА Ключевые слова: ревматоидный артрит; индексы активности; ультразвуковое исследование; энергетический допплер; ремиссия.

Для ссылки: Алексеева ОГ, Северинова МВ, Демидова НВ и др. Связь клинических проявлений и ультразвуковых признаков воспаления у пациентов с ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):596-602.

ASSOCIATION BETWEEN CLINICAL MANIFESTATIONS AND ULTRASONIC SIGNS OF INFLAMMATION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS Alekseeva O.G.1, Severinova M.V.1, Demidova N.V.1, Aleksandrova E.N.1, Novikov A.A.1, Luchikhina E.L.1, Karateev D.E.1, Volkov A.V.1, Nasonov E.L.12

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune rheumatic disease characterized by chronic inflammation of the synovial membrane and a wide range of extra-articular (systemic) manifestations. The main goal of RA therapy is to achieve low disease activity or clinical remission. Power Doppler (PD) ultrasonography (USG) can significantly distinguish between active synovitis (hypervascularization of the synovial membrane) and inactive synovial proliferation. Objective: to investigate the association between the ultrasonic signs of active inflammation and the clinical and laboratory parameters of disease activity in patients with RA.

Subjects and methods. The investigation included RA patients followed up at the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology within the first Russian strategic study of pharmacotherapy for RA — REMARCA (Russian invEstigation of MethotrexAte and biologicals for eaRly aCtive Arthritis). A total of 105 RA patients (mean age 51 years), among whom 80% were rheumatoid factor (RF)-positive and 75% were anti-cyclic citrullinated peptide (ACCP)-positive, were examined. In all the patients, methotrexate (metoject, MEDAC, Germany) as the first disease-modifying anti-rheumatic drug was subcutaneously injected in an initial dose of 10 mg/week with its rapid escalation up to 20—25 mg/week. Then the therapy was added by biologicals as the need arose. The clinical and laboratory parameters were analyzed immediately before and then 12, 24, 36, and 48 weeks following treatment. Therapeutic efficacy was evaluated using the European League Against Rheumatism (EULAR) criteria and activity indices (DAS28, CDAI, and SDAI). USG of eight articular areas (the wrist, second and third metacarpophalangeal, second and third proximal interphalangeal, second and fifth metatarsophalangeal articulations) in the hand and foot of the clinically dominant side was carried out in all the patients prior to treatment and at 12, 24, 36, and 48 weeks after its

initiation. Semiquantitative gray-scale (GS) assessment and PD USG were performed according to the OMERACT criteria. Results and discussion. Weak correlations were found between USG parameters and DAS28, SDAI, and CDAI. After 48-week therapy, the signs of active synovitis were absent in 54 patients and persisted in 51, as evidenced by PD USG. The differences in clinical, laboratory, and ultrasonic parameters were analyzed in relation to USG evidence for active inflammation following 48 weeks of treatment. There were significant differences in GS and PD scores throughout the follow-up period; there were also differences in C-reactive protein levels at 12 and 48 weeks of therapy. No differences were found in clinical activity indices.

Conclusion. The investigation provides support for the important role of USG in assessing the activity of synovitis in RA. Keywords: rheumatoid arthritis; activity indices; ultrasound study; power Doppler; remission.

For reference: Alekseeva OG, Severinova MV, Demidova NV, et al. Association between clinical manifestations and ultrasonic signs of inflammation in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya=Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):596—602 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-596-602

Ревматоидный артрит (РА) — системное аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и широким спектром внесуставных (системных) проявлений [1]. Основная цель терапии РА — достижение низкой активности заболевания или клинической ремиссии [2, 3].

Для оценки выраженности воспаления и эффективности проводимой терапии у пациентов с РА наряду с кли-нико-лабораторными индексами широко применяется ультразвуковое исследование (УЗИ) с использованием энергетического допплера (ЭД), позволяющее достоверно отличать «активный» синовит (гиперваскуляризацию синовиальной оболочки) от «неактивной» пролиферации синовии [4—6]. Однако значение УЗИ суставов в качестве «инструмента» ранней диагностики, оценки активности, прогрессирования деструкции суставов и эффективности терапии является предметом интенсивного изучения, а полученные результаты нередко противоречивы. Установлено, что у пациентов с РА клиническая ремиссия по стандартизованным клинико-лабораторным индексам не всегда соответствует критериям ультразвуковой ремиссии и у многих больных отмечаются признаки субклинического синовита [7]. В другом исследовании выявлено наличие ва-скуляризации синовиальной оболочки суставов, несмотря на клиническую ремиссию по DAS28 [8]. По данным ряда авторов, отмечена связь между «субклиническим» синови-том, выявляемым с использованием УЗИ, и прогрессиро-ванием деструкции суставов [9, 10]. Использование ультразвуковых режимов «серой» шкалы (СШ) и ЭД значительно увеличивает возможность обнаружения субклинического «активного» синовита у пациентов с РА, находящихся в клинической ремиссии [7, 9—12]. Материалы нашего предыдущего исследования свидетельствуют о связи между «активностью» синовита по данным УЗИ с ЭД и лабораторными биомаркерами воспаления, такими как интерлейкин 6 (ИЛ6) и фактор некроза опухоли а (ФНОа) [13], играющими фундаментальную роль в развитии воспаления суставов при РА.

