CC BY
55
12. Akincr O.F., Coskun A., Uzunkoy A. Simple and effective surgical treatment of pilonidal sinus: asymmetric excision and primary closure using suction drain and subcuticular skin closure. Dis. Col. Rect. 2000; 43: 701-705. УДК 616-006.66
СТРУКТУРА МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ HER2-ПОЗИТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ю.А. Дергунова1'2, В.В. Родионов1, В.В. Кометова2, М.Г. Шарафутдинов1
1ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия; 2ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», г. Ульяновск, Россия
e-mail: [email protected]
Цель работы - провести анализ результатов лечения и дать оценку структуры метастазирова-ния у больных HER2-позитивным раком молочной железы.
Материалы и методы. В исследование включены 254 женщины с НЕК2-позитивным раком молочной железы, получившие комплексное лечение в ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска. Для проведения сравнительного анализа больные были разделены на две группы: получавшие и не получавшие таргетную терапию в адъювантном режиме. В каждой группе проанализирована структура метастазирования и дана оценка общей и безрецидивной выживаемости пациенток.
Результаты. В группе пациенток, получивших таргетную терапию трастузумабом, частота возникновения локорегионарного рецидива была значительно выше и составляла 11,33 % (17 случаев) по сравнению с 2,88 % (3 случая), зарегистрированными в группе пациенток, не получивших таргетную терапию. Наряду с этим количество висцеральных метастазов в первой группе оказалось ниже, чем во второй (10,67 против 14,43 %). Это свидетельствует о том, что использование трастузумаба в адъювантном режиме позволяет снизить количество висцеральных метастазов, являющихся основной причиной смертности данной категории пациенток. Выводы. Применение таргетной терапии трастузумабом улучшает общую выживаемость, но не влияет на безрецидивную выживаемость больных HER2-позитивным раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, гиперэкспрессия HER2, таргетная терапия, трастузумаб.
Введение. Онкоген HER2 (ERBB2/NEU) был идентифицирован в середине 1980-х гг. как гомолог рецептора эпидермального фактора роста (Human Epidermal growth factor Receptor 2 - HER2). Данный ген кодирует ре-цепторную тирозинкиназу, которая отличается исключительно сильной активностью и способностью образовывать гетеродиме-ры с другими белками семейства HER (EGFR/HER1, HER2, HER4). В настоящее время считается, что от 20 до 25 % всех случаев рака молочной железы (РМЖ) сопряжены с амплификацией гена HER2 или гиперэкспрессией протеина HER2 [1, 2]. Доказанным является тот факт, что гиперэкспрессия онкобелка HER2 в опухолевой ткани - это фактор неблагоприятного клинического прогноза, что нередко свидетельствует о резистентности к гормоно-, химио- и лучевой те-
рапии, высоком риске диссеминации опухолевого процесса, ожидаемом укорочении безрецидивного периода, а также снижении продолжительности жизни пациентов [3].
Сказанное дает основание рассматривать HER2 не только как звено патогенеза РМЖ, но и как важную мишень для противоопухолевой терапии. В результате был синтезирован препарат трастузумаб, являющийся ре-комбинантным гуманизированным монокло-нальным антителом, избирательно блокирующим функцию HER2. С тех пор прошло более 15 лет, и за этот период накоплено большое количество данных об успешности применения трастузумаба в клинической практике. По данным крупных международных исследований, таких как NSABP B - 31, HERA, BCIRG 006, применение трастузумаба и цитостатиков в адъювантном режиме
улучшает выживаемость без прогрессирова-ния на 33-52 %, а общую выживаемость - на 34-51 % [4, 5]; неоадъювантная терапия тра-стузумабом увеличивает общую выживаемость и снижает риск рецидива на 33 % [6]; лечебная терапия увеличивает время до про-грессирования на 42 % и общую выживаемость на 20 % [7]. Однако за последние годы в литературе появляется все больше данных о том, что около половины больных HER2-позитивным РМЖ не отвечает на таргетную терапию трастузумабом, заболевание прогрессирует в период или после проведенного лечения [8, 9].
Цель исследования. Анализ результатов лечения с оценкой структуры метастазирова-ния больных НЕЯ2-позитивным РМЖ.
