CC BY
49
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 141-147
УДК: 76.29.31 DOI: 10.12737/20440
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЕЩЕСТВА ГОЛОВНОГО МОЗГА И ЕГО ОБОЛОЧЕК ПРИ РЕВМАТИЗМЕ
К.М. КОЗЫРЕВ, С.М. КОЗЫРЕВА, А.А. ГАБУЕВА, А.А. ХАМИКОЕВА, Б.А. ЦАРУКАЕВ
ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, ул. Пушкинская, 40, Владикавказ, 362025, Россия, e-mail: [email protected]
Аннотация. С применением общегистологических и селективных методов патоморфологически изучен головной мозг с мягкой и твердой мозговыми оболочками, сосудистыми сплетениями и эпен-димной выстилкой желудочков 24 секционных случаев (14 мужчин, 10 женщин) острого (8 случаев) и рецидивирующего (16 случаев) ревматизма в возрасте от 25 до 68 лет. Установлены некоторые ключевые патогенетические механизмы остроты ревматического процесса в головном мозге и его оболочках, представленные изменениями альтеративного и воспалительного характера. Воспалительные изменения выражались очаговым микрогранулематозным процессом, серозно-пролиферативным пан-васкулитом, лимфоидноклеточной и гистиоцитарной экстравазацией. Впервые описываются случаи редкого сочетания ревматического менингоэнцефалита и пресенильной деменции, закончившиеся фатальным исходом в репродуктивном возрасте, что, возможно, указывает на патогенетически усугубляющую роль болезни Альцгеймера на течение процесса, хотя не исключена и обратная связь. Выявлено наиболее раннее вовлечение в ревматический процесс мягкой и твердой оболочек головного мозга, чем его вещество, что объясняется их гистоструктурной спецификой, представленной рыхлой и плотной соединительной тканью - прицельным морфологическим субстратом ревматической атаки. Результаты исследования позволяют высказаться в пользу существования ревматического серозно-пролиферативного менингоэнцефалита.
Ключевые слова: церебральный ревматизм, ревматический менингоэнцефалит, патоморфоло-
гия.
STRUCTURAL-FUNCTIONAL CHARACTERISTICS OF THE BRAIN AND ITS MEMBRANES IN
RHEUMATISM
K.M. KOZYREV, S.M. KOZYREVA, A.A. GABUEVA, A.A. HAMIKOEVA, B.A. TSARUKAEV
North-Ossetian State Medical Academy of the Ministry of health of Russia, Pushkinskaya str., 40, Vladikavkaz, 3620256 Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. With the use of general histologic and selective methods the brain with hard and soft meninges, choroid plexus and ependymal the lining of the ventricles of 24 autopsy cases (14 men, 10 women) with acute (8 cases) and recurrent (16 cases) rheumatism in age from 25 to 68 years were patho-morphologically studied. Some key pathogenetic mechanisms of the severity of the rheumatic process in the brain and its membranes, presented by the changes of alterative and inflammatory nature were determined. Inflammatory changes were expressed by the focal microgranulomatosis process, serous-proliferative pan-vasculitis, lympho-cellular and histiocytic extravasation. For the first the cases of rare combinations of rheumatic meningoencephalitis and presenile dementia, which ended in a fatal outcome in reproductive age, which may indicate on the pathogenetically contributory role of Alzheimer's disease on the course of the process were described, although feedback is not excluded. There was identified the earliest involvement in the rheumatic process hard and soft membranes of the brain than its substance, because of their histostruc-ture the specifics presented by loose and dense connective tissue - aiming the morphological substrate of rheumatic fever. The results of the research allow to speaking in favor of the existence of rheumatic serous-proliferative meningoencephalitis.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 141-147
Key words: cerebral rheumatism, rheumatic meningoencephalitis, pathomorphology.
Проблема ревматизма стоит остро не только в России, но и во всем мире, о чем свидетельствует провозглашение по инициативе ВОЗ первого десятилетия XXI века Декадой костей и суставов («Bone and Joint Decade, 2000-2010»). Этот манифест обусловлен, прежде всего, значительной распространенностью и разнообразием ревматических заболеваний, которые объединяют широкий диапозон различных воспалительных, невоспалительных и метаболических болезней и синдромов, проявляющихся полиорганной и полисистемной (генерализованной) патологией.
