CC BY
639DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.89-95
Статины и печень: взгляд гастроэнтеролога
А.Н.Казюлин^
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия,
Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
Во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов, и значительная часть больных принимают эти препараты. Объективная информация о любых нежелательных явлениях, вызванных приемом статинов, чрезвычайно важна, поскольку новость даже о небольшой частоте случаев гепатоток-сичности приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных, что сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий. Наличие дозозависимого эффекта делает препаратом выбора статин, обладающий наиболее выраженным гиполипидемическим действием, что позволит назначать его в меньшей дозе. С другой стороны, преимущество имеет препарат, подвергающийся минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, что предотвратит перегрузку данной системы, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита. Данные эффекты полностью присущи розувастатину, отличающемуся низкой частотой нежелательных лекарственных реакций при наибольшей для данного класса препаратов гиполипидемической активности. Ключевые слова: статины, гепатотоксичность, безопасность применения, розувастатин.
Для цитирования: Казюлин А.Н. Статины и печень: взгляд гастроэнтеролога. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 89-95. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.89-95
Review
Statins and the liver: a point of view from the gastroenterologist
A.N.Kazyulin^
A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow,
ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
Abstract
Millions of people in the world should be given statins, and these drugs are taken by the large group of patients. Objective information concerning any adverse event associated with statin drugs is very important, because even the data showing low liver toxicity rate can lead to abrupt withdrawal or dose interruption of these life-saving drugs in a significant number of patients with increased risk of acute cardiovascular events. Statins are the agents of choice because of the existence of a dose-dependent effect and have the most significant hypolipidemic effect, and doctors can prescribe statins in a reduced dosing regimen. On the other hand, the needed drug is exposed to the minimal metabolism via the cytochrome P450 system and this can prevent the overloading of this system, drug metabolism disorders and development toxic (drug-induced) hepatitis. These effects are associated with rosuvastatin application. Rosuvastatin has the low frequency of unwanted drug reactions and best hypolipidemic activity of this class of drugs. Key words: statins, hepatotoxicity, safety application, rosuvastatin.
For citation: Kazyulin A.N. Statins and the liver: a point of view from the gastroenterologist. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 89-95. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.89-95
Актуальность проблемы
На сегодняшний день убедительно показано, что гипо-липидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность. Это стало возможным благодаря применению статинов, которые введены в клиническую практику в 1986 г. [1, 2]. Показано, что снижение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 1% уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 1%, а повышение ХС липопротеидов высокой плотности на 1% уменьшает риск ССЗ на 3% [3, 4]. Соответственно, согласно международным и национальным российским рекомендациям для пациентов очень высокого риска, как и для пациентов высокого риска, целевые уровни ХС ЛПНП постоянно снижаются, что, безусловно, требует эскалации дозы статинов. Однако при этом возникает вопрос о безопасности такого лечения [5, 6].
Все статины оказывают влияние на печень, так как она является:
1) органом-мишенью для статинов вследствие того, что ге-патоциты - главное место биосинтеза ХС, продукции липопротеидов и катаболизма ЛПНП;
2) местом метаболизма статинов [7].
Патогенез поражения печени остается недостаточно изученным, для его объяснения предложен и обсуждается ряд механизмов. Так, имеются данные, что применение
любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) крови [8, 9]. Аналогичный эффект наблюдается в отношении щелочной фосфа-тазы, у-глутамилтранспептидазы и билирубина.
Механизм данного феномена неясен. Считается, что он обусловлен изменением липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящим к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь, и присущ не только статинам, но и другим эффективно снижающим липиды препаратам [5, 10-13]. С целью определения отклонения печеночных ферментов в отсутствие гепатотоксичности предложен термин «трансаминит» [12].
Существенное значение имеет тот факт, что почти все статины трансформируются в печени микросомальными цитохромами CYP P450. При приеме других препаратов параллельно со статином возможны перегрузка системы цитохрома CYP P450, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита [5, 14-20].
Данные литературы о морфологическом субстрате ста-тинового гепатита достаточно разноречивы. Имеются сообщения, что клинически значимые токсические повреждения печени при приеме статинов возникают крайне редко; морфологически могут иметь место гепатит, холестаз или их сочетание, возникающие по механизму идиосин-
кразии или иммуноаллергического повреждения. Описаны единичные случаи аутоиммунного гепатита различной активности, спровоцированного приемом статинов [5, 21], холестатического гепатита - при употреблении ловастати-на [22], правастатина [23], аторвастатина [24] и симваста-тина [25].