Материалы и методы. В исследование включены 254 пациентки, находившиеся на лечении в ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска с 2008 по 2013 г. Исследуемую группу составили женщины с морфологически верифицированным раком молочной железы. Для проведения анализа нами выбрана когорта больных с НЕЯ2-позитивным статусом опухоли. Позитивным статусом было принято считать результат мембранного окрашивания опухолевых клеток в образцах ткани, оцененный в «3+» при проведении иммуногистохимиче-ской диагностики, или наличие амплификации гена при применении методики флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Пациентки, у которых экспрессия HER2 была оценена как сомнительная (2+) и которым не проводилось FISH-исследование, из группы были исключены.
Учитывая, что одной из целей данного исследования стало определение вероятности развития локорегионарного рецидива у пациенток после проведенного оперативного вмешательства на молочной железе и области регионарного лимфооттока, из общего количества пациенток с НЕЯ2-позитивным раком молочной железы были отобраны только те, которым проведено радикальное хирургическое лечение.
В исследуемую группу вошли женщины
в возрасте от 25 до 86 лет (56,85±8,34). Большая часть пациенток имела IIA (28,35 %) и IIB (20,08 %) клинические стадии. При гистологическом исследовании операционного материала у всех больных был верифицирован инфильтрирующий рак с преобладанием инвазивного неспецифического протоково-го варианта РМЖ (33,07 %). Позитивный НЕЯ2-статус у 244 (96,06 %) женщин был выявлен иммуногистохимическим методом, у 10 (3,94 %) - с использованием методики FISH-исследования (fluorescence in situ hybri dization). Вошедшие в исследование больные были разделены на две группы: в первую группу вошло 150 (59,06 %) пациенток, которые получили лечение трастузума-бом в адъювантном режиме, во вторую -104 (40,94 %) чел., которые не получали тар-гетной терапии. Характеристика пациенток представлена в табл. 1.
Все пациентки получили комплексное лечение (табл. 2). Оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии по Мадде-ну выполнено у 228 (89,76 %) пациенток, 26 (10,24 %) женщинам выполнены органо-сохраняющие операции в объеме радикальной секторальной резекции молочной железы. Большая часть женщин получила адъю-вантную химиотерапию, за исключением 13 (8,67 %) пациенток из группы получавших таргетную терапию и 18 (17,31 %) пациенток, не получавших трастузумаб по причине наличия выраженной сопутствующей патологии. Пациентки с позитивным гормональным статусом получали лечение тамоксифеном, ингибиторами ароматазы, двум пациенткам была выполнена овариоэктомия с целью хирургической кастрации.
Таргетная терапия у 150 (59,06 %) пациенток проводилась с использованием препарата трастузумаб (F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария). Первое введение производилось в нагрузочной дозе, составляющей 8 мг/кг, последующие введения осуществлялись через каждые 3 нед. в поддерживающей дозе 6 мг/кг в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии в течение года.
Таблица 1
Характеристика пациенток
Характеристика Трастузумаб «+», n=150 Трастузумаб «-», n=104 р
Средний возраст 51,59±8,58 62,11±10,34 0,037
Возрастная группа
I группа (<40 лет) 15 (10,00 %) 5 (4,81 %) 0,016
II группа (41-60 лет) 119 (79,33 %) 35 (33,65 %) 0,747