В структуре заболеваемости болезнь Со-кольского-Буйо занимает одно из ведущих мест, и в значительной мере определяют уровень временной и стойкой утраты трудоспособности [2,3,4,7]. Тяжелое поражение людей различных возрастных групп, отсутствие эффективных мер профилактики и лечения [5,8], многообразие его висцеральных проявлений, прогрессирующий характер течения со склонностью к хронизации, приводят нередко к ранней инвалидизации больных [6,9,10]. Тяжелое течение заболевания объясняется тем, что при ревматизме возникает сложный и многообразный иммунный ответ, который проявляется в виде реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов на многочисленные антигены этиологического фактора развития процесса - р-гемолитического стрептококка группы А, роль которого в возникновении и развитии заболевания доказана.
Среди клинико-анатомических разновидностей ревматизма, наиболее изученной является малая хорея, которая наблюдается у 10-15% больных, главным образом у детей в возрасте от 6 до 15 лет и характеризуется следующими пятью преобладающими клиническими признаками: 1) хореический гиперкинез преимущественно в мышцах лица, шеи, конечностей, туловища; 2) мышечная дистония с преобладанием гипотонии, вплоть до дряблости мышц, имитирующей параличи; 3) статокоординационные нарушения, отмечаемые при ходьбе; 4) сосудистой дистонии; 5) психологические явления. В основе этих симптоматических проявлений малой хореи лежат морфологические изменения в виде ревматических васкулитов, сопровож-
дающиеся дистрофическими изменениями нервных клеток, очагами деструкции мозговой ткани и диапедезными кровоизлияниями.
Наименее всего изучен церебральный ревматизм с самыми разнообразными ее проявлениями и тяжелыми формами клинического течения, такими как коматозная и гиперпирети-ческая формы. Основное значение в патогенезе церебрального ревматизма придается антителам, перекрестно реагирующим с антигенами стрептококка и антигенами ткани мозга, а также клеточным иммунным реакциям. В результате иммунного ответа на компоненты стрептококка и на продукты распада собственных тканей в крови больных появляется широкий спектр антител и иммунных комплексов, создаются предпосылки для развития аутоиммунных процессов. Поэтому ревматизм принимает характер непрерывно-рецидивирующего заболевания с аутоагрессив-ными иммунными проявлениями [4,5].
Таким образом, целый ряд недостаточно исследованных вопросов касающихся этиологии, патогенеза, морфогенеза осложнений ревматических энцефалопатий, протекающих в некоторых случаях с психотическим синдромом и эпилептиформными припадками, подчеркивают несомненную актуальность проблемы.
Цель исследования - изучить на секционном материале морфологические особенности влияния ревматического процесса на головной мозг и его оболочки. В соответствии с целью были поставлены следующие практические задачи:
1. Дать характеристику гистоструктурных изменений различных анатомических образований вещества головного мозга, эпендимной выстилки желудочков мозга, его мягкой и твердой мозговых оболочек при остром и рецидивирующем ревматизме.
2. Изучить морфологические проявления ревматизма в контексте преимущественного поражения указанных анатомических образований и их органоспецифические особенности.
Материалы и методы исследования. Объектом исследования послужил головной мозг с мягкой и твердой мозговыми оболочками 24 секционных случаев (14 мужчин, 10 женщин) острого (8 случаев) и рецидивирующего (16 случаев) ревматизма в возрасте от 25 до
10ШМАЬ ОБ ШШ МБЭТСАЬ ТБСНМОШСТББ - 2016 - V. 23, № 2 - Р. 141-147
68 лет. С применением общегистологических и селективных методов патоморфологическому изучению подверглись различные участки вещества головного мозга, эпендимной выстилки желудочков мозга, мягкой и твердой мозговых оболочек. Гистоморфометрический анализ мозга проводили в соответствии с рекомендациями Автандилова Г.Г. [1]. Кору большого мозга изучали на 8-10 различных срезах и на каждом срезе исследовали не менее 15-17 участков. Энцефалометрию проводили с точным соблюдением правил проведения замеров. Количества клеток в препаратах ткани мозга определяли проекционным способом, а для подсчета ядер клеток использовали окуляр- микрометр.
