Стереоселективный синтез высших N-ацильных производных a-аминокислот из D-глюкозамина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10_

УДК 547.3: 547.4: 547.9

П. С. Протопопова2, Ж. С. Урмамбетова2'3 , М.М.Воробьев2, А.В. Калистратова1, М.С.Ощепков1, К. А. Кочетков2*

1 Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, Миусская площадь, дом 9

2 Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва, Россия 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 28.

3 Департамент лекарств и медицинской техники Министерства Здравоохранения Кыргызской Республики, 720044, Бишкек, Кыргызская Республика

* e-mail: [email protected]

СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ВЫСШИХ N-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ а-АМИНОКИСЛОТ ИЗ D-ГЛЮКОЗАМИНА

Аннотация

Предложен и осуществлен стереоселекгавный синтез высших Ы-ацильных производных а-аминокислот из доступного Б-глюкозамина на примере получения Ы-пальмитоил-(5)-серина. Строение полученных веществ подтверждено методами ИК- и ПМР-спектроскопии и значением удельного вращения.

Ключевые слова: Ы-ацил-а-аминокислоты, Ы-пальмитоил-(5)-серин, Б-глюкозамин.

Методы получения длинноцепочечных Ы-ацил-а-аминокислот (Ы-ацил-АК) в целом хорошо разработаны [1, 2]. Однако сравнительное их изучение показало [2], что ни один не позволяет получать высокие выходы продуктов исходя из широкого набора кислых, нейтральных и основных аминокислот. Так, существенным недостатком наиболее широко используемого хлорангидридного метода является применение малоустойчивых хлорангидридов жирных кислот, с трудом поддающихся очистке. Метод требует постоянного контроля рН и приводит к средним выходам 41-89% [1]. Ранее мы предложили способ получения высших Ы-ацил-АК разнообразного строения

взаимодействием свободных, оптически активных, а-аминокислот с нитрофениловыми эфирами жирных кислот [3]. В качестве реакционной среды использовали водно-органическую систему растворителей, облегчающую выделение продукта с высоким (90-95%) выходом. Эфиры более устойчивы по сравнению с хлорангидридами жирных кислот, а мягкие условия реакции исключают возможную рацемизацию продукта.

В настоящей работе мы реализовали еще одну возможность синтеза оптически активных К-ацил-(5^-а-АК - стереоселективной деградацией Б-глюкозамина 1, что и продемонстрировано ниже на примере получения Ы-пальмитоил-(5)-серина. Такой подход позволяет использовать в качестве исходных соединений для синтеза доступные, воспроизводимые природой аминосахара. Как известно, остаток Б-глюкозамина входит в состав полисахарида хитина -вещества, являющегося главной составной частью

наружной оболочки насекомых и панциря ракообразных. Возможность и преимущества такого стереоселективного подхода к получению производных оптически активных а-, в- и у-аминокислот из доступных углеводов подробно обсуждались нами ранее [4-6].

В результате стереоселективной деградации, Ы-пальмитоил-(5)-серин получен в 8 стадий исходя из Б-аминоглюкозы 1 , причем первые четыре, приводящие к получению тетраацетата-2-дезокси-2-амино-Р-Б-глюкозы 2 были известны, и проведены по аналогии с [7] последовательными реакциями установления и снятия защитных групп: образованием основания Шиффа с анисовым альдегидом, ацетилированием с Ас2О, гидролизом с НС1 и выделением из соли мольным количеством ацетата натрия в виде свободного основания. Затем карбодиимидным методом в растворе хлористого метилена был получен тетраацетат 2-дезокси-2-Ы-пальмитоил-Р-Б-глюкозы 3, который после снятия защитных групп борогидридом натрия в этаноле дает тетраол 4, стереоселективная деградация последнего приводит к (5)-сериналю - альдегиду 5, селективно окисляемому мета-хлорнадбензойной кислотой до Ы-паль митоил-(5)-серина. Значение удельного вращения последнего целевого соединения соответствует значению, полученному для вещества, выделенного по методу активированных эфиров [3] реакцией с (2)-8ег. Спектральные данные обоих соединений идентичны.

HOCH HCNH2'HCl

HOCH HCOH

HCO-

Ch2oh

NaOH'aq ->

ArCHO

HOCH HCN=CHAr

hoch

HCOH HCO-

Ch2oh

Py

Ac2O

AcOCH

HCN=CHAr

AcOCH HCOAc

HCO-

Ch2OAc

HCl

Me2CO

AcOCH

hcNh3ci

AcOCH HCOAc

HCO-

Ch2OAc

NaOAc

H2O

AcOCH HCNH2

AcOCH HCOAc

HCO—

Ch2OAc

Me(CH2)14CO2H

ДЦГКД, CH2CI2

AcOCH HCNHCO(CH2)14Me

AcOCH HCOAc

HCO-

Ch2OAc 3

4

NaBH EtOH

CH2OH HCNHCO(CH2)14Me

HOCH CH2OH

HCOH Bu'°4> HCNHCO(CH2)14Me

MeOH

hc° cho 5

CH2OH

m-ClC6H4CO3H

CH2CI2

S-серин

CH2OH HCNHCO(CH2)14Me COOH

Высшие (5)-#-ацил-АК обладают липофильно-гидрофильными свойствами, которые определяют их практическое использование [8, 9]. Они близки по строению к продуктам метаболизма (5)-#-ацетил-аминокислотам, а их гидролиз под действием ацилаз [10] приводит к (5)-АК и жирным кислотам, энергично усваиваемым высшими организмами. Можно полагать, что более медленный гидролиз (£)-#-ацил-АК можно использовать практически при питании жвачных животных, в рубце которых, как известно [11], происходит быстрый распад свободных (5)-АК, уменьшающий питательную ценность пищи. Обычно для защиты от действия факторов, находящихся в рубце животного, такие пищевые добавки, как (5)-АК, заключают в капсулы, содержащие жирные кислоты, хитозан и другие наполнители [11]. Кроме того, #-ацил-а-АК при

