CC BY
27
СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩАЯ СИСТЕМА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
Калинин Р.Е., Пшенников А.С., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д, УДК: 616.718-005.4-008.615
Виноградов С.А.
Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова, Рязань
THE STRESS-LIMITING SYSTEM IN PATIENTS WITH LOWER EXTREMITY ISCHEMIA
Kalinin R.E., Pshennikov A.S., Suchkov I.A., Mzhavanadze N.D., Vinogradov SA
Проблема лечения пациентов, страдающих облите-рирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК), является крайне актуальной в современной сосудистой хирургии. Эпидемиологические исследования показывают, что количество этих больных в общей популяции составляет 2-3% населения. По данным, опубликованным National Health and Nutritional Examination Survey, распространенность заболеваний периферических артерий составляет 14,5% в возрастной группе старше 70 лет. Методом выбора для лечения пациентов является хирургическая реваскуляризация, она применима лишь у 60% пациентов и, к тому же, не является стопроцентной гарантией излечения: лишь в 40-90% случаев пациенту не требуется дополнительного, либо повторного хирургического лечения в течение последующего года жизни [6-9]. Прогноз критической ишемии (КИ) наиболее драматичен, в документе TASC его сравнивают с исходами тяжелых злокачественных новообразований.
Важные направления консервативной терапии в современной сосудистой хирургии - это коррекция эн-дотелиальной дисфункции и стимуляция неоангиогенеза. Однако исследования, изучающие эти разделы фармакотерапии и их сопряжения, единичны и обладают низким доказательным уровнем, что требует более детального и глубокого их изучения.
Необходимость изучения механизмов адаптации тканей к ишемии у пациентов с ОААНК диктует ряд противоречий в сосудистой хирургии, не раскрытых с позиции доказательной медицины, но часто встречающихся в клинической практике. Ультразвуковая доп-плерометрия является объективным методом оценки артериальной недостаточности. Основным ориентиром в оценке регионарного кровообращения является такой инструментальный показатель как лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). Однако, как показывает практика, достаточно часто пациенты со сходными показателями ЛПИ, уровнем окклюзии и анамнестическими данными значительно отличаются между собой по продолжительности ходьбы, возникшей до появления болевого синдрома. Наши наблюдения свидетельствуют о том, что данный
признак не позволяет судить о толерантности пациента к ишемии. Структурной основой для реализации эффекта от консервативной терапии и эндотелиотропной стимуляции является не столько стенозированный (тем более окклюзированный сосуд) магистральный сосуд, сколько сформированная коллатеральная сеть, которая не оказывает существенного влияния на ЛПИ. Выраженная коллатеральная сеть во многом объясняет степень компенсации кровообращения, однако, в современной литературе нет четких объяснений процессу формирования самих коллатералей и гуморальным методам их регуляции.
Второй противоречивый момент - это «неудовлетворительный» результат реконструктивной операции, т.е. отсутствие увеличения безболевой ходьбы при условии адекватного восстановления магистрального кровотока. Нерешенным остается вопрос о том, почему восстановления функционального статуса пациента не происходит, либо эффект от операции существенно незначим при технически правильной реконструкции магистральных артерий.
Своеобразный механизм «клеточной» адаптации, возможно, можно представить через молекулярные механизмы эндогенных ангиопротекторов стресс-ли-митирующей системы N0 - стресс-белки ШР70 - Ьс12. Механизм адаптации тканей к ишемии при ОААНК сложный, многокомпонентный, включающий клеточный (тканный) механизм, механизм формирования коллатерального русла (неоангиогенез), во многом зависит от функционального состояния эндотелия сосудов и выраженности эндотелиальной дисфункции, а также от степени ишемии. Сопряженное изучение всех этих процессов раскроет новый взгляд на адаптационные ишемические резервы при острой и хронической артериальной недостаточности и, возможно, откроет новый путь к поиску лекарств.
Одна из наиболее популярных теорий развития атеросклероза в настоящее время рассматривает патологический процесс, как реакцию на повреждение эндотелия [2, 3, 7, 10, 19]. Под повреждением подразумевается не
механическая травма эндотелия, а его дисфункция. Эндо-телиальная дисфункция (ЭД), как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана, прежде всего, с дефицитом синтеза оксида азота (N0) - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса [3, 17, 27, 19]. В последние годы сформировалось новое перспективное направление фундаментальных исследований, основанное на изучении эндогенных ангиопротекторных механизмов, в частности, системы N0 - стресс-белков семейства ШР70 [1, 4, 5, 9].
