Структурная и функциональная нейровизуализация при боковом амиотрофическом склерозе

Бакулин И.С.; Червяков А.В.; Кремнева Е.И.; Коновалов Р.Н.; Захарова М.Н.

И.С. Бакулин, А.В. Червяков , Е.И. Кремнева, Р.Н. Коновалов, М.Н. Захарова

ФГБНУ«Научный центр неврологии», Москва, Россия

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - фатальное прогрессирующее заболевание центральной нервной системы с поражением верхнего и нижнего мотонейронов. Изучение особенностей течения и распространения нейродегенеративного процесса при БАС имеет большое значение, поскольку до настоящего времени эффективные методы лечения заболевания не разработаны. В клинической практике отсутствуют объективные биомаркеры поражения верхнего мотонейрона и экстрамоторных регионов головного мозга, несмотря на очевидные доказательства мультисистемности поражения головного мозга при БАС. В последние годы большую роль в изучении БАС играют методы структурной и функциональной нейровизуализации, такие как МР-морфометрия, диффузионно-тензорная МРТ, МР-спектроскопия, фунциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и др. В обзоре анализируются результаты нейровизуализационных исследований в контексте их применения для диагностики, прогнозирования и мони-торирования течения БАС. Для диагностики заболевания наиболее чувствительными и специфичными являются диффузионно-тензорная МРТ, МР-спектроскопия, ПЭТ, комбинация нескольких методов нейровизуализации и их сочетание с транскраниальной магнитной стимуляцией. Диффузионно-тензорная МРТ и МР-спектроскопия могут использоваться для мониторинга и прогнозирования течения заболевания. Обсуждаются основные ограничения и недостатки проведенных исследований, а также возможные перспективы применения нейровизуализации при БАС.

Ключевые слова: боковой амиотрофический склероз, болезнь мотонейрона, нейровизуализация, МРТ, биомаркеры. DOI: 10.18454/ACEN.2017.2.11

Structural and functional neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis

Ilya S. Bakulin, Aleksandr V. Chervyakov , Elena I. Kremneva, Rodion N. Konovalov, Mariya N. Zakharova

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal progressive central nervous system disorder affecting the upper and lower motor neurons. It is important to study the features of the course and progression of neurodegeneration in ALS, since no effective methods for treating this disease have been developed yet. Despite the clear evidence that brain lesions in ALS are of multisystem nature, there are no objective biomarkers of lesions of the upper motor neuron and the extramotor areas of the brain. Structural and functional neuroimaging, such as MR brain morphometry, diffusion tensor imaging, MR spectroscopy, functional MRI, positron emission tomography (PET), etc., have recently been playing a significant role in studying ALS. The results of neuroimaging studies are analyzed in this review in the context of using them to diagnose, predict, and monitor the course of ALS. Diffusion tensor imaging, MR spectroscopy, PET, combination of several neuroimaging methods and their combination with transcranial magnetic stimulation are the most sensitive and specific techniques to be used to diagnose the disease. Diffusion tensor imaging and MR spectroscopy can be used to monitor and predict the disease course. The main limitations and shortcomings of the performed studies, as well as the possible outlook for using neuroimaging in ALS, are discussed.

Keywords: amyotrophic lateral sclerosis, motor neuron disease, neuroimaging, MRI, biomarkers. DOI: 10.18454/ACEN.2017.2.11

Введение

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является фатальным нейродегенеративным заболеванием с преимущественным поражением мотонейронов первичной моторнй коры, кортикоспинальных (пирамидных) трактов и мотонейронов передних рогов спинного мозга. Клинически заболевание проявляется неуклонно прогрессирующими смешанными (спастико-атрофическими) парезами, поражением бульбарной и дыхательной мускулатуры, что в подавляющем большинстве случаев приводит к гибели пациентов через несколько лет после дебюта болезни [1, 2].

Достигнутый в последние годы прогресс в области изучения механизмов развития и распространения патологиче-

ского процесса при БАС позволяет по-новому взглянуть на БАС как заболевание всего мозга в целом, а не только как на болезнь моторной системы. Получены многочисленные доказательства мультисистемности поражения головного мозга при БАС [3]. До 32-50% пациентов с БАС имеют когнитивные и поведенческие нарушения различной степени выраженности, в 19% случаев соответствующие диагностическим критериям лобно-височной демен-ции [4].

До настоящего времени ранняя диагностика БАС является серьезной проблемой. Полиморфизм клинических проявлений заболевания, особенно в дебюте, гетерогенность клинического течения требуют разработки объективных диагностических и прогностических маркеров [5-7].

_НАУЧНЫЙ ОБЗОР

Нейровизуализация при боковом амиотрофическом склерозе

Hfif^B1 äffiH^M '

КУ ■

1

1Л \

Рис. 1. Примеры использования нейровизуализации для выявления БАС-подобных синдромов А - МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга (режим Т2, сагиттальная проекция) у пациента со спастическим нижним парапарезом. Визуализируется очаг компрессионной миелопа-тии на уровне межпозвоночного диска С5-С6 (стрелка) C - МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга (режим Т2, сагиттальная проекция) у пациента с верхним вялым атрофическим дисталь-ным парапарезом. Отмечается

уменьшение поперечного размера спинного мозга на уровне С5-С6 позвонков (стрелки)

В - МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга (режим Т2,

сагиттальная проекция) того же пациента при максимальном сгибании шеи. Компрессия спинного мозга твердой мозговой оболочкой - МР-признак болезни Хираямы [12]

Fig. 1. Examples of using neuroimaging to reveal ALS-like syndromes A - an MR image of the cervical spine and spinal cord (T2-weighted sagittal view) in a patient with spastic lower extremity paraparesis. A focus of compressive myelopathy is visualized at the level of C5-C6 intervertebral disc (shown with an arrow)

B - an MR image of the cervical spine and spinal cord (T2-weighted sagittal view) in a patient with flaccid atrophic paraparesis of distal upper extremities. The transverse diameter of the spinal cord is reduced at the level of C5-C6 vertebrae (shown with arrows) C - an MR image of the cervical spine and spinal cord (T2-weighted sagittal view) of the same patient upon maximum flexion of the neck. Spinal cord compression by the dura mater is an MR sign of Hirayama disease [12]

Таблица 1. Основные изменения при нейровизуализации у пациентов с БАС

Использование современных методов структурной и функциональной визуализации наряду с использованием нейрофизиологических методик является ведущим подходом к изучению нервной системы при БАС in vivo - оценке структурной патологии серого и белого вещества, изменений ре-цепторного профиля, содержания различных метаболитов, изменений нейронных сетей и коннективности [8-10]. В последние годы возможности нейровизуализационных методов существенно расширились [11] и не ограничиваются только «негативной» диагностикой, т.е. исключением структурной патологии, которая может стать причиной развития БАС-подобных синдромов (рис. 1).

В многочисленных исследованиях с применением методов нейровизуализации у пациентов с БАС были выявлены разнообразные структурные и функциональные изменения как головного, так и спинного мозга [9, 13, 14]. Обычно в эти исследования включались пациенты с достоверным диагнозом, а анализируемые показатели оценивались на уровне групповых различий. В табл. 1 приведены основные изменения, выявляемые при использовании различных методов нейровизуализации, и возможные механизмы их появления. В настоящем обзоре представлены литературные данные о выявляемых при структурной и функциональной нейровизуализации изменениях ЦНС у пациентов с БАС, с акцентом на их диагностическом и прогностическом значении, а также возможной роли в оценке прогрессирова-ния болезни и изучении патофизиологии заболевания.