Целью настоящего исследования была характеристика синовита по данным УЗИ в зависимости от клини-ко-лабораторных проявлений активности РА, определяемых с использованием стандартизованных индексов на фоне терапии.

Материал и методы

В исследование включено 105 больных РА, достоверным по критериям Американской коллегии ревма-

тологов / Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) 2010 г., наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в рамках программы РЕМАРКА (Российское исслЕдование МетотрексАта и генно-инженерных биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите) [14, 15]. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в табл. 1. Всем больным в качестве первого базисного противовоспалительного препарата (БПВП) была назначена подкожная форма метотрексата (МТ) — методжект (MEDAC, Германия) в начальной дозе 10 мг/нед с быстрой эскалацией дозы до 20—25 мг/нед. В случае отсутствия ремиссии через 3 мес назначались генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в большинстве случаев — ингибитор ФНОа адалимумаб, реже — цертоли-зумаба пэгол. Клинические и лабораторные показатели анализировались непосредственно перед началом терапии (нулевая точка), а затем через 12, 24, 36 и 48 нед лечения. Для оценки эффективности терапии использовали критерии EULAR [16] и индексы активности DAS28, CDAI и SDAI [17]. Определение СОЭ осуществляли стандартным международным методом по Вестергрену (норма <30 мм/ч), сывороточную концентрацию СРБ и IgM РФ измеряли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN ProSpec (Siemens, Германия). Количественное определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в сыворотке крови проводили электрохеми-люминесцентным методом на анализаторе Cobas e411 (Roche, Швейцария; верхняя граница нормы 17,0 Ед/мл), а также методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора реагентов (Axis-Shield, Великобритания; верхняя граница нормы 5,0 Ед/мл).

УЗИ кистей и стоп 8 суставных зон (запястья, II, III пястно-фаланговых, II, III проксимальных межфаланговых, II, V плюс-нефаланговых суставов) клинически доминирующей стороны проводили на аппаратах Logiq 9 (GE, США) и MyLabTwice (ESAOTE, Италия) с использованием мультичастотного ли-нейнего датчика (10—18 МГц) с техникой ЭД, параметры которого были адаптированы для регистрации низкоскоростных потоков (PRF 300—600 Гц, низкий фильтр, динамический диапазон — 20—40 дБ). Ультразвуковыми признаками синовита являлись внутрисуставной выпот и пролиферация синовиальной оболочки по данным СШ (В-режим), а также гиперваску-ляризация синовии в режиме ЭД согласно критериям OMERACT (the Outcome Measures in Rheumatology

Таблица 1. Общая характеристика пациентов с РА (n=105)

Параметры Показатели

Возраст, годы 51 [23; 73]

ЧПС 9 [0; 23]

ЧБС 10 [0; 26]

DAS28 5,65 [3,23; 8,53]

SDAI 33,7 [2,95; 72,1]

CDAI 29,95 [2; 62]

СОЭ, мм/ч 31,9 [0; 100]

СРБ, мг/л 27,9 [6,7; 48,5]

Счет СШ 8,13 [0; 26]

Счет ЭД 4,32 [0; 23]

Примечание. Здесь и в табл. 2, 4, 5 данные представлены в формате: медиана [25-й; 75-й перцен-тели]. ЧПС - число припухших суставов, ЧБС - число болезненных суставов.