Оксид азота, вследствие своих ауто- и паракриновых функций, является универсальным ангиопротективным веществом, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки, такие как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов [18]. В основе увеличения медиального слоя как резистивных, так и крупных артерий лежит процесс увеличения числа гладкомышечных клеток сосудов (ГМК), называемый гиперплазией, или увеличение клеточной массы - гипертрофия, а также сочетание этих двух процессов. Гипертрофия ГМК связана с увеличением синтеза ДНК и выражается в полиплоидии клеток [28, 47, 48], замедление образования неоинтимы и утолщение стенок сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса, определяя тем самым скорость прогрессирования атеросклероза и развитие его осложнений [30].
N0 обладает противовоспалительными свойствами, связанными с его способностью ингибировать синтез и экспрессию цитокинов и молекул адгезии, которые привлекают моноциты к эндотелиальной поверхности и облегчают их проникновение в сосудистую стенку, ингибируя атеросклеротический процесс [40]. Наконец, N0 влияет на активность эндогенных защитных систем - простагландинов, антиоксидантов (которые уже успешно применяются в комплексном лечении пациентов с заболеваниями периферических артерий) и белков теплового шока семейства ШР70 [1]. В условиях организма в качестве метаболитов N0 преобладают нитраты. Суммарная оценка нитратов и нитритов является общепринятым методом оценки общего синтеза N0 в биологических средах [13]. Поскольку N0 является «ко-роткоживущей» молекулой, многие защитные свойства его связаны не только с прямым его действием, но и с N0 - активируемыми эндогенными протекторными системами, в частности - с активацией синтеза стресс-белков семейства ШР70 [5].
Система белков теплового шока играет основную роль в феномене адаптационной стабилизации клеточных структур, в реализации стресс-реакции ишемического стресса. Интенсивность стресс-реакции определяется соотношением активации стресс-системы и стресс-лимитирующей системы, которая ограничивает чрезмерную активацию стресс-системы и повреждающее действие стресс-гормонов. Система синтеза ШР70 являются основным представителем стресс-лимитирующей системы.
Защитное действие HSP70 реализуется их способностью диссоциировать аномальные белок-белковые агрегаты, облегчать ренатурацию денатурированных белков, ограничивать продукцию NO и препятствовать передаче апоптотического сигнала с экстраклеточных рецепторов и митохондрий [5, 11].
При исследовании цитопротективной роли HSP в процессе повреждения сердечно-сосудистой системы, наиболее ранние работы принадлежат Currie R.W., в ходе которых были получены данные, свидетельствующие об увеличении синтеза HSP70 при ишемическом повреждении [51]. Затем аналогичные данные были получены при ишемическом прекондиционировании сердца, которое снижало размер области инфаркта при последующем тепловом шоке и защищало от тяжёлой ишемии [29, 45]. Кроме того, была выявлена корреляция между количеством накопленного HSP70 и устойчивостью ткани к повреждению [43]. Heads R.J. и соавт. в своих исследованиях продемонстрировали, что эндотелиальные клетки, трансформированные постоянно экспрессирующимся геном HSP70, обладали большей устойчивостью к повреждающим воздействиям, чем обычные клетки [39].
Поведение белков теплового шока в развитии атеросклероза довольно диалектично. Было показано, что он участвует в развитии атеросклероза. Недавно было продемонстрировано, что N-терминальный цитоплаз-матический домен MSR играет важную роль в эффективной интернализации рецептора и его экспрессии на клеточной поверхности. HSP70, лейцинаминопептидаза, аденоциклогомоцистеиназа и глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа могут связываться с цитоплазматическим доменом MSR in vitro и in vivo. Эти белки могут взаимодействовать с цитоплазматическим доменом прямо и могут влиять на функции MSR, такие, как интернализа-ция, экспрессия на клеточной поверхности и сигнальная трансдукция [46].