использовании в питании, кроме непосредственного усвоения после гидролиза ацилазами, могут выполнять, в силу своих липофильно-липофобных свойств и роль переносчика положительных ионов через клеточные оболочки. Действительно, они в отличие от самих жирных кислот [13] эффективно переносят ионы ряда металлов, а также свободные аминокислоты в аммонийной форме через жидкую липофильную среду (СНС1з) [12]. Ряд таких устойчивых комплексов #-ацил-АК был ранее нами выделен и охарактеризован [3].

Таким образом, нами выявлены новые пути синтеза и практического использования высших N ацильных производных аминокислот.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 15-54-45051инд_а и 15-29-05785 офим.

1

2

4

Протопопова Полина Сергеевна, аспирант ИНЭОС РАН им А.Н. Несмеянова, Россия, Москва

Жумакан Самыйбековна Урмамбетова завотделом сертификации Департамента лекарств и медицинской техники Министерства Здравоохранения Кыргызской Республики, Бишкек

Воробьев Михаил Михайлович д.х.н., вед.науч.сотр ЛФХИНЭОС РАН им А.Н. Несмеянова, Россия, Москва

Калистратова Антонида Владимировна ассистент кафедрыХТБМ, РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Ощепков Максим Сергеевич доцент кафедры ХТБМ, РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Кочетков Константин Александрович д.х.н., зав. лабораторией ЛГРЭОС ИНЭОС РАН им А.Н. Несмеянова, Россия, Москва

Литература

1. А. А. Акимова, О. И. Галахова, «N-ацильные производные аминокислот», Химия и химическая технология,

1987, 30, 114.

2. В. А. Давидович, Е. А. Смирнова, С. В. Рогожин, «Получение N-ацильных производных аминокислот» Деп.

в ВИНИТИ, 1984, 1, 98.

3. К.А.Кочетков, Ж.С.Урмамбетова и др. «Высшие N-ацил производные L-аминокислот», Изв.АН СССР,

Сер.хим., 1990, № 11, 2555-2560.

4. К. А.Кочетков, А.Ф.Свиридов, «Стереоселективный синтез аминокислот из Сахаров. Сооб.1. Синтез а-

аминокислот», Биоорг. химия, 1991, 17(1), 5-34.

5. К.А.Кочетков, А.Ф.Свиридов, «Стереоселективный синтез аминокислот из сахаров. Сооб.2. Синтез Р-, у-

аминокислот и полиоксинов», Биоорг. химия, 1991, 17(2), 149-188.

6. К.А.Кочетков, А.Ф.Свиридов, «Стереоселективный синтез аминокислот из сахаров. Сооб. 3. Синтез некоторых незаменимых аминокислот», Биоорг. химия, 1991, 17(3), 293-333.

7. N. A. Benner, P. I. McNanel, "Amide Derivatives of D-Glucosamine", J. Org. Chem., 1961, 26, 2554.

8. М. С. Садовникова, В. М. Беликов, «Пути применения аминокислот в промышленности», Успехи химии,

1978, 47, 377.

9. Э. Н. Сафонова, В. М. Беликов, «Успехи в области синтеза и производства а-аминокислот», Успехи химии,

1974, 43, 1575.

10. R. Damiko, "Investigation of N-substituted Methionine Derivatives for Food Supplementation", J. Agr. Food. Chem., 1975, 23, 30.

11. Z. Mir, G. K. MacLead, J. G. Buchanan-Smith, D. G. Grieve, Patent USA № 4533557, 1985.

12. S. Inokuma, T. Hayase, T. Kuwamura, J. Japan Oil Chem. Soc., 1987, 36, 27.

13. T. Tsubone, J. Seikagaku, Japan Biochem. Soc., 1963, 35, 67; ^em. Abst., 1964, №134076.

Polina Sergeevna Protopopova2, Jumakan Samiibekovna Urmambetova2,3, MikhailMichailovich Vorob'ev2 ,Kalistratova Antonida Vladimirovna1,Oshchepkov Maxim Sergeyevich1.,Kochetkov Konstantin Аleksandrovich2*

1D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia 2A.N.Nesmeyanov Organoelement Institute Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia 3 Department of Drug Supply and Medical Equipment at the Ministry of Health, Bishkek, Kyrgyz Republic * e-mail: [email protected]

STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF HIGHER N-ACYL DERIVATIVES OF a-AMINO ACIDS FROM D-GLUCOSAMINE

Abstract

Stereoselective synthesis of higher N-acyl derivatives of a-amino acids D-glucosamine was proposed and realized for N-palmitoyl-(S)-serine. The structure of the compounds was confirmed by IR and NMR spectroscopy and with the value of the specific rotation.

Key words: N-acyl-a-amino acids, N-palmitoyl (S)-serine, D-glucosamine.