Нейровизуализационные диагностические маркеры БАС

В настоящее время не вызывает сомнений, что БАС является гетерогенным с клинической и патогенетической точек зрения заболеванием [15]. Идентифицировано несколько десятков генов, играющих каузативную роль в развитии болезни или модифицирующих ее течение [16]. Наряду с классическими случаями БАС с сочетанным поражением верхнего и нижнего мотонейронов (вариант Шарко) встречаются случаи изолированного поражения верхнего (первичный боковой склероз) или нижнего (прогрессирующая мышечная атрофия) мотонейрона, а также другие более редкие варианты, например, синдром «свисающих рук» (flail arm syndrome), прогрессирующий бульбарный пара-

Методика/режим Характер изменений Механизмы

MPT в режимах T2 и FLAIR гиперинтенсивность кортикоспинальных трактов аксональная дегенерация

MP-морфометрия уменьшение объема серого вещества и кортикальной толщины в первичной моторной коре и экстрамоторных регионах атрофический процесс

снижение ФА и увеличение средней диффузионности аксональная дегенерация,

ДГ-MPT кортикоспинальных трактов, волокон мозолистого тела и других активация микроглии,

проводников головного мозга накопления железа и др.

снижение содержания NAA уменьшение количества и повреждение нейронов

MP-cпектроcкопия увеличение содержания MI активация микроглии

снижение содержания ГАМК дегенерация тормозных ГАМКергичесих интернейронов

увеличение активации дополнительной моторной, премоторной

Функциональная MPT и сенсорной коры при выполнении простой двигательной парадигмы выявление регионов с увеличенной эффективной коннективностью при функциональной МРТ покоя компенсаторная корковая пластичность и/или снижение тормозной нейротрансмиссии

ПЭT снижение связывания 11С-флумазенила дегенерация тормозных ГАМКергичесих интернейронов

снижение связывания ^-фтордезоксиглюкозы дегенеративное поражение

ОФЭЮ"

гипоперфузия моторной и фронтальной коры

дегенеративное поражение

Примечания: FLAIR - fluid-attenuated inversion recovery; ДТ-МРТ - диффузионно-тензорная МРТ, ФА - фракционная анизотропия; NAA - N-ацетиласпартат; MI -номасляная кислота; ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография, ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

миоинозитол; TAMK - гамма-ами-

fr й

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки с БАС, бульбарная форма. Гиперинтенсивность кортикоспинальных трактов (стрелки) на уровне заднего бедра внутренней капсулы (А, режим FLAIR) и ножек мозга (B, режим Т2)

Fig. 2. An MR image of the brain of a female patient with the bulbar form of ALS. Hyperintensity of the corticospinal tracts (shown with arrows) at the level of the posterior limb of internal capsule (A, FLAIR mode) and cerebral peduncles (B, T2-weighted mode)

лич и др. [17-19]. В 7-10% случаев в дебюте заболевания отсутствуют клинические признаки поражения верхнего мотонейрона, и постановка диагноза может вызывать значительные затруднения [20-22]. Отмеченная выше гетерогенность клинической картины заболевания, а также недостаточная чувствительность используемых в настоящее время пересмотренных критериев Эль-Эскориал (2000) являются причиной поздней или ошибочной диагностики заболевания. Диагноз ставится в среднем через 12-16 мес после дебюта, а около 20% пациентов имеют диагностическую категорию «возможный БАС» даже на момент смерти [6]. Одной из важных проблем, ограничивающих возможности ранней диагностики БАС, является отсутствие в современных диагностических критериях инструментальных маркеров поражения верхнего мотонейрона. Предполагается, что в качестве таких диагностически значимых инструментальных методов могут выступать, прежде всего, методы нейровизуализации и транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) [23, 24].

При проведении стандартной МРТ в режимах Т2 и FLAIR (от англ. - fluid-attenuated inversion recovery) у части пациентов с БАС выявляется гиперинтенсивность различных участков кортикоспинальных трактов (рис. 2), однако данный признак не является достаточно чувствительным и специфичным и не может использоваться для диагностики заболевания [23]. Частота выявления гиперинтенсивности кортикоспинальных трактов при БАС не превышает 40%, а специфичность - 70% [25-27]. Необходимо учитывать, что данный признак может встречаться также при других ней-родегенеративных заболеваниях, некоторых метаболических расстройствах (например, при печеночной энцефалопатии и дефиците витамина B12), а также при нормальном старении. Наиболее часто при БАС гиперинтенсивность кортикоспинальных трактов регистрируется на уровне заднего бедра внутренней капсулы, реже - в субкортикальном белом веществе, семиовальных центрах и ножках среднего мозга [23]. В части случаев возможно также появление ги-поинтенсивного в режимах Т2 и FLAIR сигнала в области первичной моторной коры [28]. Применение современных высокопольных томографов с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл может увеличить частоту выявления гиперин-

тенсивности кортикоспинальных трактов до 80,0-96,3% на разных уровнях [29]. Однако при этом существенно падает и специфичность данного показателя, поскольку в контрольной группе здоровых добровольцев данный феномен на уровне заднего бедра внутренней капсулы регистрируется в 68,3% случаев [29].

Более чувствительным и специфичным методом выявления структурных изменений кортикоспинальных трактов при БАС является диффузионно-тензорная МРТ (ДТ-МРТ) [9, 10]. Метод основан на измерении величины и направления диффузии молекул воды в веществе головного мозга [30]. У пациентов с БАС выявлено уменьшение фракционной анизотропии (ФА, скалярная величина, описывающая степень упорядоченности диффузии) кортикоспиналь-ных трактов и других проводящих путей головного мозга, включая белое вещество лобных долей и мозолистое тело; однако в большинстве исследований данные различия регистрировались только на групповом уровне с существенным перекрытием значений ФА в группах пациентов и здоровых добровольцев (см. обзоры [14, 23]). По данным метаанализа исследований с применением ДТ-МРТ при БАС, чувствительность и специфичность этого метода составляют 68% и 73% соответственно [31]. Авторы сделали вывод, что данный метод не может рассматриваться как клинически значимый в диагностике БАС. Диагностическая значимость ДТ-МРТ при БАС может быть увеличена при оценке не только ФА, но и радиальной диффузион-ности. При таком подходе чувствительность и специфичность метода могут составлять 87,5% и 85,0% соответственно [32], а площадь под кривой (при анализе радиальной диффузионности на уровне ножек мозга) - 80,1% [33]. Интересно отметить, что большей чувствительностью (92%) и специфичностью (88%) при БАС может обладать снижение ФА и увеличение радиальной диффузионности при исследовании мозолистого тела, а не кортикоспинальных трактов [34].

В нескольких крупных исследованиях изучались возможности применения МР-спектроскопии в диагностике БАС. Так, по данным исследования, проведенного P. Kaufmann и соавт. (2004) с включением 160 пациентов, уменьшение отношения содержания N-ацетиласпартата (NAA) к креатину (Cr) в первичной моторной коре при БАС имеет высокую чувствительность (86%), но низкую специфичность (37%) [35]. По данным другой работы, изменение отношения ми-оинозитола (MI) к NAA обладает чувствительностью 71% и специфичностью 93% [36]. Еще одним потенциально перспективным диагностическим маркером при БАС может быть снижение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), выявленное в нескольких работах с использованием МР-спектроскопии [37, 38].