По всей видимости, первичная вазопротективная роль HSP становится патогенной после их высвобождения из клеток и формирование аутоиммунной агрессии по отношению к этим высокоиммунногенным молекулам. Высокая экспрессия HSP70 выявлена на модели атеросклероза, созданной у кроликов (продемонстрированы атеросклеротические бляшки и гетерогенное распределение HSP70) [34]. В зрелых атеросклеротических бляшках несколько типов клеток, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки экспрессируют HSP70. Дендритные клетки, которые экспрессируют HSP70, часто контактируют с Т-клетками, также экспрессирующими человеческий лейкоцитарный антиген класс II-DR (HLA-DR). Более того, дендритные клетки, которые синтезируют HSP70, образуют кластеры с Е-клетками, продуцирующими также CD1d, уникальную молекулу, ответственную за презентацию липидных антигенов. Из результатов следует, что прямые контакты между активированными дендритными клетками и Е-клетками могут быть ответственны за активацию Т-клеток и могут способствовать презентации
липидных антигенов Е-клеткам прямо в артериальной стенке. В ранних повреждениях интимы HSP70 экспрес-сируется только дендритными клетками, что заставляет предположить, что дендритные клетки могут участвовать в ранних стадиях фагоцитоза [24, 44]. HSP70 был обнаружен в атеросклеротических повреждениях, в которых участвуют эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки. OxLDL могут индуцировать экспрессию HSP70 в культуре человеческих эндотелиальных клеток. Было показано, что oxLDL также способны индуцировать экспрессию HSP70 в человеческих гладкомышечных клетках, и что эта индукция зависит от клеточной плотности и концентрации oxLDL. OxLDL цитотоксичен по отношению к гладкомышечным клеткам. Эти данные указывают на то, что oxLDL может быть стрессовым фактором, ответственным за HSP70 экспрессию в бляшках, и что присутствие HSP70 в бляшке может быть полезным маркером постоянного окислительного повреждения в артериальной стенке [55]. Уровни циркулирующих HSP70 предсказывают развитие атеросклероза у лиц с установившейся гипертонией. Существует интригующая возможность, что HSP70 защищает против атеросклероза или модифицирует его прогрессирование у этой группы больных [49]. HSP70 накапливается в SMS, находящихся рядом с некрозом, для защиты от токсичности бляшки. Гибель SMS может затем произойти, что позволяет резидентным макрофагам деградировать и дестабилизировать матрикс, что ведет к разрыву бляшки (Johnson A.D., 1995). Представлено свидетельство способности химически оxLDL индуцировать синтез индуцибельных форм HSP70 в культуре человеческих эндотелиальных клеток, и связи эпитопов этих модифицированных липопротеинов с апоптическими эндотелиальными клетками в образцах аорты от кроликов с высоким содержанием холестерина в крови [50].
Недостаток сыворотки стимулирует сильную экспрессию HSP70, совпадающую с исчезновением маркеров апоптоза. Стимуляция в культуре сывороткой приводит к гиперплазии, апоптозу и ингибированию HSP70 экспрессии. Понижающая регуляция HSP70 разрешает апоптоз и ремоделирование сосудистой стенки [21]. Молекулы белков теплового шока per se обладают ещё и функцией цитокинов. В низких концентрациях (< 1|g/ml) и без каких-либо кофакторов они способны стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, 6, 12, а так же оксида азота [33]. Некоторые авторы в этой связи даже предлагают использовать термин «шаперокины». Многие их функции опосредуются CD4/Toll-like рецепторами, способными активировать MAP-киназный каскад и пути, связанные с NF-B и другими важными системами регуляции клеточного цикла [15]. Именно эти сигнальные пути задействованы в прогрессировании атеросклероза, гиперплазии интимы [5]. Таким образом, белки теплового шока, защищающие белки от денатурации в рамках основной стресс-лимитирующей системы (адаптация
тканей к ишемии) и имеют большое значение в патогенезе атеросклероза.