III группа (>61 года) 16 (10,66 %) 64 (61,54 %) 0,110
Стадия заболевания
0 стадия 0 1 (0,96 %)
I стадия 23 (15,33 %) 27 (25,96 %) 0,683
IIA стадия 43 (28,67 %) 29 (27,88 %) 0,101
IIB стадия 33 (22,00 %) 18 (17,31 %) 0,100
IIIA стадия 9 (6,00 %) 7 (6,74 %) 0,553
III В стадия 19 (12,67 %) 8 (7,69 %) 0,043
III С стадия 22 (14,66 %) 12 (11,54 %) 0,839
IV стадия 1 (0,67 %) 2 (1,92 %) 0,479
Гистологический вариант опухоли
Неспецифический протоковый 67 (44,67 %) 47 (45,19 %) 0,754
Дольковый 39 (26,00 %) 26 (25,00 %) 0,706
Неспецифический протоково-дольковый 26 (17,33 %) 20 (19,23 %) 0,507
Особые формы РМЖ 7 (4,67 %) 6 (5,77 %) 0,540
Не известно 11 (7,33 %) 5 (4,81 %) 0,017
Степень дифференцировки
G1 7 (4,67 %) 6 (5,77 %) 0,787
G2 89 (59,33 %) 59 (56,73 %) 0,486
G3 30 (20,00 %) 24 (23,08 %) 0,002
Не известно 24 (16,00 %) 15 (14,42 %) 0,308
Гормональный статус
Позитивный 68 (45,33 %) 41 (39,42 %) 0,094
Негативный 82 (54,67 %) 63 (60,58 %) 0,854
Таблица 2
Методы лечения больных
Метод лечения Трастузумаб «+», n=150 Трастузумаб «-», n=104 Р
Оперативное лечение
Радикальная мастэктомия 131 (87,33 %) 97 (93,27 %) 0,962
Органосохраняющие операции 19 (12,67 %) 7 (6,73 %) 0,000
Адъювантная полихимиотерапия
Антрациклинсодержащие схемы 130 (87,67 %) 79 (75,96 %) 0,698
Таксансодержащие схемы 7 (4,66 %) 2 (1,92 %) 0,000
Другие 0 5 (4,81 %)
Не получали 13 (8,67 %) 18 (17,31 %) 0,000
Неоадъювантная полихимиотерапия
Антрациклинсодержащие схемы 38 (25,33 %) 16 (15,39 %) 0,035
Таксансодержащие схемы 7 (4,67 %) 1 (0,96 %) 0,004
Другие 0 1 (0,96 %)
Послеоперационная лучевая терапия
Проведена 93 (62,00 %) 47 (45,19 %) 0,534
Не проведена 57 (38,00 %) 57 (54,81 %) 0,633
Гормональная терапия
Тамоксифен 25 (16,67 %) 24 (23,08 %) 0,734
Ингибиторы ароматазы 31 (20,67 %) 13 (12,50 %) 0,031
Выключение функции яичников 2 (1,33 %) 0
Не получали 92 (61,33 %) 67 (64,42 %) 0,234
Полученные нами данные обрабатывались на персональном компьютере с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2008 и Statistics for Windows 8.0 (Stat Soft Inc., USA). Достоверность результатов оценена при помощи параметрических (t-кри-терий Стьюдента) и непараметрических методов (критерий Манна-Уитни), а также точного теста Фишера при малых выборках. Для сравнения показателей общей и безрецидивной выживаемости в двух группах пациенток были использованы кривые Каплана-Майера.
Результаты и обсуждение. Прогрес-сирование заболевания зарегистрировано у 51 (20,08 %) пациентки. Лидирующие позиции в структуре метастазирования занимал локорегионарный рецидив, диагностированный у 20 (7,87 %) женщин. Метастазы в кости выявлены у 11 (4,33 %) больных, в печень - у 9 (3,54 %), в легкие и плевру -у 6 (2,36 %), в головной мозг - у 5 (1,97 %). Однако структура метастазирования в двух группах имела существенные различия (табл. 3). В группе пациенток, получивших таргетную терапию трастузумабом, частота
возникновения локорегионарного рецидива превалировала и составляла 11,33 % (17 случаев), в то время как в группе пациенток, не получавших трастузумаб, развитие локорегионарного рецидива наблюдалось лишь в 2,88 % (3 случая) (р=0,078). Наряду с этим
количество висцеральных метастазов в первой группе оказалось ниже, чем во второй (10,67 против 14,43 %; р=0,275). Метастазы в легкие и плевру в группе пациенток, получавших трастузумаб, встречались в два раза реже (табл. 3).