Результаты и их обсуждение. Результаты исследования показали, что при ревматизме возможен широкий спектр поражений центральной нервной системы альтеративного и воспалительного характера. Повреждения ткани мозга имеют некоторые особенности, отличающие их от сосудистых поражений иного генеза. Нейроэктодермальные изменения зачастую развиваются вне зависимости от кортикальной и интрамуральной сосудистой патологии, выражаясь в дистрофических и некробио-тических изменениях нервных клеток и проли-феративной реакции глиальных элементов.
По степени распространенности выявлены очаговые и диффузные изменения вещества головного мозга. Очаговые изменения при активном течении ревматизма заключались в альтерации и кровоизлияниях, в образовании достаточно массивных лимфоидно- макрофагальных перива-скулярных инфильтратов. Очаговые воспалительные реакции выявлялись практически во всех отделах мозга, особенно в коре и сером веществе подкорковых образований перивентрикулярной зоны. К диффузным процессам можно отнести патологию нервных клеток и распространенную пролиферативную реакцию нейроглии.
В активной фазе заболевания отмечались измененные нервные клетки от хроматолиза и эктопии ядер, ячеистой дискомплексации цитоплазмы, до полной деструкции нейроцитов с кариолизом и петрификацией. В трех случаях острого ревматизма отмечен феномен нейроно-фагии клетками Гортега (мобильные микро-глиоциты) нейроцитов, находящихся в состоянии некробиоза с последующим опустошением этих участков и формированием мелких
кист. Глубокие деструктивные процессы наблюдались в нервных клетках ствола мозга с обширными «очагами выпадения» отдельных групп нейроцитов. При непрерывно- рецидивирующем течении ревматизма в коре большого мозга отмечены различные повреждения клеточных структур. Выявляется значительное количество нейронов с набухшей цитоплазмой, появлением перинуклеарных вакуолей, иногда сливающихся между собой, что приводит к образованию светлой каймы, отделяющей ядро от цитоплазмы. Микровакуолизация нередко достигает значительной выраженности вплоть до формирования сотовидной структуры цитоплазмы.
Электронномикроскопическое изучение данного феномена, проведенное рядом исследователей в эксперименте, показало, что микровакуолизация объясняется набуханием и деструкцией митохондрий. Практически постоянно обнаруживаются пикнотические нейроны, а также нейроны с картиной хроматолиза и эксцентричным расположением ядра. При длительном течении ревматизма формируются очаги криброзной атрофии маргинальной зоны коры головного мозга, множественные петри-фикаты, кисты, мелкие глиальные узелки.
В двух секционных случаях непрерывно текущего ревматизма обоего пола выявлено редкое сочетание ревматического менингоэнцефа-лита и амилоидоза мозга. В коре лобного и затылочного полюсов, в височных долях микроскопически определялись сенильные бляшки до 35-40 в одном поле зрения, характерные для пресенильной деменции нейрофибриллярные сплетения альцгеймеровского типа и амилои-доз кортикальных сосудов. При окраске красным конго, отмечалась очаговая, ярко выраженная конгофилия соединительнотканных и сосудистых структур мозговых оболочек.
Вокруг кортикальных сосудов, вперемежку с сенильными бляшками, выявлялись гранулемо-подобные лимфоидно-макрофагальные скопления, инфильтрирующие стенки сосудов при резко выраженном плазматическом пропитывании их стенок, отеке межклеточных пространств, расширении люков твердой мозговой оболочки. В активном периоде ревматизма в коре полушарий большого мозга выявлялись очаговые скопления нервных клеток с набухшей цитоплазмой и перинуклеарными микровакуолями, нередко сливающиеся между собой с образованием свет-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 2 - С. 141-147 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 141-147
лой пограничной каймы, отделяющей ядро от нейроплазмы. В поле зрения микроскопа постоянно обнаруживались пикнотичные нервные клетки с картиной хроматолиза и эксцентричным расположением ядра. При длительном течении процесса выявлялись мелкие кисты и гли-альные узелки, множественные петрификаты, очаги криброзной атрофии маргинальной зоны коры. При рецидивирующем течении ревматизма с высокой активностью процесса отмечены глубокие изменения ганглиозных элементов гипоталамуса со значительным уменьшением числа клеток. Примечателен феномен резкого снижения содержания пигмента в нервных клетках черной субстанции, отмеченный в основном при длительном течении ревматизма с низкой активностью процесса.