Каков же вклад NO в регуляцию стресс-реакции? Экспериментальные данные по уровню продукции NO при стрессе неоднозначны. В одних работах указывается на увеличение продукции NO, в других - на её снижение. Привлекает внимание тот факт, что при кратковременном действии стрессовых агентов отмечалось увеличение продукции NO, тогда как длительные повреждающие воздействия приводили к снижению продукции NO. Здесь стоит вспомнить, что кратковременное действие стресса и адекватная стресс-реакция служат условием усиления функционирования органов и мобилизации организма, в то время как интенсивная длительная стресс-реакция оказывает повреждающее действие на органы и ткани и из звена адаптации превращается в звено патогенеза многих заболеваний. Таким образом, можно предположить, что увеличение продукции NO соответствует стадии мобилизации при адекватной стресс-реакции, а снижение - стадии угнетения (истощения эндотелиального резерва). Оказывается, что при любом стрессовом воздействии увеличивается содержание ферментов, активирующих или инициирующих NOS. Активация этого фермента может быть связана с повышением внутриклеточной концентрации кальция, активацией свободнорадикального окисления и повышением концентрации свободных жирных кислот. К настоящему времени полностью доказано, что NO активирует синтез протекторных стресс-белков HSP70. Это означает, что NO-зависимая активация HSP70 может являться важным механизмом антистрессовой защиты клеток. Но не только NO способен влиять на синтез HSP70. Возможна и обратная реакция. Белки теплового шока могут подавлять экспрессию индуцибельной NOS за счёт снижения активации фактора транскрипции iNOS (NF-kB). Смысл этого явления, по-видимому, состоит в ограничении гиперпродукции оксида азота и его цитотоксического действия. Применение в эксперименте L-NNA (блокатор NOS) предотвратило накопление HSP70, развитие адаптационной защиты, что доказало существование NO-зависимого механизма активации синтеза HSP70 [12]. Система генерации NO названа новой стресс-лимитирующей системой.
Научный интерес к поведению двух мощных стресс-лимитирующих систем (NO - HSP70) вполне оправдан. Активности системы генерации оксида азота и стресс-белков посвящено огромное количество экспериментов и научных работ. Однако результаты проведенного научного поиска в полной мере не объясняют поведения NO и HSP70. Эндотелиоциты играют важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза. Нарушение регуляции апоптоза эндотелиоцитов может усугублять течение эндотелиальной дисфункции и может быть вовлечено в механизм атерогенеза [1]. Работа NO и HSP70 систем в отношении влияния и регуляции программируемой гибели клеток не однозначна. Причиной программируемой гибели эндотелиальных клеток может служить
свободнорадикальное повреждение клеток в условиях гипероксигенации, вызванной в условиях ишемии и ре-перфузионных изменений на фоне вазоконстрикторных реакций [26, 37, 42]. Кроме того, гиперпродукция оксида азота также может приводить к образованию пероксини-тритов и индукции апоптоза, отягощающее течение эн-дотелиальной дисфункции. В норме резистивные артерии взрослого человека имеют низкий индекс пролиферации и апоптоза ГМК [36]. Изучено, что ГМК защищают эндо-телиоциты от индуцированного оксидом азота апоптоза путём ингибирования угнетения Ьс1-2 белков. Косвенно можно предположить, что ГМК, продуцирующие факторы сохранения эндотелиоцитов, могут играть важную роль в поддержании уровня Ьс1-2 в эндотелиоцитах. Белки теплового шока оказывают мощное антиапоптотическое действие, подобно белкам Ьс1-2 [5].
Таким образом, нельзя однозначно оценить вклад программированной клеточной гибели в течение ОААНК и ЭД. Неконтролируемый апоптоз эндотелиальных клеток способен усугубить течение основного заболевания, спровоцированного прогрессированием ЭД. Наряду с «функциональным» уменьшением кровотока в органах и тканях при ОААНК за счет гипертрофии/гиперплазии медиального слоя резистивных сосудов есть и «структурное» уменьшение кровоснабжения. В основе данного патологического процесса лежит выключение части артериол из кровотока и полное их исчезновение (истощение коллатерального кровотока) [23]. Причиной уменьшения числа функционирующих мелких артерий и артериол служит апоптоз эндотелиальных клеток [35, 52]. Программируемая гибель ГМК сосудов ингибирует ремо-делирование сосудистой стенки, увеличивая интровазаль-ный просвет [53]. Данные исследований последних лет показали, что оценка состояния системы N0-HSP70-bcl2 может быть весьма перспективным критерием прогноза прогрессирования атеросклероза, развития гиперплазии интимы и, как следствие, рестеноза в реконструктивной хирургии артерий [6, 20]. Кроме того, оказалось, что изменение активности этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и может быть использована для подбора адекватной лекарственной терапии [8].