Таблица 3
Структура метастазирования
Локализация Трастузумаб «+», n=150 Трастузумаб «-», n=104 р
Локорегионарный рецидив 17 (11,33 %) 3 (2,88 %) 0,078
Метастазы в кости 6 (4,00 %) 5 (4,81 %) 0,182
Метастазы в печень 5 (3,33 %) 4 (3,85 %) 0,220
Метастазы в легкие, плевру 2 (1,34 %) 4 (3,85 %) 0,770
Метастазы в головной мозг 3 (2,00 %) 2 (1,92 %) 0,536
Нами были построены кривые общей и безрецидивной выживаемости Каплана-Майера. График общей выживаемости наглядно демонстрирует, что применение тра-стузумаба в адъювантном режиме статистически достоверно улучшает общую выжи-
ваемость пациенток с НЕК2-позитивным РМЖ (р=0,042) (рис. 1). При этом безрецидивная выживаемость оказалась выше в группе пациенток, не получавших трастузу-маб, но различия не достигали статистической значимости (р=0,06) (рис. 2).
CumJative Proporti Ol Surviving (Кар an-Msier)
1.05
1,0С
™ 0,95 >
t
m 0.9С о
R 0,85
о
О)
^ 0.GC
о
0,75
0.7C
D Ей
1
-
2
2 3 4 5
Time
1 - получали герцептин, 2 - не получали герцептин
Рис. 1. Кривая общей выживаемости (р=0,042) Cumulative Proportion Survivng (Kaplar-Meier)
Tirrte
1 - получали герцептин, 2 - не получали герцептин Рис. 2. Кривая безрецидивной выживаемости (р=0,06)
Заключение. Применение трастузумаба в адъювантном режиме статистически достоверно улучшает общую выживаемость, но не влияет на безрецидивную выживаемость больных НЕК2-позитивным раком молочной
железы. Использование трастузумаба позволило снизить количество висцеральных метастазов, являющихся основной причиной смертности данной категории пациенток.
Литература
1. Sjogren S., Inganas M., Lindgren A. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, atone and in combination with other prognostc markers. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 462-469.
2. Slamon D., Clark Gl. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182.
3. Nicholson R., Hutcheson I., Knowlden J. Nonendocrine pathways and endocrine resistance: observations with antiestrogens and signal transduction inhibitors in combination. Clin. Cancer. Res. 2004;
10: 346-354.
4. Romond E., Perez E., Bryant J. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1683-1684.
5. Piccart-GebhartM., ProcterM., Leyland-JonesB. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1659-1672.
6. Petrelli F., Borgonovo K., Cabbidu M. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2010; 22: 128-135.
7. Slamon D. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 783-792.
8. Vogel C., Cobleigb M., Tripadby D. Efficacy and safety of trastusumab as single agent in first - line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20 (3): 719-726.
9. Мontemuro F., Donadio M., Clavarezza M. Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumab-based therapy. Oncologist. 2006; 11 (3): 719-726.
METASTASIS PATTERNS IN PATIENTS WITH HER2-POSITIVE BREAST CANCER
Yu.A. Dergunova12, V.V. Rodionov1, V.V. Kometova2, M.G. Sharafutdinov1
Ulyanovsk State University, Ulaynovsk, Russia; Ulyanovsk Regional Clinical Oncology Center, Ulaynovsk, Russia
e-mail: [email protected]
Objective. The purpose of this research is to analyze treatment outcome and evaluate metastasis patterns in patients with HER2-positive breast cancer.
Materials and Methods. The trial enrolled 254 women with HER2-positive breast cancer. All of them received integrated treatment at Ulyanovsk Regional Clinical Oncology Center. To conduct comparative analysis, patients were divided into two groups: those receiving and not receiving targeted therapy in the adjuvant regimes. In each group, we analyzed metastasis patterns and assessed overall and disease-free survival in this category of patients.
Results. The analysis showed that in the group of patients who received trastuzumab targeted therapy, the incidence of loco-regional recurrence was higher and amounted to 17 cases (11,33 %) compared with 3 cases (2,88 %) observed in the group who did not receive targeted therapy. Besides, the amount of visceral metastases in the first group was lower than in the second one (10,67 vs 14,43 %). The results indicate that use of trastuzumab in the adjuvant regimes reduces the frequency of visceral metastases, which are the main mortality factors in this patient population.
Conclusions. The use of trastuzumab-based targeted therapy improves overall survival, but does not modify the disease-free survival of patients with HER2-positive breast cancer.
Keywords: breast cancer, HER2 overexpression, targeted therapy, trastuzumab. References
1. Sjogren S., Inganas M., Lindgren A. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, atone and in combination with other prognostc markers. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 462-469.