Выявлены особенности поражения микро-циркуляторного русла головного мозга и его оболочек, которые заключались в набухании и отеке нервных клеток и межклеточных пространств. Установлено, что в условиях гидродинамического коллапса, нарушается циркуляция цереброспинальной жидкости, которая в условиях дисциркуляторной статики может приобретать церебролитические свойства, тем самым, усугубляя течение ревматической энцефалопатии [2,3]. Помимо острых дистрофических изменений стенок кровеносных сосудов, наблюдаются набухание и пролиферация эндотелия на фоне ярко выраженных ангиоспазмов и ан-гиопарезов. Пролиферации подвергаются также перициты и адвентициальные клетки, гистиоциты и лимфоидные элементы с инфильтрацией ими стенок сосудов [4].
Импрегнационные методы исследования позволили выявить широкий спектр изменений в нервном аппарате головного мозга и его оболочек. Наиболее распространенной реакцией вегетативных нервных волокон является набухание в форме «четок», увеличение их количества, образование крупных натеков нейро-плазмы и так называемых «шаров разряжения». К более глубоким изменениям относятся вакуолизация, демиелинизация и фрагментация аксонов, отрыв и распад нервных окончаний, в некоторых случаях атрофия нервных волокон. В латентнотекущей фазе ревматизма отмечаются утолщение и склерозирование паутинного и сосудистого листков мягкой мозговой оболоч-
ки, спайки в субарахноидальном пространстве и участки его облитерации.
Важную роль в патологии мозга при ревматизме играет и твердая мозговая оболочка, принимающая участие в формировании синусов и состоящая преимущественно из плотной волокнистой соединительной ткани - идеального плацдарма для развития ревматического процесса. Установлено, что твердая мозговая оболочка постоянно вовлекается в патологический процесс с развитием хронического, преимущественно базального, очагового серозно-продуктивного пахименингита. Специфика его заключается в преобладании дистрофических изменений твердой мозговой оболочки чаще всего очагового характера над воспалительными изменениями с исходом в склероз.
Изменения в твердой мозговой оболочке чаще имели острый характер и представлялись очагами мукоидного и фибриноидного набухания коллагеновых волокон и парапластической субстанции с ярко выраженной метахромазией пораженных участков. При рецидивирующих обострениях дистрофические изменения сопровождались преимущественно мелкоочаговой гистиоцитарной реакцией. Вокруг участков фибриноидного некроза отмечалась усиленная пролиферация гистиоцитов, плазматических клеток и макрофагов в форме узелков, напоминающих ревматические микрогранулемы. Воспалительные изменения представлялись эндо-, пери- и панваскулитом с гистиоци-тарной экстравазацией, что сопровождалось повышением проницаемости, плазматическому пропитыванию, резким расширением тканевых люков твердой мозговой оболочки и туч-ноклеточной реакцией (рис. 1).
Спорный ранее вопрос об идентичности микрогранулем в головном мозге и миокарди-альных гранулем Ашоффа-Талалаева до конца не решен. Обнаруженные клеточные узелки в мягкой и твердой мозговой оболочках с некоторой долей уверенности можно отнести к разряду классических гранулем, образующихся при ревматизме не только в сердце, но и в разных других органах, содержащих соединительнотканные структуры (рис. 2).
^ШХАБ ОБ ХЕШ МЕБТСАБ ТЕСНХОШСТЕБ - 2016 - V. 23, № 2 - Р. 141-147
Рис. 1.'Тучноклеточная реакция в твердой мозговой оболочке при ревматизме. Окр. тионином (х300)
Рис. 2. Типичная гранулема Ашоффа - Талалаева в мягкой мозговой оболочке (ревматический серозно-продуктивный лептоменингит). Окр. гематоксилином и эозином (х600)
Рис. 3. Очаги фибриноидного набухания и некроза в твердой мозговой оболочке при остром ревматизме. Окр. гематоксилином и эозином (х 100)
Одним из ведущих патогномичных признаков остроты ревматического процесса в
твердой мозговой оболочке являются очаги му-коидного и фибриноидного набухания колла-геновых волокон (рис. 3).
