CC BY
153
52
УДК 543.42:547.413
Я. В. Веремейчик, Д. Н. Шурпик Г. С. Куприянова, В. В. Племенков
СТРУКТУРНАЯ ИДЕНТИФИКАЦИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ МЕТОДАМИ ИК И ЯМР СПЕКТРОСКОПИИ
Комплексным использованием методов ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР 1Н установлены структуры сульфонамидных препаратов нового типа. Данная методология предложена в качестве общего подхода к структурной идентификации веществ фармацевтического профиля.
Structures of new type of sulfonamide preparations were determined complex using methods of IR spectroscopy and 1H NMR spectroscopy. This methodology proposed as a general approach for structural identification of the pharmaceutical substances.
Ключевые слова: ИК спектроскопия, спектроскопия ЯМР, сульфинамиды, сульфонамиды.
Key words: IR spectroscopy, NMR spectroscopy, sulfonamides.
Сульфонамиды — хорошо известный класс фармацевтических препаратов [1; 2], в настоящее время переживающий свое второе рождение в связи с развитием новых синтетических протоколов и методик фармакологических исследований. Постоянно публикуются работы, в которых описываются синтезы и приводятся данные медико-биологических испытаний новых соединений с сульфамидным фрагментом — как правило, это вещества сложной молекулярной структуры, полученные многостадийными превращениями (см., например, [3]) и требующие структурного доказательства, которое осуществляется с помощью комплексного использования физических методов, в первую очередь спектроскопических.
Нами был разработан новый синтетический подход к сульфамидным субстанциям новой структуры [4; 5] — реакции тиониланилинов с норборненом, протекающие по схеме Дильса — Альдера (рис. 1), с образованием тиазин-сульфинамидов (а) и с последующим окислением их до соответствующих сульфонамидов (б), структура которых определялась на основе данных ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР 1Н.
Анализ данных ИК спектроскопии всех полученных соединений позволил достаточно однозначно определить наличие N-H, S = O и SO2 функциональных групп в их структурах, поскольку все они описываются характеристическими частотами валентных колебаний сильной интенсивности: 3140—3270 см-1 для N-H связи, 1050—1060 см-1 для суль-фоксидной S=O связи, 1130 — 1140 и 1300 — 1330 см-1 для SO2 группы [6]. Присутствие в ИК спектрах всех изученных соединений полос поглощения в области 2850 — 3050 см-1, характерных для С-Н связей тригонального и тетрагонального углеродов, имеет подтверждающий наличие соответствующих углеводородных фрагментов в синтезирован-
© Веремейчик Я. В., Шурпик Д. Н., Куприянова Г. С., Племенков В. В., 2013
Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. 2G13. Вып. 4. С. 52 — 57.
ных соединениях (рис. 1 — 3). Следует отметить удобность применения ИК спектральных измерений для контроля реакций окисления суль-финамидов (рис. 1, а) до соответствующих сульфонамидов (рис. 1, б) по исчезновению в спектрах полос поглощения характеристических колебаний сульфоксидной группы и появления полос поглощения, характерных для сульфонной функции.
Х = Н, ( Из, , (XIЬ, N0,
кош
53
б
Рис. 1. Схема образования сульфинамидов (а) и сульфонамидов (б)
а
Рис. 2. ИК спектр толуидин-сульфинамида
По характеру углеродного скелета соединения ряда а и б (рис. 1) представлены двумя фрагментами — бензольным и насыщенным би-циклическим, сигналы ПМР которых проявляются в неперекрываю-щихся областях спектров (рис. 4). Протоны бензольного цикла резонируют в слабых полях (б = 7 ± 0,5 м. д.), протоны тетрагонального углерода резонируют в значительно более сильных полях (б = 1 — 3,5 м. д.) [7]. В указанных выше соединениях структура бициклического фрагмента описывается сигналами протонов: при углеродах С5 и С6 АВ системой в области б = 3 — 3,6 м. д. (2Н, 3] = 8,4 — 8,8 Гц); при углеродах С7 и С8 синглетами в области б = 2,2 — 2,5 м. д. (2Н); при углеродах С9 и С10 мультиплетом в области б = 1,4—1,7 м. д. (4Н); при атоме углерода С11 АВ системой в области б = 0,95 — 1,6 м. д. (2Н, 2] = 9,9 Гц).