Таблица 2. Динамика клинических, лабораторных и ультразвуковых параметров в процессе динамического 12-месячного наблюдения

Показатель Базальный 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

DAS28 5,63 [4,9; 6,49] 4,35 [3,39; 5,06] 3,19 [2,41; 4,13] 2,9 [2,25; 3,99] 2,76 [1,98; 4,09]

SDAI 32,3 [20,9; 43,97] 14,76 [9,1; 28,19] 7,33 [3,56; 17,42 ] 6,5 [2,47; 12,42] 5,39 [1,83; 12,95]

CDAI 28,65 [19,75; 39,5] 13,55 [7,8; 26] 7,00 [3,25; 16,5] 6 [2,0; 11,9] 4,05 [1,5; 11,8]

ЧБС 10 [6; 16] 4 [2; 10] 2 [0; 5] 1,5 [0; 4] 1 [0; 3,5]

ЧПС 8 [5; 12] 3,5 [2; 7] 1,5 [0; 3] 1 [0; 2] 1 [0; 2]

СОЭ, мм/ч 30 [8; 51,5] 14 [4; 27] 12 [0; 26] 14,5 [2; 28] 13 [5,5; 29,5]

СРБ, мг/л 17 [0,25; 39,6] 3,5 [0,4; 9,6] 1,75 [0; 5,25] 1,85 [0; 6,75] 2,9 [0,2; 8,25]

СШ, баллы 7 [4,5; 10] 6 [3; 8] 4 [2,0; 7] 5 [2,0; 7,0] 4 [2,0; 7,0]

ЭД, баллы 2 [1,0; 6,0] 2 [1,0; 4,0] 1 [0,0; 3,0] 1 [0,0; 2,0] 0 [0,0; 2,0]

Таблица 3. Взаимосвязь ультразвуковых признаков воспаления с клиническими и лабораторными показателями

активности РА

Счет по УЗИ DAS28 SDAI CDAI ЧБС ЧПС СРБ СОЭ

ЭД исходно 0,28 (р=0,006) 0,28 (р=0,007) 0,24 (р=0,007) 0,18 (р=0,08) 0,29 (р=0,007) 0,36 (р=0,000) 0,27 (р=0,009)

СШ исходно 0,1 (р=0,34) 0,19 (р=0,07) 0,17 (р=0,1) 0,16 (р=0,12) 0,28 (р=0,007) 0,27 (р=0,008) 0,14 (р=0,18)

ЭД 12 нед 0,19 (р=0,07) 0,19 (р=0,07) 0,18 (р=0,09) 0,19 (р=0,07) 0,24 (р=0,02) 0,22 (р=0,03) 0,25 (р=0,02)

СШ 12 нед 0,2 (р=0,054) 0,2 (р=0,054) 0,19 (р=0,07) 0,22 (р=0,035) 0,27 (р=0,01) 0,12 (р=0,25) 0,12 (р=0,25)

ЭД 24 нед 0,11 (р=0,31) 0,11 (р=0,28) 0,15 (р=0,16) 0,06 (р=0,56) 0,14 (р=0,19) 0,32 (р=0,002) 0,2 (р=0,06)

СШ 24 нед 0,15 (р=0,15) 0,2 (р=0,06) 0,23 (р=0,04) 0,07 (р=0,5) 0,25 (р=0,01) 0,11 (р=0,31) -0,02 (р=0,85)

ЭД 36 нед 0,24 (р=0,03) 0,09 (р=0,42) 0,24 (р=0,02) 0,21 (p=0,05) 0,23 (p=0,03) 0,19 (р=0,08) 0,37 (р=0,000)

СШ 36 нед 0,27 (р=0,01) 0,32 (р=0,02) 0,32 (р=0,002) 0,38 (р=0,000) 0,3 (р=0,004) 0,16 (р=0,13) 0,34 (р=0,000)

ЭД 48 нед 0,22 (р=0,04) 0,26 (р=0,01) 0,25 (р=0,01) 0,12 (р=0,23) 0,19 (р=0,06) 0,34 (р=0,000) 0,11 (р=0,3)

СШ 48 нед 0,37 (р=0,000) 0,41 (р=0,000) 0,39 (р=0,000) 0,36 (р=0,000) 0,32 (р=0,02) 0,37 (р=0,000) 0,16 (р=0,13)

Clinical Trials) [18, 19]. В режиме ЭД регистрация синовита осуществлялась на основании полуколичественной оценки гиперваскулярных потоков синовии, которая также выражалась в баллах от 0 до 3. УЗИ проводилось всем пациентам перед началом лечения, а также на 12, 24, 36, 48-й неделях от начала терапии.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Stаtistica 8.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна—Уитни, результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартиль-ным размахом [25-й; 75-й перцентили]. С целью оценки чувствительности и специфичности использовали ROC-анализ. При построении характеристических кривых выявляли точки разделения, рассчитывали площадь под кривой и уровень значимости. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