В исследованиях с применением МР-морфометрии у пациентов с БАС выявлено уменьшение объема и толщины серого вещества в различных регионах мозга [39, 40]. По данным F. Agosta и соавт. (2012), при БАС наблюдается уменьшение кортикальной толщины в первичной моторной коре, пре-фронтальной и вентральной фронтальной коре, островке, поясной извилине, нижней височной, теменной, медиальной и латеральной затылочной коре [41]. Результаты этих исследований свидетельствуют о наличии при БАС распространенного уменьшения толщины коркового слоя, как в моторных, так и в немоторных регионах головного мозга, однако диагностическое значение этих изменений в настоящее время окончательно не известно [9, 23]. Так, по дан-

в

ным метаанализа Z. Chen и L. Ma (2010), чувствительность МР-морфометрии при БАС не превышает 25% [42].

Среди методов функциональной нейровизуализации наибольший интерес с точки зрения диагностики БАС вызывает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с ^-фтордезоксиглюкозой (^F-ФДГ). У пациентов с БАС при проведении данного исследования выявляются зоны гипометаболизма в первичной моторной, премоторной и височной коре, а также зоны гиперметаболизма в стволе и медиальной височной коре [43-46]. По данным двух крупных проспективных исследований, диагностическая точность 'Т-ФДГ при БАС составляет около 93% [45, 46]. В то же время необходимо иметь в виду техническую сложность метода и анализа результатов исследования, а также существенные различия, полученные при обследовании разных групп пациентов.

Учитывая недостаточную чувствительность и специфичность отдельных режимов и протоколов нейровизуализа-ции в диагностике БАС, в нескольких исследованиях изучалась диагностическая значимость комбинации методов. В исследовании, проведенном B.R Foerster и соавт. (2014), изучалась диагностическая значимость одновременного проведения МР-спектроскопии с оценкой содержания ГАМК в первичной моторной коре и ДТ-МРТ с определением ФА на уровне заднего бедра внутренней капсулы. Было показано, что комбинация этих двух нейровизуа-лизационных методик существенно превосходит по информативности каждый метод в отдельности. Так, если оценка только изменений ФА обладает чувствительностью и специфичностью 86% и 70% соответственно, то при использовании комбинации методов чувствительность и специфичность увеличиваются до 93% и 85% соответственно [47]. В исследовании, проведенном A. Cervo и соавт. (2015), использовалась другая комбинация нейровизуализационных методов: стандартная МРТ в режиме Т2 с оценкой гипоинтенсивности прецентральной извилины и МР-спектроскопия с определением уровня NAA. Чувствительность и специфичность составили соответственно 78,6% и 82,1% для комбинации методов, что статистически значимо больше, чем для каждого метода в отдельности [48].

Дальнейшим направлением совершенствования диагностической точности выявления поражения верхнего мотонейрона при БАС может быть комбинация методов нейро-визуализации и ТМС. Так, в одной из работ, проведенных С. Pohl и соавт. (2001), было показано, что использование комбинации МР-спектроскопии и ТМС позволяет выявить изменения в 77% случаев, что статистически значимо больше, чем для каждого метода в отдельности (МР-спектроскопия - 53%, ТМС - 63%) [49]. В исследовании J. Furtula и соавт. (2013) показано увеличение чувствительности выявления поражения верхнего мотонейрона при подозрении на БАС при одновременном учете результатов тройной стимуляции и ДТ-МРТ. Изолированная тройная стимуляция выявляла изменения у 54% пациентов с подозрением на БАС без признаков поражения верхнего мотонейрона, изолированная ДТ-МРТ - у 25%, тогда как комбинация методов - у 74% [50]. Еще более информативной может быть комбинация морфометрии, оценивающей толщину первичной моторной коры, и ТМС парными стимулами, оценивающей нарушения внутрикорковой тормозной нейротрансмиссии: такой подход выявляет изменения в 88% случаев, а при учете толщины височной коры - в 96%

случаев. Очевидно, что наиболее перспективным является комбинированный анализ [51].

Следует отметить, что выявление при проведении нейрови-зуализации поражения верхнего мотонейрона у пациентов с клинически определяемым пирамидным синдромом не дает новой диагностической информации. Более важным является изучение диагностической значимости нейро-визуализации при синдроме изолированного поражения нижнего мотонейрона (ПМА), когда дифференциальный диагноз может быть особенно трудным. В такой ситуации чувствительность нейровизуализационных методик существенно уменьшается, составляя, например, не более 25% для ДТ-МРТ [50] и около 60% для МР-спектроскопии [35].

Таким образом, до настоящего времени диагностические возможности методов нейровизуализации при БАС ограничены. Наиболее перспективным представляется комбинация нескольких нейровизуализационных методов, а также их применение совместно с ТМС для комплексной оценки структурных и функциональных изменений. Необходимы дальнейшие исследования для поиска оптимальной комбинации методов, обладающей высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике БАС.

Нейровизуализационные маркеры

прогрессирования заболевания_

Мониторинг и оценка прогрессирования заболевания при БАС до сих пор остаются серьезной проблемой как в рутинной клинической практике, так и при проведении клинических исследований новых методов лечения. Увеличение в последние годы частоты использования при БАС неинвазивной вентиляции легких делает затруднительным использование в качестве первичной конечной точки такого показателя, как выживаемость [52]. Во многих исследованиях в качестве суррогатных конечных точек используются форсированная жизненная емкость легких (фЖЕЛ) и пересмотренная Шкала нарушений функций при БАС (ALSFRS-R, от англ. - ALS functional rating scale revised), которые, однако, не обладают достаточной чувствительностью [53]. Предполагается, что открытие новых биомаркеров прогрессирования БАС может позволить оптимизировать на раннем этапе выбор препаратов для их более глубокого изучения, качественнее оценивать эффективность препаратов и уменьшить продолжительность исследований [54].

Наиболее изученным нейровизуализационным маркером прогрессирования нейродегенеративного процесса при БАС является изменение ФА кортикоспинальных трактов, однако в исследованиях с применением этого метода получены противоречивые результаты. Так, в части исследований показано уменьшение данного показателя по мере прогрессирования заболевания при повторной оценке через 6-8 мес [55-57], а также выявлены статистически значимые корреляции с клинически оцениваемым прогрессировани-ем заболевания [56, 58]. По данным других работ, показатель ФА кортикоспинальных трактов остается стабильным [59-62] и не отражает изменений клинической картины [56, 63]. По данным Y Zhang и соавт. (2011), расчетная мощность ДТ-МРТ в оценке прогрессирования заболевания при БАС составляет 80% при условии включения как минимум 46 пациентов [64]. Большинство продольных исследований с применением ДТ-МРТ включало менее 20 пациентов, что может быть одной из причин значительных различий полученных в них результатов.

Противоречивые данные получены и при оценке изменения кортикальной плотности с применением МР-морфометрии в динамике. Так, по данным некоторых работ, у пациентов с БАС наблюдается уменьшение толщины церебральной коры в динамике при повторном проведении исследования через 3-12 мес, коррелирующее со скоростью прогрессирования заболевания по данным клинической оценки [59, 65]. В то же время в части исследований получены негативные результаты: не выявлено изменения кортикальной толщины в динамике [39] или связи между ее уменьшением и клиническим прогрессированием [63]. В одном из наиболее крупных исследований показано, что при мониторинге результатов ДТ-МРТ и МР-морфометрии в течение 9 мес можно выявить статистически значимое уменьшение ФА кортикоспинальных трактов и увеличение радиальной диффузионности, в то время как кортикальная толщина прецентральной извилины в течение того же периода наблюдения оставалась неизменной [66].