2. Slamon D., Clark Gl. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182.
3. Nicholson R., Hutcheson I., Knowlden J. Nonendocrine pathways and endocrine resistance: observations with antiestrogens and signal transduction inhibitors in combination. Clin. Cancer. Res. 2004; 10: 346-354.
4. Romond E., Perez E., Bryant J. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1683-1684.
5. Piccart-Gebhart M., Procter M., Leyland-Jones B. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1659-1672.
6. Petrelli F., Borgonovo K., Cabbidu M. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2010; 22: 128-135.
7. Slamon D. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 783-792.
8. Vogel C., Cobleigb M., Tripadby D. Efficacy and safety of trastusumab as single agent in first - line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20 (3): 719-726.
9. Montemuro F., Donadío M., Clavarezza M. Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumab-based therapy. Oncologist. 2006; 11 (3): 719-726.
УДК 618.56-005.1
АКУШЕРСКИЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ: КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
А.Ф. Субханкулова, И.Ф. Фаткуллин
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», г. Казань, Россия
e-mail: [email protected]
Согласно данным статистики, акушерские кровотечения занимают одно из первых мест в структуре причин материнской смертности. Ведущими причинами данного осложнения являются патология отделения плаценты в третьем периоде родов, гипотония матки, коагулопа-тия, травмы матки и родовых путей. Факторами риска кровотечений служат предлежание плаценты, многоплодная беременность, возраст родильницы старше 40 лет. Для снижения количества осложнений в родах Минздравом России разработаны и утверждены клинические рекомендации (прокотол) по профилактике, лечению и алгоритму ведения при акушерских кровотечениях. Профилактика послеродового кровотечения заключается в отказе от необоснованной индукции и стимуляции родовой деятельности, необоснованной амниотомии, запрещенных пособий и проведении кесарева сечения только по строгим показаниям. Рекомендуется введение ингибиторов фибринолиза и современного утеротоника (карбетоцина). Оказание помощи при акушерских кровотечениях предусматривает консервативный и хирургический этапы. На консервативном этапе предлагается введение свежезамороженной плазмы, ингибиторов фибринолиза, утеротони-ков, проведение адекватной инфузионно-трансфузионной терапии (растворы кристаллоидов, коллоидов и модифицированный желатин). Оперативный этап включает малоинвазивные хирургические вмешательства (управляемая баллонная тампонада матки, наложение компрессионных швов на матку) и при отсутствии эффекта - удаление матки (гистерэктомия). Четкое соблюдение приведенного алгоритма ведения родильниц при послеродовых кровотечениях поможет врачам акушерам-гинекологам сохранить женщине не только жизнь, но и репродуктивную функцию.
Ключевые слова: акушерские кровотечения, коагулопатия, ингибиторы фибринолиза, утерото-ники, малоинвазивные хирургические вмешательства, гистерэктомия, клинические рекомендации.
Акушерские кровотечения - одно из самых опасных и жизнеугрожающих состояний в современной медицине. В структуре причин материнской смертности кровотечения занимают одно из первых мест как в мире (25 %), так и в России [1]. В Республике Татарстан в 2013 г. материнская смертность составила 10,6 на 100 000 живорожденных (6 чел.), от акушерских кровотечений погибло 2 родильницы.
Основными причинами кровотечений являются нарушения процессов отделения плаценты и выделения последа, снижение сократительной активности миометрия (гипо- и атония матки), травматические повреждения родовых путей и нарушения в системе гемо-коагуляции.
Осложнения и летальность при акушерских кровотечениях связаны с нарушением этапности оказания акушерской помощи, запоздалым неадекватным гемостазом и неверной тактикой инфузионно-трансфузионной терапии. Остается высокой роль ятрогенных факторов, связанных с акушерской агрессией. Это необоснованная индукция и стимуляция родовой деятельности, амниотомия при незрелой шейке матки и, как следствие, кесарево сечение с неадекватной оценкой кровопо-тери, запрещенные пособия [2].
Факторами риска кровотечений являются предлежание и вращение плаценты, нарушения в системе гемостаза, длительная родо-стимуляция, многоплодная беременность, крупный плод, многоводие, возраст матери