Нами установлено, что мягкая мозговая оболочка также подвергается характерной для ревматического процесса дезорганизации кол-лагеновых волокон и парапластической субстанции в виде мукоидного и фибриноидного набухания с характерной метахроматической реакцией. Наряду с этим при остром течении процесса отмечены резко выраженная гиперемия, плазматическое пропитывание и отек мягкой мозговой оболочки (рис. 4).
Из морфологических признаков гиперер-гического воспаления отмечен эндотелиоз, проявляющийся в форме дистрофии, некроза и десквамации эндотелиальных клеток с развитием тромбоэндоваскулита и очаговых микронекрозов. Пролиферация клеток эндотелия и ад-вентиция кровеносных и лимфатических сосудов нередко сопровождалась формированием микроциркуляторных конволют. Постоянно в патологический процесс вовлекались и лимфатические сосуды в виде серозно-пролиферативного лимфангита. Серозные микролакуны и синусы твердой мозговой оболочки оказывались резко расширенными вследствие повышенного внутричерепного давления, поражения ее нервного аппарата, отека мягкой мозговой оболочки и усиленной продукции цереброспинальной жидкости.
Видимо, увеличение внутрисинусовых и интрадуральных пахионовых грануляций в данном случае носит компенсаторный характер и связано с усиленным оттоком ликвора из суб-дурального и субарахноидального пространства в лимфатическую и венозную системы твердой мозговой оболочки с целью снижения внутричерепного давления.
Клинически лепто- и пахименингиты проявляются в виде головной боли, рвоты, общей гиперестезии, ригидности затылочных мышц, симптомов Кернига, Брудзинского, Лесажа, скулового синдрома Бехтерева - проявлений менингизма.
Сопровождаются эти острые изменения образованием вокруг очагов фибриноидного некроза типичных ревматических микрогранулем. Возможно, появление микрогранулем может быть обусловлено распространением токси-ко-аутоаллергического ревматического процесса
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 141-147
на основание головного мозга по лимфатическим и тканевым путям из области миндалин.
Рис. 4. Резко выраженные гиперемия, плазматическое пропитывание и отек мягкой мозговой оболочки при остром ревматизме. Окр. гематоксилином и эозином (х 500)
В ряде случаев острого ревматизма отмечено поражение эпендимной выстилки желудочков мозга в виде перестройки ее тканевых элементов. Сосуды эпендимы склерозированы, мелкие, извилистые, с образованием перива-скулярных узелков, расположенных в боковых желудочках, главным образом в передних рогах и центральной части. Узелки были разных раз-
меров, нередко достигающие величины, способствующей очаговому выпячиванию эпендимы в полость желудочков. В этих случаях, эпителиальный покров в этих местах выглядел уплощенным или отсутствовал полностью.
По данным карт стационарных больных (историй болезни), клинически при ревматической эпендимопатии отмечались головные боли, головокружения, слабость, позывы на рвоту, ригидность затылочных мышц, появление мышечных контрактур, помрачение сознания, сонливость, нарастание признаков внутричерп-ной гипертензии. В двух случаях коматозной и гиперпиретической формы церебрального ревматизма в анамнезе отмечались эпилепти-формные припадки.
Выводы. Выявлено более раннее вовлечение в ревматический процесс мягкой и твердой оболочек головного мозга, чем его вещество, что объясняется их гистоструктурной спецификой, представленной рыхлой и плотной соединительной тканью - прицельным морфологическим субстратом ревматической атаки. Результаты исследования позволяют высказаться в пользу существования ревматического серозно-пролиферативного энцефалита и преимущественно базального лепто- и пахименингита.
Литература
References
Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. 240 с.
Аксенова А.В., Брико Н.И., Клейменов Д.А. Динамика эпидемиологических показателей острой ревматической лихорадки в Москве и в Российской Федерации с 1996 г. по 2007 г. // Вестник РГМУ. 2009. №7. С. 10-15.