В исследованиях с применением МР-спектроскопии показано уменьшение у пациентов с БАС по мере прогрес-сирования заболевания концентрации NAA в первичной моторной коре и уменьшения отношения NAA к холину (Cho) или Cr [67-77]. По данным двух работ, изменения концентрации данных метаболитов статистически значимо коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания [68, 72]. МР-спектроскопия позволяет также выявлять изменения содержания нейрометаболитов при применении лекарственных препаратов. Например, показано, что назначение рилузола приводит к увеличению отношения NAA/Cr в первичной моторной и дополнительной моторной коре, которое может быть выявлено уже через сутки после первого применения препарата [73].

Одним из новых подходов к оценке прогрессирования заболевания при БАС и других нейродегенеративных заболеваниях может быть изучение распространения патологического процесса в условиях in vivo в соответствии с прионоподобной (prion-like) теорией. Согласно данной теории, прогрессирование патологического процесса при нейродегенеративных заболеваниях может быть связано с транссинаптическим распространением белков с неправильной укладкой от клетки к клетке в соответствии с нейроанатомией и топографией проводящих путей головного мозга [74, 75]. Так, у пациенов с БАС наиболее выраженные структурные и функциональные изменения, по данным ДТ-МРТ и фМРТ покоя, характерны для регионов мозга, имеющих прямую синаптическую связь с первичной моторной корой [76]. Прионоподобные свойства экспериментально доказаны для таких белков, как SOD1, FUS (fused in sarcoma/translocated in liposarcoma protein) и TDP-43 (TAR DNA binding protein-43) [75]. Последний белок привлекает особое внимание, т.к. является основным компонентом убиквитинсодержащих включений, выявляемых у большинства пациентов с БАС [77]. В 2013 г. J. Brettschneider и соавт. на основании изучения локализации TDP-43-содержащих включений в 76 аутопсийных случаях БАС предложили выделять 4 стадии патологического процесса (данная схема сходна с предложенной стадийностью болезни Паркинсона на основании локализации a-синуклеиновых включений) [78]. Для подтверждения этой модели в условиях in vivo J. Kassubek и соавт. (2015) предложили использовать ДТ-МРТ с анализом структурного повреждения проводящих путей, вовлекающихся в патологический процесс на разных стадиях заболевания [79]. Авторы оценивали ФА пяти «трактов интереса», по-

ражаемых при БАС на разных стадиях: кортикоспиналь-ного (стадия 1), кортикорубрального и кортикомостового (стадия 2), кортикостриарного (стадия 3) и проксимальной порции перфорантного (стадия 4). В исследование были включены 111 пациентов с БАС и 74 здоровых добровольца. Результаты исследования в целом подтвердили данные J. Brettschneider и соавт., полученные на аутопсийном материале. Так, наибольшие различия значений ФА между пациентами с БАС и здоровыми были выявлены для кор-тикоспинального тракта, поражаемого самым первым, тогда как для остальных путей уровень значимости различий уменьшался по мере увеличения стадии заболевания, на которой данный путь вовлекается в патологический процесс. Определенная на основании результатов ДТ-МРТ стадия заболевания (от 1 до 4) статистически значимо коррелировала с клинической оценкой тяжести заболевания по ALSFRS-R и его продолжительностью. Пациенты с более высокой стадией, по данным ДТ-МРТ, имели более грубый неврологический дефицит и большую продолжительность болезни [79].

Нейровизуализационные прогностические маркеры при БАС

Даже в классических случаях БАС течение заболевания характеризуется выраженной гетерогенностью. Так, при медиане выживаемости 34-41 мес четверть пациентов с БАС живут более 5 лет, а при медиане 10% - более 10 лет [80]. Установлено несколько клинических и лабораторных предикторов неблагоприятного прогноза при БАС, однако прогнозирование скорости прогрессирования заболевания у каждого конкретного пациента остается серьезной проблемой, что требует совершенствования объективных прогностических маркеров [81].

В настоящее время проведены лишь единичные исследования, направленные на поиск прогностических нейровизуа-лизационных маркеров при БАС. Одним из таких маркеров может быть соотношение NAA/Cho в первичной моторной коре, определяемое при МР-спектроскопии. У пациентов с соотношением NAA/Cho в моторной коре больше 2,1 прогноз статистически значимо хуже, чем у пациентов с отношением меньше 2,1, с медианой выживаемости 19,4 и 31,9 мес соответственно [82]. Позже эти данные были подтверждены в исследовании T Pyra и соавт. (2010) в виде статистически значимой корреляционной связи между соотношением NAA/Cho в моторной коре и тяжестью симптомов заболевания и его прогрессированием при динамическом наблюдении [83].

В двух исследованиях показана также прогностическая значимость ДТ-МРТ По данным F.Agosta и соавт. (2010), значение ФА кортикоспинальных трактов является независимым и сильным предиктором выживаемости. У пациентов со значением ФА менее 0,56 выживаемость при трехлетнем наблюдении составила 42%, а у пациентов со значением ФА более 0,56 - 90% [84]. По данным R.A. Menke и соавт. (2012), значение ФА на уровне заднего бедра внутренней капсулы менее 0,62 является предиктором более быстрого прогрессирования и неблагоприятного прогноза [56].

Прогностическое значение при БАС могут иметь и изменения, выявляемые при проведении функциональной МРТ (фМРТ) с двигательной парадигмой. В нескольких работах у пациентов с БАС показано увеличение объема активации в нижней лобной извилине (поле 6 по Бродману) контра-латерального полушария и теменных долях с двух сторон

[85], базальных ганглиях, стволе мозга и мозжечке [86], а также в сенсомоторной коре (1, 2 и 4 поля по Бродману), нижней теменной дольке и верхней височной извилине [87] при выполнении простого двигательного задания. По данным A. Poujois и соавт. (2013), увеличение активации контралатеральной теменной коры статистически значимо отрицательно коррелирует со скоростью прогрессирования заболевания при дальнейшем динамическом наблюдении и может рассматриваться в качестве благоприятного прогностического фактора (р=0,001) [88]. Предположено, что расширение зон активации при выполнении двигательной задачи у пациентов с БАС носит компенсаторный характер и, возможно, направлено на поддержание двигательной функции в ответ на прогрессирующее дегенеративное поражение корковых мотонейронов. Эти данные согласуются с выявлением у пациентов с БАС гипервозбудимости моторной коры и расширения зон коркового представительства мышц при проведении ТМС-картирования [89, 90]. Данный феномен также может быть связан с поражением тормозных интернейронов, отражая таким образом развитие гипервозбудимости [9]. Его дальнейшее изучение может иметь большое значение как для уточнения роли нейропластических процессов и гипервозбудимости при нейродегенеративном процессе, так и для создания новых методов модуляции возбудимости коры головного мозга.