Показано, что максимальная концентрация VEGF в сыворотке венозной крови нижней конечности наблюдается при легких стадиях ишемии (I и ПА), что отражает активность неоангиогенеза. Низкий уровень VEGF определяется у больных с критической ишемией и у 42% пациентов с 11Б стадией ишемии, на фоне активации В№р3 (проапоптотический белок), что характеризует усиление у этих пациентов катаболических процессов на фоне депрессии ангиогенеза [32]. Подобные изменения у этой группы больных носят стойкий, часто необратимый характер. Вышеуказанные изменения, свидетельствующие об угнетении функции МЦР, можно объединить под понятием «микроциркуляторная дисфункция». Микро-циркуляторная дисфункция, с ее яркими морфофунк-
циональными изменениями при хронической ишемии, вызванной облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, наряду с изменением концентрации сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF, является важным показателем, указывающим на тяжесть поражения. Ангиогенез представляет собой образование новых капилляров из уже существующих сосудов, и собственно наличие ишемии является триггерным механизмом для запуска ангиогенеза. Гипоксия или ишемия индуцируют посредством активаторов транскрипции факторов ангиогенеза - индуцируемого гипоксией фактора-1а (НП-1а), экспрессию ангиогенных факторов и прежде всего основного регулятора ангиогенеза - сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF и его рецепторов. Эндотелиальные клетки пролиферируют в виде либо отдельных ростков, формирующих просвет сосуда, либо выпячиваний капиллярной стенки в просвет сосуда, что заставляет капилляр разделиться на два новых сосуда [25]. Макрофаги могут также выделять матричные метал-лопротеиназы и таким образом участвовать в ангиогенезе за счет деградации внеклеточного матрикса, что делает возможным включить в процесс эндотелиальные клетки. В свою же очередь артериогенез представляет собой структурное увеличение уже имеющейся артериальной сети до истинных коллатералей за счет активного роста, а не пассивной дилатации, вызываемой повышенным артериальным давлением. Важнейшим стимулятором арте-риогенеза является увеличение напряжения сдвига выше места окклюзии, обусловленное увеличением кровотока, что способствует экспрессии молекул адгезии клетками эндотелия и последующей аккумуляции моноцитов в стенке сосуда, секретирующих большое количество ФР, из которых основными регуляторами артериогенеза являются сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF, FGF, а также PDGF и СХС-хемокины [54]. Коллатеральным артериям свойственно увеличение в размере путем активной пролиферации и ремоделирования, таким образом, повышается их способность доставлять кровь к ишемизированным участкам. Несмотря на то, что артериогенез может предотвратить или разрешить ишемию при стенозе или окклюзии проксимальных артериальных сегментов, рост коллатерального русла все же находится в зависимости от гемодинамики как изначального фактора. Другими важными клетками в ангио- и артериогенезе являются прогениторные эндотелиальные клетки (ПЭК), выделенные из костного мозга [22]. Главенствующую роль ЭПК играют в ангиогенезе. Их возможное влияние на артериогенез исследуется. Повышение уровня циркулирующих ЭПК наблюдается при ожогах, остром инфаркте миокарда, шунтирующих операциях на сердце и коррелируют с повышенным уровнем VEGF в плазме. ЭПК мобилизуются в ответ на возникшую ишемию и участвуют в пролиферации сосудов в области ишемизи-рованных тканей.