Козырев К.М., Хетагурова Л.Г. Церебральный отек и набухание при различных формах энцефалопа-тий: патоморфологические и патофизиологические аспекты // Владикавказский медико-биологический вестник. 2011. Т.Х11, вып. 19. С. 134-140.
4. Насонов Е.Л. Ревматология. М.: ГЭО-ТАР Медиа, 2008.
5. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. «Ревматические болезни». М.: Литтера, 2010. С. 376396.
Avtandilov GG. Osnovy kolichestvennoy patologi-cheskoy anatomii [Fundamentals of quantitative pathological anatomy]. Moscow: Meditsina; 2002. Russian. Aksenova AV, Briko NI, Kleymenov DA. Dinamika epi-demiologicheskikh pokazateley ostroy revmaticheskoy likhoradki v Moskve i v Rossiyskoy Federatsii s 1996 g. po 2007 g. [Dynamics of epidemiological indicators of acute rheumatic fever in Moscow and in the Russian Federation from 1996 to 2007]. Vestnik RGMU. 2009;7:10-5. Russian.
Kozyrev KM, Khetagurova LG. Tserebral'nyy otek i na-bukhanie pri razlichnykh formakh entsefalopatiy: pato-morfologicheskie i patofiziologicheskie aspekty [Cerebral edema and swelling in various forms of encephalo-pathies: pathomorphological and pathophysiological aspects]. Vladikavkazskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2011;XII(19):134-40. Russian.
Nasonov EL. Revmatologiya [Rheumatology]. Moscow: GEO-TAR Media; 2008. Russian.
Strukov AI, Serov VV. Patologicheskaya anatomiya. «Revmaticheskie bolezni» [Pathological anatomy. "Rheumatic Diseases"]. Moscow: Littera; 2010. Russian.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 141-147
6. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.В. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США // Научно-практическая ревматология. 2008. №4. С. 4-13.
7. Carapetis J.R., Brown A., Wilson N.J., Edwards K.N. Rheumatic Fever Guidelines Writing Group. An Australian guideline for rheumatic fever and rheumatic heart disease: an abridged outline // The Medical Journal of Australia. 2007. Vol. 186, №11. Р. 581-586.
8. Noninvasive coronary angiography with multislice computed tomography / Hoffman M.H.K., Shi H., Schmitz B. L. [et al.] // J. A. M. A. 2005. Vol. 293. P. 2471-2478.
9. Marijon E., Celermajer D. S., Tafflet M. et al. Rheumatic Heart Disease Screening by Echocardiography: The Inadequacy of World Health Organization Criteria for Optimizing the Diagnosis of Subclinical Disease // Circulation. 2009. Vol. 120. P. 663-668.
10. Working Group on Pediatric Acute Rheumatic Fever and Cardiology Chapter of Indian Academy of Pediatrics. Consensus Guidelines on Pediatric Acute Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease // Indian Pediatrics. 2008. Vol. 45(7). P. 565-573.
Folomeeva OM, Galushko EA, Erdes ShV. Rasprostra-nennost' revmaticheskikh zabolevaniy v populyatsiyakh vzroslogo naseleniya Rossii i SShA [The prevalence of rheumatic diseases in populations of the adult population of Russia and the US]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2008;4:4-13. Russian. Carapetis JR, Brown A, Wilson NJ, Edwards KN. Rheumatic Fever Guidelines Writing Group. An Australian guideline for rheumatic fever and rheumatic heart disease: an abridged outline. The Medical Journal of Australia. 2007;186(11):581-6.
Hoffman MHK, Shi H, Schmitz BL, et al. Noninvasive coronary angiography with multislice computed tomography. J. A. M. A. 2005;293:2471-8.
Marijon E, Celermajer DS, Tafflet M, et al. Rheumatic Heart Disease Screening by Echocardiography: The Inadequacy of World Health Organization Criteria for Optimizing the Diagnosis of Subclinical Disease. Circulation. 2009;120:663-8.
Working Group on Pediatric Acute Rheumatic Fever and Cardiology Chapter of Indian Academy of Pediatrics. Consensus Guidelines on Pediatric Acute Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. Indian Pediatrics. 2008;45(7):565-73.