Ограничения и перспективы_

В последние годы в нескольких обзорных статьях активно обсуждаются ограничения нейровизуализационных исследований нейровизуализации при БАС. A. Chio и соавт. (2014) выделяют следующие основные ограничения: малые размеры выборки больных в большинстве работ (медиана количества пациентов составляет 25 для исследований с применением МРТ и 12 для исследований с применением ПЭТ); недостаточное клиническое описание, ограниченное в большинстве работ только полом, возрастом, формой и продолжительностью заболевания; редкое использование в качестве группы контроля пациентов с БАС-подобными синдромами; малое количество исследований с применением нескольких режимов или протоколов нейровизуа-лизации [9]. По мнению E. Verstraete и B.R. Foerster (2015), основными ограничениями являются проведение только группового анализа в большинстве работ и несоответствие включаемых в исследования групп пациентов их реальному клиническому профилю [24]. В большинство исследований включались пациенты с установленным достоверным диагнозом на стадии генерализованного процесса и продолжительностью заболевания более 1-2 лет. В то же время реальная потребность в уточнении диагноза, как правило, возникает в самом дебюте заболевания (первые 6-12 мес), когда имеются только локальные проявления или клиническая картина нетипична для БАС (например, отсутствуют признаки поражения верхнего мотонейрона). Наиболее перспективным представляется включение мультимодаль-ной нейровизуализации как одного из пунктов диагностического обследования пациентов с «подозрением на БАС», в т.ч. в случаях, когда после завершения всех диагностических мероприятий или после динамического наблюдения может быть установлен альтернативный диагноз. Только в таком случае возможна точная оценка диагностических возможностей нейровизуализационных методов с определением их чувствительности и специфичности.

До настоящего времени возможности некоторых методик нейровизуализации при БАС изучены недостаточно, однако

в предварительных исследованиях с их применением получены обнадеживающие результаты. Среди подобных методик можно выделить МРТ с переносом намагниченности, способную выявлять структурные изменения в белом веществе, когда применение других режимов является малоинформативным. Показано, что с помощью данной методики гиперинтенсивность кортикоспинальных трактов в режиме T1 SE MTC может быть выявлена у 80% пациентов с БАС со специфичностью, близкой к 100% [27]. Большие перспективы могут быть связаны также с расширением возможностей визуализации спинного мозга при использовании высоко-польных томографов и быстрых импульсных последовательностей, дальнейшим изучением дисфункции тормозной нейротрансмиссии (с применением МР-спектроскопии или ПЭТ с 11С-флумазенилом) и изменений функционирования нейрональных сетей и коннективности [9, 13, 24].

Среди важных и перспективных направлений исследований можно отметить поиск специфических нейровизуализаци-онных маркеров отдельных генетических вариантов БАС и проведение клинико-генетико-нейровизуализационных сопоставлений. Так, при одном из генетических вариантов БАС, обусловленном мутацией D90A в гене SOD1, не выявлено значительного снижения связывания радиофармпрепарата при проведении ПЭТ с 11С-флумазенилом, что предполагает относительную интактность тормозных интернейронов в неокортексе [91]. Предполагается, что это может быть ключевой причиной более доброкачественного течения заболевания (его продолжительность при наличии данной мутации, как правило, превышает 10 лет). Другой пример - случаи БАС, связанные с экспансией гексанукле-отидных повторов в гене C9ORF72, при которых часто отмечаются когнитивные нарушения. Морфологическим субстратом их развития может быть более выраженная атрофия экстрамоторных участков неокортекса, включая лобные доли, более выраженная у носителей этой мутации, чем у других пациентов [92].

Интересным направлением применения нейровизуализации является поиск наиболее ранних маркеров поражения нервной системы у бессимптомных носителей каузативных мутаций, что может сыграть большую роль в изучении патофизиологии заболевания и разработке подходов к превентивной терапии. Показано, что у бессимптомных носителей мутаций SOD1 можно выявить снижение ФА кортикоспинальных трактов [93] и уменьшение содержания NAA в спинном мозге [94], а у бессимптомных носителей мутации C9ORF72 -уменьшение толщины коры в височной, теменной и затылочной долях, а также уменьшение объема левого хвостатого ядра и скорлупы [95]. Интересно отметить, что в последнем случае не было выявлено изменений моторной коры и кор-тикоспинальных трактов, в связи с чем обнаруженные изменения скорее отражают влияние C9ORF72 на индивидуальное развитие головного мозга в онтогенезе, чем его роль в нейродегенеративном процессе [95]. Безусловно, необходимы проспективные исследования, направленные на поиск ранних нейровизуализационных предикторов развития ней-родегенеративного процесса, сопоставляющие особенности нейровизуализационных изменений со сроками развития и будущим фенотипом заболевания.

Заключение

Активное развитие методов нейровизуализации в последние годы позволило значительно расширить представления о патофизиологии БАС, а также вплотную подойти к соз-

Таблица 2. Возможности использования методов нейровизуализации в диагностике, мониторировании и прогнозировании течения БАС

Методика Диагностика Прогноз Мониторинг

чувствительность специфичность

МРТ (Т2, FLAIR) <40% <70% - -

МР-морфометрия 25% не изучено - ±

ДТ-МРТ 68% 73% + ±

МР-спектроскопия 71-86% 37-75% + +

МРТ с переносом намагниченности 80% 100% не изучено не изучено

Функциональная МРТ не изучено не изучено ± не изучено

ПЭТ 89-95% >80% ± не изучено

ОФЭКТ 29-45% не изучено - не изучено

Примечания: «+» - возможность применения показана в большом количестве исследований; «±» - возможность применения показана в единичных работах или получены противоречивые результаты; «-» - показана неинформативность применения.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

FLAIR - fluid-attenuated inversion recovery; ДТ-МРТ - диффузионно-тензорная МРТ; ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография, ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

данию диагностических и прогностических биомаркеров заболевания и новых объективных методов мониторирова-ния его течения (табл. 2).

В то же время, несмотря на значительное количество проведенных исследований, до настоящего времени не разработан оптимальный алгоритм применения нейро-визуализационных методов у пациентов с БАС, и в рутинной клинической практике они используются только для исключения других заболеваний. Дальнейший прогресс в этой области может быть связан с уточнением

Список литературы

1. Боковой амиотрофический склероз. Под редакцией И.А. Завалишина. М.: ООО «ИИА «Евразия+». 448 c.

2. Захарова М.Н., Иллариошкин С.Н., Абрамычева Н.Ю. и др. Боковой амиотрофический склероз. В кн.: Неврология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, А.Б. Гехт. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014: 420-439.

3. Turner M.R., Swash M. The expanding syndrome of amyotrophic lateral sclerosis: a clinical and molecular odyssey. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86 (6): 667-73. PMID: 25644224. D0I:10.1136/jnnp-2014-308946.

4. Phukan J., Elamin M., Bede P. et al. The syndrome of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 102-08. PMID: 21836033. DOI: 10.1136/jnnp-2011-300188.

5. Blasco H., Vourc'h P., Pradat P.F. et al. Further development of biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Expert Rev Mol Diagn. 2016; 16 (8): 853-68.

6. Kraemer M., Buerger M., Berlit P. Diagnostic problems and delay of diagnosis in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2010; 112 (2): 103-5. PMID: 27275785. DOI:10.1080/14737159.2016.1199277.

7. Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., Максимова М.Ю. и др. Концепция биомаркеров в клинической неврологии: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска. В кн.: Неврология XXI века: диагностические, лечебные и исследовательские технологии. Руководство для врачей. В 3-х т./под ред. М.А. Пирадова, С.Н. Иллариошкина, М.М. Танашян. М.: АТМО, 2015; 1: 363-424.

8. Turner M.R., Verstraete E. What does imaging reveal about the pathology of amyotrophic lateral sclerosis? Curr Neurol Neurosci Rep. 2015; 15(7): 45. PMID: 26008817. DOI 10.1007/s11910-015-0569-6.