До начала терапии, по результатам УЗИ, у 83% пациентов имел место «активный» синовит по данным ЭД, а по данным СШ признаки синовита выявлены у 91% пациентов. Как видно из табл. 2, через 48 нед отмечена достоверная положительная динамика клинических и лабораторных показателей активности (p<0,001 во всех случаях). У 48 (46%) больных достигнута клиническая ремиссия по индексу DAS28, у 47 (45%) — по индексу SDAI и у 45 (43%) — по индексу CDAI. Положительная динамика была также отмечена и по результатам УЗИ. Так, по данным СШ выраженность синовита снизились с 7 до 4 баллов, а по данным ЭД — с 2 до 0 (см. табл. 2). При этом отмечена корреляция между динамикой пока-

зателей УЗИ и ЭД и клинико-лабораторными параметрами активности РА (табл. 3) как до начала терапии, так и в динамике, через 24, 36 и 48 нед. В то же время признаки ультразвуковой «ремиссии» выявлены только у 7 (5%) больных с клинической ремиссией по всем используемым индексам активности.

В зависимости от наличия активного синовита все пациенты были разделены на две группы (табл. 4). Как видно из таблицы, различия в группах больных с активным ультразвуковым синовитом и без него к 48-й неделе терапии для показателей СШ и ЭД прослеживаются в течение всего периода наблюдения и в большей степени коррелируют с динамикой СРБ, чем клиническими индексами активности и СОЭ.

Как видно из табл. 5, у пациентов, достигших клинической ремиссии, исходные значения индексов активности были достоверно ниже, чем у пациентов, не достигших ремиссии. Через 12 нед в группах больных с ремиссией по DAS28 и без нее различия выявлены только в отношении лабораторных биомаркеров воспаления (уровень СРБ и СОЭ), а в группах с ремиссией по CDAI и без нее сохранялись различия по индексам активности на всем протяжении периода наблюдения. Различия по индексу DAS28 в группах с ремиссией по SDAI и без нее появляются на 12-й неделе лечения, а в группах с ремиссией по DAS28 и без нее — к 24-й неделе. С 36-й недели наблюдения отмечались различия между группами по всем исследуемым клиническим параметрам. Следует отметить, что достоверные различия в группах пациентов, достигших и не достигших ремиссии по разным клиническим индексам активности, выявляются по данным СШ только на 36-й и 48-й неделях. При использовании ЭД на 48-й неделе отмечались различия только между группами с ремиссией и без нее по CDAI.

Обсуждение

Применение для лечения РА широкого спектра противовоспалительных препаратов диктует необходимость разработки объективных методов оценки эффективности лечения и «предикторов» клинической ремиссии, достижение которой является основной целью терапии согласно концепции «Лечение до достижения цели» [3]. Однако отсутствие воспалительной активности по данным клинических индексов не всегда означает отсутствие воспаления суставов. Полагают, что УЗИ суставов имеет серьезный потенциал в отношении обнаружения «субклинического» синовита [20]. В связи с этим в последнее время проведено большое количество исследований, где помимо клинико-лабо-раторной оценки активности РА, в том числе в динамике на фоне противовоспалительной терапии, использовано УЗИ [9, 10, 21-28].

В нашей работе при сопоставлении динамики клинико-лаборатор-ных признаков активности воспаления с данными УЗИ обнаружена умеренная связь этих показателей. Сходные результаты представили С.А. Scire и соавт. [23], которые выявили умеренную корреляцию показателей ЭД и СШ и уровня СРБ и СОЭ у пациентов с ранним активным РА. При достижении клинической ремиссии клинико-лабораторные индексы коррелировали только со значениями ЭД. Однако в других исследованиях выявлена корреляция параметров ЭД с DAS28 и СРБ на протяжении всего исследования в динамике на фоне терапии [24, 25]. В то же время, по результатам исследования Н. Harman и соавт. [26], не было выявлено связи между активностью си-новита по данным УЗИ, уровнем СРБ и СОЭ. E. Filippucci и соавт. [27] отметили тенденцию к ассоциации параметров ЭД и DAS28 только на 2-й неделе наблюдения. Сходные данные об отсутствии достоверной корреляции между динамикой клинико-ла-бораторных признаков и показателей УЗИ получены M. Hama и соавт. [28].

Поиск маркеров прогноза и исходов РА способствовал включению УЗИ в программы оценки эффективности противовоспалительных препаратов при РА. Например, по данным Р.С. Taylor и соавт. [29], у пациентов с РА, получающих комбинированную терапию МТ и ингибитором ФНОа инфликсимабом, обнаружены

Таблица 4. Динамика показателей воспалительной активности в группах больных с активным ультразвуковым синовитом и без него через 48 нед

Показатель

Группа 1 (синовит есть; n=51)

Группа 2 (синовита нет; n=54)