54
Рис. 3. ИК спектр толуидин-сульфонамида
Рис. 4. Спектр ЯМР Щ
В принципе, сохранение структуры [2.2.1] — бициклического фрагмента (рис. 1, а, б) при образовании сульфинамидов и суль-фонамидов из тиониланилинов и норборнена согласуется с механизмом реакции Дильса — Альдера, тогда как строение ароматического фрагмента требует своего подтверждения, а в случае метазамещен-ных — и уточнения, ввиду возможной структурной изомерии продуктов.
Химическая неидентичность всех атомов водорода бензольного фрагмента приводит к тому, что их сигналы в спектрах ЯМР 1Н достаточно хорошо разрешены как по химическим сдвигам, так и по спин-спиновому взаимодействию. Если в незамещенном бензотиазиновом производном (рис. 1, а) сигналы четырех протонов ароматического цикла представлены двумя дублетами и двумя триплетами с характерными для этой системы значениями КССВ (3/ = 7,2 — 8,8 Гц), то при введение любого заместителя в бензольное кольцо картина будет меняться
в зависимости от его структурного положения. Во всех случаях это будет уже трехпротонная система, которая имеет вид, характерный для каждого случая замещения, независимо от химической природы заместителя и валентного состояния атома серы (сульфонное или сульфино-вое): при 1-Х система сигналов протонов Н2Н3Н4 представлена двумя дублетами и одним триплетом (без учета дальних КССВ, 4/НН и т. д.), при 2-Х система протонов Н1Н3Н4 — одним синглетом и двумя дублетами, при 3-Х система протонов Н1Н2Н4 — также одним синглетом и двумя дублетами, при 4-Х система протонов Н1Н2Н3 — одним триплетом и двумя дублетами (рис. 5).
55
Рис. 5. Фрагменты спектров ЯМР Щ в области резонанса бензольных протонов
Идентичность характера расщепления в случае 1-Х и 4-Х, как и в случае 2-Х и 3-Х, не мешает их структурной идентификации, поскольку синтезируются эти соединения из разных структурных изомеров исходных тиониланилинов. В свою очередь, в тех случаях когда в одной реакции возможно образование двух структурных изомеров, анализ спектра ЯМР 1Н в области резонанса ароматических протонов позволяет провести однозначный выбор. Так, в реакции метазамещенных тиониланилинов принципиально происходит образование двух изомеров — 1-Х и 3-Х, не совпадающих по структуре с трехпротонной системой бензольного цикла, Н2Н3Н4 и Н1Н2Н4 соответственно.
Рис. 6. Спектр ЯМР 1Н
Следует отметить, что дальние КССВ 4/нн могут быть также использованы для отнесения сигналов атомов водородов, в тех случаях, когда они проявляются, как это было сделано выше (рис. 6) при анализе спектра ЯМР 1Н изомерной смеси 1-М02 (А) и 3-М02 (А).
Данные ИК и ЯМР спектров соединений рядов сульфинамидов и сульфонамидов
Замес- титель ИК, y см-1 ЯМР 1Н, 8 м. д. (3I Гц)
Y NH Y s = O Y so2 H1 H2 H3 H4 N-H
X в ряду сульфинамидов
H 31бБ 10Б4 — б,Б (д. 7,9) б,бБ (т. 7,3) б,79 (т. 7,2) б,91 (д. 7,2) 8,70 (с.)
2-CH3 3147 10Бб — б,9Б (с.) — б,б7 (д. 7,3) б,90 (д. 7,3) 8,85 (с.)
2-OCH3 3179 10Б8 — б,Б2 (с.) — б,57 (д. 8,4) б,б7 (д. 8,8) 8,б5 (с.)
2-NO2 31бб 10Б0 — 7,02 (с.) — б,80 (д. 8,7) 7,98 (д. 8,7) 8,10 (с.)
I-CH3 31б2 10Б0 — — б,7б (д 7,5) 7,10 (т. 7,8) б,93 (д. 7,8) 8,85 (с.)