9. Chio A., Pagani M., Agosta F. et al. Neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis: insights into structural and functional changes. Lancet Neurol. 2014; 13(12): 1228-40. PMID: 25453462. D0I:10.1016/S1474-4422(14)70167-X.

10. Pradat P.F., El Mendili M.M. Neuroimaging to investigate multisystem involvement and provide biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Biomed Res Int. 2014; 2014: 467560. PMID: 24949452. DOI: 10.1155/2014/467560.

11. Пирадов М.А., Танашян М.М., Кротенкова М.В. и др. Передовые технологии нейровизуализации. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015; 9 (4): 13-20.

12. Кремнева Е.И., Воробьева А.А., Адарчева Л.С. и др. Предупрежден -значит вооружен: особенности МРТ-исследования при болезни Хираяма. Лучевая диагностика и терапия. 2015; 6 (3): 35-43.

диагностических и прогностических возможностей уже используемых и новых перспективных методов нейровизуализации на ранних стадиях заболевания, изучением нейровизуализационных биомаркеров отдельных генетических вариантов БАС и проведением клинико-нейровизуалиационных сопоставлений, применением мультимодальной структурной и функциональной нейровизуализации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare there is no conflict of interest.

References

1. Zavalishin I.A. (ed.). [Amyotrophic lateral sclerosis]. Moscow: Evraziya+, 2007, 448 p. (In Russ.).

2. Zakharova M.N., Illarioshkin S.N., Abramycheva N.Yu. et al. [Amyotrophic lateral sclerosis]. In: Gusev E.I., Konovalov A.N., Geht A.B. (eds.) [Neurology. National guide]. Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 420-439. (In Russ.).

3. Turner M.R., Swash M. The expanding syndrome of amyotrophic lateral sclerosis: a clinical and molecular odyssey. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86 (6): 667-73. D0I:10.1136/jnnp-2014-308946. PMID: 25644224.

4. Phukan J., Elamin M., Bede P. et al. The syndrome of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 102-08. PMID: 21836033. DOI: 10.1136/jnnp-2011-300188.

5. Blasco H., Vourc'h P., Pradat P.F. et al. Further development of biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Expert Rev Mol Diagn. 2016; 16 (8): 853-68. PMID: 27275785. DOI: 10.1080/14737159.2016.1199277.

6. Kraemer M., Buerger M., Berlit P. Diagnostic problems and delay of diagnosis in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112 (2): 103-5. PMID: 27275785. DOI:10.1080/14737159.2016.1199277.

7. Illarioshkin S.N., Tanashyan M.M., Maksimova M.Yu. et al. [The concept of biomarkers in clinical neurology: the possibility of early diagnosis and prognosis of individual risk]. In: Piradov M.A., Illarioshkin S.N., Tanashyan M.M. (eds). [Neurology of XXI century: Diagnostic, therapeutic and research technologies. Guide for doctors] Moscow, «ATMO» , 2015; 3: 363-424. (In Russ.).

8. Turner M.R., Verstraete E. What does imaging reveal about the pathology of amyotrophic lateral sclerosis? Curr Neurol Neurosci Rep. 2015; 15 (7): 45. PMID: 26008817. DOI 10.1007/s11910-015-0569-6.

9. Chio A., Pagani M., Agosta F. et al. Neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis: insights into structural and functional changes // Lancet Neurol. 2014; 13 (12): 1228-40. PMID: 25453462. DOI:10.1016/S1474-4422(14)70167-X.

10. Pradat P.F., El Mendili M.M. Neuroimaging to investigate multisystem involvement and provide biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis // Biomed Res Int. 2014; 2014: 467560. PMID: 24949452. DOI: 10.1155/2014/467560.

11. Piradov M.A., Tanashyan M.M., Krotenkova M.V. et al. [State-of-the-art neuroimaging techniques]. Annals of Clinical and Experimentl Neurology. 2015; 9 (4): 13-20. (In Russ.).

12. Kremneva E.I., Vorobyeva A.A., Adarcheva L.S. [Forewarned is forearmed: MRI practical aspects in Hirayama disease]. Luchevaya diagnostika i terapiya 2015; 6 (3): 35-43. (In Russ.).

13. Bede P., Hardiman O. Lessons ofALS imaging: Pitfalls and future directions -A critical review. Neuroimage Clin. 2014; 4: 436-43. PMID: 24624329. DOI: 10.1016/j.nicl.2014.02.011.

14. Foerster B.R., Welsh R.C., Feldman E.L. 25 years of neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 2013; 9 (9): 513-24. PMID: 23917850. DOI: 10.1038/nrneurol.2013.153.

15. Sabatelli M., Conte A., Zollino M. Clinical and genetic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis. Clin Genet. 2013; 83 (5): 408-16. PMID: 23379621. DOI: 10.1111/cge.12117.

16. Leblond C.S., Kaneb H.M., Dion P.A., Rouleau G.A. Dissection of genetic factors associated with amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol. 2014; 262: 91-101. PMID: 24780888. DOI: 10.1016/j.expneurol.2014.04.013.

17. Swinnen B., Robberecht W. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014; 10: 661-70. PMID: 25311585. DOI: 10.1038/ nrneurol.2014.184.

18. Jawdat O., Statland J.M., Barohn R.J. Amyotrophic Lateral Sclerosis Regional Variants (Brachial Amyotrophic Diplegia, Leg Amyotrophic Diplegia, and Isolated Bulbar Amyotrophic Lateral Sclerosis). Neurol Clin. 2015; 33(4): 775-85. PMID: 26515621. DOI: 10.1016/j.ncl.2015.07.003.

19. Beghi E., Chio A., Couratier P. et al.; Eurals Consortium. The epidemiology and treatment of ALS: focus on the heterogeneity of the disease and critical appraisal of therapeutic trials. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Dis-ord. 2011; 12: 1-10. PMID: 20698807. DOI: 10.3109/17482968.2010.502940.

20. Traynor B.J., Codd M.B., Corr B. et al. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based study. 2000. Arch Neurol. 57(8); 1171-1176. PMID: 10927797.

21. Swash M. Why are upper motor neuron signs difficult to elicit in amyotrophic lateral sclerosis? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83 (6): 659-62. PMID: 22496581. DOI:m10.1136/jnnp-2012-302315.

22. Бакулин И.С., Червяков А.В., Захарова М.Н. и др. Возможности навигационной транскраниальной магнитной стимуляции в сложных диагностических случаях вовлечения верхнего мотонейрона: клиническое наблюдение. Нервно-мышечные болезни. 2015. 2: 32-37.

23. Huynh W., Simon N.G., Grosskreutz J. et al. Assessment of the upper motor neuron in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurophysiol. 2016; 127 (7): 2643-60. PMID: 27291884. DOI: 10.1016/j.clinph.2016.04.025.

24. Verstraete E., Foerster B.R. Neuroimaging as a New Diagnostic Modality in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurotherapeutics. 2015; 12 (2): 403-16. PMID: 25791072. DOI: 10.1007/s13311-015-0347-9.

25. Стучевская Т.Р., Тютин Л.А., Поздняков А.В. и др. Магнитно-резонансная томография головного мозга у пациентов с классическим боковым амиотрофическим склерозом и его атипичными вариантами. Неврологический журнал. 2015; 20 (4): 29-35.