Экзогенное введение VEGF при создании модели ишемии нижних конечностей на животных показало уси-
ление скорости кровотока и увеличение ЛПИ, в то время как введение антител, нейтрализующих VEGF, ослабляло кровоток. Сам VEGF впервые был охарактеризован в 1989 г. как гепарин-связывающий ангиогенный фактор роста, оказывающий высокоспецифическое митогенное воздействие на эндотелиальные клетки. Важно отметить, что практически сразу было продемонстрировано, что фактор VEGF активирует пролиферацию и диффе-ренцировку эндотелиоцитов синергично с фактором bFGF, однако сам по себе bFGF не вызывает подобных эффектов [38]. В дальнейшем это было использовано на практике разработчиками методик терапевтического ангиогенеза, которые сочетали в одной конструкции гены нескольких проангиогенных факторов. В экспериментальных работах совместное использование VEGF и фактора стабилизации сосудов ангиопоэтина-1, а также тромбоцитарного ФР (PDGF-BB) в сочетании с FGF-2 индуцирует образование сосудистой сети, которая остается стабильной даже через 1 год после прекращения действия этих факторов. Еще одним подходом к более сбалансированной индукции ангиогенеза может быть создание генетических конструкций на основе гибрида геномной ДНК и кДНК форм гена VEGF, которые содержат экзоны и интроны в различно сплайсирующейся области, что обеспечивает экспрессию нескольких изоформ VEGF, как это естественно происходит в тканях. Итак, VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (ре-цептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их. VEGF лиганд запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза. VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их предшественников и моноцитов, экспрессирующих рецепторы к нему, увеличивает сосудистую проницаемость, способствуя пропотеванию белков плазмы в околососудистое пространство, которое необходимо для миграции ЭК, индуцирует экспрессию эндотелиальной NO-синтазы и образование NO, что способствует вазодилатации и стимулирует экспрессию протеаз, разрушающих связи между ЭК и внеклеточным матриксом, что необходимо для направленной миграции клеток . VEGF также индуцирует экспрессию антиапопто-тических белков bcl-2 и А1 в сосудистых эндотелиальных клетках [16]. Bcl-2 принадлежат все увеличивающемуся семейству регулирующих апоптоз генных производных, которые могут быть как антагонистами, так и агонистами клеточной смерти. Bcl-2 являются внутриклеточными белками, расположенными на митохондриях, эндоплаз-матическом ретикулуме, а также на поверхности ядра. Доказано, что bcl-2 блокируют апоптоз, не вызывая при том клеточной пролиферации. Однако механизмы,
участвующие в контроле факторов роста над пролиферацией или угнетением эндотелиальных клеток, до сих пор плохо описаны. Таким образом, Bcl-2 и Al являются двумя новыми целевыми направлениями воздействия VEGF.
Литература
1. Аметов А.С. Роль и место эндогенных протекторных систем оксида азота
- белков теплового шока HSP 70 при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией / А.С.Аметов, Т.Ю. Демидова, С.А. Косых // Сахарный диабет. - 2004. - № 3. - С. 32-37.
2. Арабидзе Г.Г. Клиническая иммунология теросклероза - от теории к рактике / Г.Г. Арабидзе //Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 1 (10). - С. 4-19.
3. Булаева Н.И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии / Н.И.Булаева, Е.З. Голухова // Креативная кардиология. - 2013. - № 1. - С. 14-22.
4. Драпкина О.М. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции / O.M. Драпкина, Я.И. Ашихмин, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2008. - Т. 13, № 1. - С. 56-69.
5. Ивашкин В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока /
B.Т. Ивашкин, O.M. Драпкина- M:. Mедицина, 2001. - 367 с.
6. Калинин Р.Е. Операции на сосудах / Р.Е. Калинин [и др.].- M.: ГЭОТАР, 2015.
- 120 с.
7. Калинин Р.Е. Ишемические болезни в практике семейного врача / Р.Е.Калинин [и др.]. -M.: ГЭОТАР, 2016. - 296 с.
8. Калинин Р.Е. Реперфузионное повреждение тканей в хирургии артерий нижних конечностей / Р.Е.Калинин, А.С. Пшенников, И.А. Сучков // Новости хирургии. - 2015. - Т. 23, № 3. - С. 348-352.
9. Калинин Р.Е. Mедикаментозная коррекция функционального состояния эндотелия у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей/ Р.Е.Калинин [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, №2. - С. 181-185.
10. Карпов Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы / Ю.А.Карпов, Е.В. Сорокин, О.А. Фомичева // Сердце. - 2003. - Т.2, 4(10). - С. 190-192.
11. Лямина Н.П. Адаптация к гипоксии и ишемическое прекондиционирование: от фундаментальных исследований к клинической практике / Н.П.Лямина, Э.С.Карпова, Е.В.Котельникова // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 2.
- С. 23-29.
12. Малышева И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Mалышева, Е.Б. Mа-нухина // Биохимия. - 1998. - 63 (7). - С. 992-1006.