I-NO2 3137 1049 — — 7,17 (д 7,9) 7,39 (т. 8,0) 7,53 (д. 8,) 9,50 (с.)
3-CH3 31б1 10Б1 — 7,14 (д 7,б) б,8б (д 7,б) — б,б8 (с.) 8,87 (с.)
3-NO2 3137 1049 — 7,82 (д 8,4) 7,51 (д 8,5) — 7,71 (с.) 9,50 (с.)
4-CH3 3242 10б2 — б,99 (д 8,2) б,83 (т. 7,5) б,9б (д. 9,3) — 8,25 (с.)
X в ряду сульфонамидов
3-CH3 321Б 1299 113б б,83 (д 8,б) 7,12 (д 8,8) б,59 (с.) 9,75 (с.)
2-OCH3 3234 1300 1131 б,71 (с.) б,82 (д.7,10) б,72 (д. 7,1) 9,45 (с.)
2-NO2 32бБ 132б 1132 7,05 (с.) б,94 (д. 8,0) б,б5 (д. 8,1) 9,15 (с.)
I-NO2 3194 1324 1132 7,70 (д 8,2) 7,3б (т. 8,0) 7,24 (д. 7,9) 10,б5 (с.)
Экспериментальная часть. Сульфинамиды (рис. 1, а) были синтезированы смешением соответствующих тиониланилинов с норбор-неном в соотношении 1 : 1,5 при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смеси выдерживались в запаянной ампуле в течение нескольких суток (при нагревании до 100 ° С — в течение нескольких часов). Выделенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола.
Сульфонамиды (рис. 1, б) были получены действием трехкратного количества 30 % перекиси водорода на сульфинамиды (рис. 1, а) в растворе ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение нескольких суток. После концентрирования рабочих растворов выделялись кристаллы, которые очищали перекристаллизацией из этанола. ИК спектры кристаллических образцов в таблетках KBr записаны на ИК-Фурье спектрометре Bruker Vertex 70.
Спектры ЯМР Ш 2 — 3%-ных растворов веществ в de-ДМСО были записаны на спектрометре «Varian 400» (рабочая частота — 400 МГц).
Заключение. Комплексное применение методов ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР Щ позволило однозначно идентифицировать структуры сульфамидных соединений нового типа. Данные результа-
ты показывают перспективность использования такого подхода для структурного анализа сложных органических молекул фармацевтического профиля, как уже известных, так и новых.
Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М., 2010.
2. Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные средства. М., 1983.
3. Foss M.H., Hurley K.A., Sorto N.A. et al. Weibel N-Benzyl-3-sulfonamidopyr-rolidines are a new class of bacterial DNA gyrase inhibitors // ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011. Vol. 2, № 4. P. 289—292.
4. Племенков В. В., Плужнов В. В., Катаев Е. Г. Ароматические тиониламины в реакции диенового синтеза // Журн. органической химии. 1967. Т. 3, № 2. С. 336—341.
5. Plemenkov V. V., Veremeychik Ya. V., Shurpik D. N. et al. Thionilanilines as Diene Structures in Diels-Alder Reactions // International Congress on Organic Chemistry. Kazan, 2011. P. 175.
6. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М., 1965.
7. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. М., 2006.
Об авторах
Яна Валерьевна Веремейчик — науч. сотр., Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград.
E-mail: [email protected]
57
Дмитрий Николаевич Шурпик — студент, Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград.
E-mail: [email protected]
Галина Сергеевна Куприянова — д-р физ.-мат. наук, проф., Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград.
E-mail: [email protected]
Виталий Владимирович Племенков — д-р хим. наук, проф., Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград.
E-mail: [email protected]
About authors
Yana Veremeychik — research fellow, I. Kant Baltic Federal University, Kaliningrad. E-mail: [email protected]
Dmitry Shurpik — student, I. Kant Baltic Federal University, Kaliningrad.
E-mail: [email protected]
Dr Galina Kupriyanova—prof., I. Kant Baltic Federal University, Kaliningrad.
E-mail: [email protected]
Dr Vitaly Plemenkov — prof., I. Kant Baltic Federal University, Kaliningrad. E-mail: [email protected]