26. Huynh W., Lam A., Vucic S. et al. Corticospinal tract dysfunction and development of amyotrophic lateral sclerosis following electrical injury. Muscle Nerve 2010; 42: 288-92. PMID: 20589889. DOI: 10.1002/mus.21681.

27. Rocha A.J., Maia Junior A.C. Is magnetic resonance imaging a plausible bio-marker for upper motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis/ primary lateral sclerosis or merely a useful paraclinical tool to exclude mimic syndromes? A critical review of imaging applicability in clinical routine. Arquivos de neuro-psiquiatria 2012; 70: 532-9. PMID: 22836461.

28. Hecht M.J., Fellner F., Fellner C. Hyperintense and hypointense MRI signals of the precentral gyrus and corticospinal tract in ALS: a follow-up examination including FLAIR images. J Neurol Sci. 2002; 199 (1-2): 59-65. PMID: 12084444.

29. Jin J., Hu F., Zhang Q. et al. Hyperintensity of the corticospinal tract on FLAIR: A simple and sensitive objective upper motor neuron degeneration marker in clinically verified amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. 2016; 367: 177-83. PMID: 27423585. DOI: 10.1016/j.jns.2016.06.005.

30. Пронин И.Н., Фадеева Л.М., Захарова Н.Е. и др. Диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография и трактография. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2008; 2 (1): 32-41.

31. Foerster B.R., Dwamena B.A., Petrou M. et al. Diagnostic accuracy of diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Acad Radiol. 2013; 20 (9): 1099-106. PMID: 23931423. DOI: 10.1016/j.acra.2013.03.017.

32. Ben Bashat D., Artzi M., Tarrasch R. et al. A potential tool for the diagnosis ofALS based on diffusion tensor imaging. Amyotroph Lateral Scler. 2011; 12 (6): 398-405. DOI: 10.3109/17482968.2011.582646.

33. Schuster C., Elamin M., Hardiman O, Bede P. The segmental diffusivity profile of amyotrophic lateral sclerosis associated white matter degeneration. Eur J Neurol. 2016; 23(8): 1361-71. DOI: 10.1111/ene.13038.

34. Filippini N, Douaud G, Mackay CE et al. Corpus callosum involvement is a consistent feature of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2010; 75(18): 1645-52. PMID: 21041787. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181fb84d1.

35. Kaufmann P., Pullman S.L., Shungu D.C. et al. Objective tests for upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neurology. 2004; 62: 1753-57. PMID: 15159473.

36. Kalra S., Hanstock C.C., Martin W.R. et al. Detection of cerebral degeneration in amyotrophic lateral sclerosis using high-field magnetic resonance spec-troscopy. Arch Neurol. 2006; 63: 1144-48. PMID: 16908742. DOI: 10.1001/ archneur.63.8.1144.

13. Bede P., Hardiman O. Lessons ofALS imaging: Pitfalls and future directions -A critical review. Neuroimage Clin 2014; 4: 436-43. PMID: 24624329. DOI: 10.1016/j.nicl.2014.02.011.

14. Foerster B.R., Welsh R.C., Feldman E.L. 25 years of neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol 2013; 9 (9): 513-24. PMID: 23917850. DOI: 10.1038/nrneurol.2013.153.

15. Sabatelli M., Conte A., Zollino M. Clinical and genetic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis. Clin Genet 2013; 83 (5): 408-16. PMID: 23379621. DOI: 10.1111/cge.12117.

16. Leblond C.S., Kaneb H.M., Dion P.A., Rouleau G.A. Dissection of genetic factors associated with amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol 2014; 262: 91-101. PMID: 24780888. DOI: 10.1016/i.expneurol.2014.04.013.

17. Swinnen B., Robberecht W The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014; 10: 661-70. PMID: 25311585. DOI: 10.1038/ nrneurol.2014.184.

18. Jawdat O., Statland J.M., Barohn R.J. Amyotrophic Lateral Sclerosis Regional Variants (Brachial Amyotrophic Diplegia, Leg Amyotrophic Diplegia, and Isolated Bulbar Amyotrophic Lateral Sclerosis). Neurol Clin 2015; 33(4): 77585. PMID: 26515621. DOI: 10.1016/i.ncl.2015.07.003.

19. Beghi E., Chio A., Couratier P. et al.; Eurals Consortium. The epidemiology and treatment of ALS: focus on the heterogeneity of the disease and critical appraisal of therapeutic trials. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2011; 12: 1-10. PMID: 20698807. DOI: 10.3109/17482968.2010.502940.

20. Traynor B.J., Codd M.B., Corr B. et al. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based study. Arch Neurol 2000. 57(8); 1171-1176. PMID: 10927797.

21. Swash M. Why are upper motor neuron signs difficult to elicit in amyotrophic lateral sclerosis? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83 (6): 659-62. PMID: 22496581. DOI:m10.1136/innp-2012-302315.

22. Bakulin I.S., Chervyakov A.V., Zakharova M.N. [Navigated transcrani-al magnetic stimulation possibilities in difficult diagnostic cases upper motor neuron lesions - case report]. Nervno-myshechnye bolezni 2015; 2; 32-37. (In Russ.).

23. Huynh W, Simon N.G., Grosskreutz J. et al. Assessment of the upper motor neuron in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurophysiol. 2016; 127 (7): 2643-60. PMID: 27291884. DOI: 10.1016/i.clinph.2016.04.025.

24. Verstraete E., Foerster B.R. Neuroimaging as a New Diagnostic Modality in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurotherapeutics. 2015; 12 (2): 403-16. PMID: 25791072. DOI: 10.1007/s13311-015-0347-9.

25. Stuchevskaya T.R., Tyutin L.A., Pozdnyakov A.V. et al. [Brain magnetic resonance imaging in patients with classical amyotrophic lateral sclerosis and its atypical variants]. Nevrol zhurn 2015; 20 (4): 29-35. (In Russ.).

26. Huynh W, Lam A., Vucic S. et al. Corticospinal tract dysfunction and development of amyotrophic lateral sclerosis following electrical injury. Muscle Nerve 2010; 42: 288-92. PMID: 20589889. DOI: 10.1002/mus.21681.

27. Rocha A.J., Maia Júnior A.C. Is magnetic resonance imaging a plausible bio-marker for upper motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis/ primary lateral sclerosis or merely a useful paraclinical tool to exclude mimic syndromes? A critical review of imaging applicability in clinical routine. Arquivos de neuro-psiquiatria 2012; 70: 532-9. PMID: 22836461.

28. Hecht M.J., Fellner F., Fellner C. Hyperintense and hypointense MRI signals of the precentral gyrus and corticospinal tract in ALS: a follow-up examination including FLAIR images. J Neurol Sci. 2002; 199 (1-2): 59-65. PMID: 12084444.

29. Jin J., Hu F., Zhang Q. et al. Hyperintensity of the corticospinal tract on FLAIR: A simple and sensitive objective upper motor neuron degeneration marker in clinically verified amyotrophic lateral sclerosis // J Neurol Sci. 2016; 367: 177-83. PMID: 27423585. DOI: 10.1016/j.jns.2016.06.005.

30. Pronin I.N., Fadeeva L.M., Zakharova N.E. et al. [Diffusion tensor imaging and diffusion tensor tractography]. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2008; 2 (1): 32-41. (In Russ.).

31. Foerster B.R., Dwamena B.A., Petrou M. et al. Diagnostic accuracy of diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Acad Radiol. 2013; 20 (9): 1099-106. PMID: 23931423. DOI: 10.1016/j.acra.2013.03.017.