13. Манухина Е.Б. Роль оксида азота и кислородных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / E.Б.Mанyхина [и др.] // Кардиология. - 2002. - № 11.
- С. 73-84.
14. Метельская В.А. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека / В.А. Mетельская, Н.Г. Гуманова // Лабораторная медицина. - 2005. - №7. - С. 19-24.
15. Пальцев М.А. Mежклеточные взаимодействия / M. А. Пальцев, А. А. Иванов,
C. Е. Северин. - M., 2003. - 128 с.
16. Парфенова Е.В. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы / Е.В.Парфенова, В.А. Ткачук // Кардиологический вестник. - 2007.
- Т. II, № 2 (XIV). - С. 5-14.
17. Петрищев Н.Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфу-зии (обзор литературы) / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. M. Сеченова. - 2000. - № 2. - С. 148-163.
18. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Терапевтический архив. - 2005.
- №1. - С. 82-87.
19. Попова А.А. Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее формирования / А.А. Попова, Е.Н. Березикова, С.Д. Mаянская // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - № 4 (64). - С. 7-11.
20. Сучков И.А. Профилактика рестеноза в реконструктивной хирургии магистральных артерий / И.А. Сучков [и др.]// Наука молодых - Erutition Juvenium.
- 2013. - №2. - С. 12-19.
21. Alcocer F. Mutual exclusion of apoptosis and hsp70 in human vein intimal hyperplasia in vitro / Alcocer, F [et al.] // J. Surg. Res. - 2001. - 96(1). - Р. 75-80.
22. Alobaid N. Endothelial progenitor cells and their potential clinical applications in peripheral arterial disease / Alobaid N. [et al.] // Endothelium. - 2005. - 12(5-6).
- Р. 243-50.
23. Angus J.A. Release of endothelium-derived relaxing factor from resistance arteries in hypertension / J.A. Angus [et al.] // Kidney. Int. Suppl. - 1992. - 37. - P. 73-8.
24. Bobryshev Y.V. Expression of heat shock protein-70 by dendritic cells in the arterial intima and its potential significance in atherogenesis / Y.V. Bobryshev, R.S. Lord // J. Vasc. Surg. - 2002. - 35(2). - P. 368-75.
25. Burri P.H. Intussusceptive angiogenesis: its emergence, its characteristics, and its significance / P.H. Burri, R. Hlushchuk, V. Djonov // Dev. Dyn. - 2004. - 231(3).
- P. 474-88.
26. Cominacini L. Oxidized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effect of lacidipine /Cominacini L. [et al.] //J. Hypertens. - 1998. - 16(12 Pt 2). - P. 1913-9.
27. Deanfield J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J. E.Deanfield, J. P.Halcox, T.J. Rabelink / Circulation. - 2007; - 115: - C. 1285-95.
28. Dominiczak A.F. Vascular smooth muscle polyploidy and cardiac hypertrophy in genetic hypertension / A.F. Dominiczak [et al.] // Hypertension. - 1996. Mar; 27(3 Pt 2): 752-9.
29. Donnelly T.J. Heat shock protein induction in rat hearts. A role for improved myocardial salvage after ischemia and reperfusion / Donnelly, T.J. [et al.] // Circulation.
- 1992. - 85. - P. 769-778.
30. Emsley A.M. Investigation of the inhibitory effects of homocysteine and copper on nitric oxide-mediated relaxation of rat isolated aorta / A.M. Emsley [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1999. - Feb;126(4): P 1034-40.
31. Ferraro B. Increased perfusion and angiogenesis in a hindlimb ischemia model with plasmid FGF-2 delivered by noninvasive electroporation / Ferraro B. [et al.] // Gene. Ther. - 2010. - 17(6). - P. 763-9.
32. Fraisl P. Regulation of angiogenesis by oxygen and metabolism / Fraisl P. [et al.] // Dev. Cell. - 2009. - 16(2). - P. 167-79.
33. Gao B. Induction of cytokines by heat shock proteins and endotoxin in murine macrophages / Gao B., Tsan M.F. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - 317(4).
- P.1149-54.