32. Ben Bashat D., Artzi M., Tarrasch R. et al. A potential tool for the diagnosis ofALS based on diffusion tensor imaging. Amyotroph Lateral Scler. 2011; 12 (6): 398-405. DOI: 10.3109/17482968.2011.582646.

33. Schuster C., Elamin M., Hardiman O, Bede P. The segmental diffusivity profile of amyotrophic lateral sclerosis associated white matter degeneration. Eur J Neurol 2016; 23(8): 1361-71. DOI: 10.1111/ene.13038.

34. Filippini N., Douaud G., Mackay C.E. et al. Corpus callosum involvement is a consistent feature of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2010; 75(18): 1645-52. PMID: 21041787. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181fb84d1.

35. Kaufmann P., Pullman S.L., Shungu D.C. et al. Objective tests for upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neurology 2004; 62: 1753-57. PMID: 15159473.

36. Kalra S., Hanstock C.C., Martin W.R. et al. Detection of cerebral degeneration in amyotrophic lateral sclerosis using high-field magnetic resonance spectroscopy. Arch Neurol 2006; 63: 1144-48. PMID: 16908742. DOI: 10.1001/ archneur.63.8.1144.

37. Zhu H., Edden R.A., Ouwerkerk R. et al. High resolution spectroscopic imaging of GABA at 3 Tesla. Magn Reson Med. 2011; 65 (3): 603-609. PMID: 21337399. DOI: 10.1002/mrm.22671.

38. Foerster B.R., Callaghan B.C., Petrou M. et al. Decreased motor cortex gam-ma-aminobutyric acid in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2012; 78 (20): 1596-1600. PMID: 22517106. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182563b57.

39. Verstraete E., Veldink J.H., Hendrikse J. et al. Structural MRI reveals cortical thinning in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 383-388. PMID: 21965521. DOI: 10.1136/jnnp-2011-300909.

40. Walhout R., Westeneng H.J., Verstraete E. et al. Cortical thickness in ALS: towards a marker for upper motor neuron involvement. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86: 288-294. PMID: 25121571. DOI: 10.1136/jnnp-2013-306839.

41. Agosta F., Valsasina P., Riva N. et al. The cortical signature of amyotrophic lateral sclerosis. PLoS One. 2012; 7 (8): 42816. PMID: 22880116. DOI: 10.1371/ journal.pone.0042816.

42. Chen Z., Ma L. Grey matter volume changes over the whole brain in amyotrophic lateral sclerosis: a voxel-wise meta-analysis of voxel based morphometry studies. Amyotroph Lateral Scler. 2010; 11: 549-554. PMID: 20929296. DOI: 10.3109/17482968.2010.516265.

43. Dalakas M.C., Hatazawa J., Brooks R.A., Di Chiro G. Lowered cerebral glucose utilization in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1987; 22: 580-86. PMID: 3501273. DOI:10.1002/ana.410220504.

44. Hoffman J.M., Mazziotta J.C., Hawk T.C., Sumida R. Cerebral glucose utilization in motor neuron disease. Arch Neurol. 1992; 49: 849-54. PMID: 1524517.

45. Pagani M., Chiô A., Valentini M.C. et al. FDG-PET in amyotrophic lateral sclerosis—functional pattern and diagnostic accuracy. Neurology 2014; 83: 1067-74. PMID: 26940764. DOI: 10.2967/jnumed.115.166272.

46. Van Laere K., Vanhee A., Verschueren J. et al. Value of 18fluorodeoxyglu-cose-positron-emission tomography in amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. JAMA Neurol 2014; 71: 553-61. PMID: 24615479. DOI: 10.1001/ jamaneurol.2014.62.

47. Foerster B.R., Carlos R.C., Dwamena B.A. et al. Multimodal MRI as a diagnostic biomarker for amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2014; 1: 107-14. PMID: 25356389. DOI: 10.1002/acn3.30.

48. Cervo A., Cocozza S., Sacca F. et al. The combined use of conventional MRI and MR spectroscopic imaging increases the diagnostic accuracy in amyo-trophic lateral sclerosis. Eur J Radiol. 2015; 84: 151-7. PMID: 25466774. DOI: 10.1016/j.ejrad.2014.10.019.

49. Pohl C., Block W, Traber F. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy and transcranial magnetic stimulation for the detection of upper motor neuron degeneration in ALS patients. J Neurol Sci. 2001; 190: 21-27. PMID: 11574102.

50. Furtula J., Johnsen B., Frandsen J. et al. Upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis evaluated by triple stimulation technique and diffusion tensor MRI. J Neurol. 2013; 260 (6): 1535-44. PMID: 23299622. DOI: 10.1007/s00415-012-6824-8.

51. Bae J.S., Ferguson M., Tan R. et al. Dissociation of Structural and Functional Integrities of the Motor System in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Behavioral-Variant Frontotemporal Dementia. J Clin Neurol. 2016; 12 (2): 209-17. PMID: 26932257. DOI: 10.3988/jcn.2016.12.2.209.

52. Qureshi M., Schoenfeld D.A., Paliwal Y. et al. The natural history of ALS is changing: improved survival. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Dis-ord. 2009; 10: 324-31. PMID: 19922119. DOI: 10.3109/17482960903009054.

53. Rutkove S.B. Clinical Measures of Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurotherapeutics. 2015; 12 (2): 384-93. PMID: 25582382. DOI: 10.1007/s13311-014-0331-9.

54. Mitsumoto H., Brooks B.R., Silani V. Clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis: why so many negative trials and how can trials be improved? Lancet Neurol. 2014; 13 (11): 1127-1138. PMID: 25316019. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70129-2.

55. Keil C., Prell T., Peschel T. et al. Longitudinal diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Neurosci. 2012; 13: 141. PMID: 23134591. DOI: 10.1186/1471-2202-13-141.

56. Menke R.A., Abraham I., Thiel C.S. et al. Fractional anisotropy in the posterior limb of the internal capsule and prognosis in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2012; 69: 1493-99. PMID: 22910997. DOI: 10.1001/archneu-rol.2012.1122.

57. van der Graaff M.M., Sage C.A., Caan M.W. et al. Upper and extramotoneu-ron involvement in early motoneuron disease: a diffusion tensor imaging study. Brain. 2011; 134: 1211-28. PMID: 21362631. DOI: 10.1093/brain/awr016.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

58. Sage C.A., Peeters R.R., Gorner A. et al. Quantitative diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroimage. 2007; 34: 486-99. PMID: 17097892. DOI:10.1016/j.neuroimage.2006.09.025.

59. Kwan J.Y., Meoded A., Danielian L.E. et al. Structural imaging differences and longitudinal changes in primary lateral sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Neuroimage Clin. 2013; 2: 151-60. PMID: 24179768. DOI: 10.1016/j. nicl.2012.12.003.

60. Agosta F., Rocca M.A., Valsasina P. et al. A longitudinal diffusion tensor MRI study of the cervical cord and brain in amyotrophic lateral sclerosis patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80 (1): 53-55. PMID: 18931009. DOI: 10.1136/jnnp.2008.154252.

61. Blain C.R., Williams V.C., Johnston C. et al. A longitudinal study of diffusion tensor MRI in ALS. Amyotroph Lateral Scler. 2007; 8 (6): 348-55. PMID: 17924235. DOI: 10.1080/17482960701548139.