34. Geetanjali B. Changes in heat shock protein 70 localization and its content in rabbit aorta at various stages of experimental atherosclerosis / Geetanjali B., Uma S., Bans-al M.P // Cardiovasc. Pathol. - 2002. - 11(2). - P. 97-103.
35. Gobe G. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / Gobe G. [et al.] // J. Struct. Biol. - 1997. - 118(1). - P. 63-72.
36. Gordon D. Cell proliferation in human coronary arteries / Gordon D. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - 87(12). - P. 4600-4.
37. Goss S.P. Reactions of *NO, *NO2 and peroxynitrite in membranes: physiological implications / S.P. Goss [et al.] // Free. Radic. Res. - 1999. - 31(6). - 597-606.
38. Goto F. Synergistic effects of vascular endothelial growth factor and basic fibriblast growth factor on the proliferation and cord formation of bovine capillary endothelial cells within collagen gels / Goto F. [et al.] // Lab. Invest. - 1993. - 69. - P. 508517.
39. Heads R.J. Differential cytoprotection against heat stress or hypoxia following expression of specific stress protein genes in myogenic cells / R.J. Heads, D.M. Yellon, D.S. Latchman // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - 27(8). - P. 1669-78.
40. Jeremy J.Y. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells / J.Y. Jeremy [et al.] // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 43. - P. 580-594.
41. Johnson A.D. Differential distribution of 70-kD heat shock protein in atherosclerosis. Its potential role in arterial SMC survival / A.D. Johnson [et al.]// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - 15(1). - P. 27-36.
42. Kerr J.F. Anatomical methods in cell death / J.F. Kerr [et al.] // Methods. Cell. Biol.
- 1995. - 46. - P. 1-27.
43. Lepore D.A. Role of Priming Stresses and Hsp70 in Protection from Ischemia - Reperfusion Injury in Cardiac and Skeletal Muscle / D.A. Lepore [et al.] // Cell Stress & Chaperones. - 2001. - Vol. 6, No. 2. - P. 93-96.
44. Lord R.S. Hallmarks of atherosclerotic lesion development with special reference to immune inflammatory mechanisms / R.S. Lord, Y.V. Bobryshev // Cardiovasc. Surg.
- 2002. - 10(4). - P. 405-14.
45. Marber M.S. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction / M.S. Marber [et al.] // Circulation. - 1993. - 88. - P. 1264-1272.
46. Nakamura T. HSP90, HSP70, and GAPDH directly interact with the cytoplasmic domain of macrophage scavenger receptors / Nakamura T. [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - 290(2). - P. 858-64.
47. Owens G.K. Control of hypertrophic versus hyperplastic growth of vascular smooth muscle cells / G.K. Owens // Am. J. Phisiol. - 1989. - 257: H1755-H1765.
48. Owens G.K. Alterations in vascular smooth muscle mass in the spontaneously hypertensive rat. Role of cellular hypertrophy, hyperploidy, and hyperplasia / G.K. Owens, S.M. Schwartz // Circ. Res. - 1982. - 51: - P 280-289.
49. Pockley A.G. Serum heat shock protein 70 levels predict the development of atherosclerosis in subjects with established hypertension / A.G. Pockley [et al.] // Hypertension 2003 Sep; 42(3): 235-8.
50. Pirillo A. Oxidized lipoproteins and endothelium / Pirillo A. [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2000. - 38(2). - P. 155-60.
51. Plumier J.C. Heat shock-induced myocardial protection against ischemic injury: a role for HSP70? Cell Stress Chaperones / J.C. Plumier, R.W. Currie // - 1996. - Apr-;1(1): 13-7.
52. Stefanec T. Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease / Stefanec T. // Chest. - 2000. - 117(3). - P. 841-54.
53. Vega F. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats / Vega F. [et al.] // Am. J. Hypertens. - 1999. - 12(8 Pt 1). - P. 815-20.
54. Wustmann K. Is there functional collateral flow during vascular occlusion in angi-ographically normal coronary arteries? / Wustmann K. [et al.] // Circulation. - 2003.
- 107(17). - P. 2213-20.
55. Zhu W.M. Oxidized LDL induce hsp70 expression in human smooth muscle cells / Zhu W.M. [et al.] // FEBS Lett. - 1995. - 372(1). - P. 1-5.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
e-mail: [email protected]