Статистические данные
Достаточно неоднородны данные о частоте изменений биохимических маркеров поражений при использовании статинов в целом и различных статинов в частности. Так, анализ баз Cochrane Collaboration, American College of Physicians Journal Club, включивший 42 848 пациентов, не выявил достоверного увеличения частоты подъема печеночных ферментов [26]. Имеются данные, что частота повышения трансаминаз при приеме 10 мг аторвастатина или 10-40 мг симвастатина составляет 0,5% [27]. В исследовании, опубликованном в 2006 г., частота повышения АЛТ и АСТ при лечении 5 мг розувастатина составляла 0,5%, 10 мг - 0,1%, 20 мг - 0,1%, 40 мг - 0,3% [28].
С другой стороны, ряд крупных метаанализов поддерживают связь терапии статинами и нарушений функции печени. В метаанализе 35 исследований, включивших 74 102 лица, принимавших статины, повышение АСТ и АЛТ в плазме крови зафиксировано у 1,4%, при том что на фоне плацебо оно наблюдалось у 1,1% пациентов (р<0,01), абсолютный риск повышения уровней трансаминаз был 4,2; 95% доверительный интервал - ДИ 1,5-6,9 [29]. Более поздний метаанализ 135 исследований, включивших 246 955 лиц, обнаружил статистически достоверное увеличение риска повышения уровня трансаминаз при использовании любого типа статинов (относительный риск - ОР 1,51; 95% ДИ 1,24-1,84). Прямое сравнение частоты клинически значимого повышения трансаминаз для каждого из статинов выявило разнополярную тенденцию: для аторвастатина ОР 2,55; 95% ДИ 1,71-3,74, флувастатина ОР 5,18; 95% ДИ 1,89-15,55, в то время как для правастатина ОР 0,39; 95% ДИ 0,24-0,65, розувастатина - 0,63; 95% ДИ 0,42-0,94 и симвастатина - ОР 0,45; 95% ДИ 0,28-0,73 [30]. При назначении симвастатина 481 больному с ишемическим инсультом повышение трансаминаз не более 3 норм выявлено в 2,3%, а более 3 норм - в 2,1% случаев [31]. По оценкам других авторов повышение уровней трансаминаз отмечается у 0,5-5% пациентов [2, 32, 33].
Безопасность применения статинов
В отечественном исследовании, опубликованном в 2009 г., лечение статинами (ловастатин и симвастатин) больных с атерогенной дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) к 12-й неделе приводило к выраженному гиполипидемическому эффекту, но в 62,9% случаев выявлялся цитолитический синдром [34]. Неоспоримо мнение, что статины, скорее всего, не сами по себе вызывают развитие поражения печени, а проявляют фоновую не диагностированную ранее патологию печени либо усиливают действие одновременно назначенного потенциально гепатотоксического препарата. Так, статины подавляют созревание транспортной РНК, необходимой для включения в состав полипептидной цепочки экзотической аминокислоты селеноцистеина [2, 35]. В связи с этим снижается продукция полноценных молекул селенопро-теинов, в том числе одного из наиболее мощных антиокси-дантов - глутатионпероксидазы, что при наличии дополнительного повреждающего фактора приводит к повышению чувствительности к воздействию свободными радикалами [36]. Кроме того, существует мнение, что статины повышают печеночную экспрессию рецепторов ЛПНП и липогенез в печени, что может стать причиной усиления жировой инфильтрации печени [37]. Наряду с этим большое число исследований доказало безопасность примене-
ния статинов при НАЖБП, гепатите С, алкогольной болезни печени, гепатоцеллюлярной карциноме, состоянии после трансплантации печени [2, 32, 38-40].
В настоящее время проведено большое число исследований, подтверждающих безопасность применения статинов при НАЖБП. В представительном многопрофильном исследовании Dallas Heart Study 140 из 2264 участников принимали статины. Применение данных препаратов не приводило к повышению уровня АЛТ и риска развития стеато-за, более того, статины не повышали уровень АЛТ у пациентов с диагностированным до включения в исследование стеатозом печени [37, 41]. Результаты двух ретроспективных исследований применения статинов у больных НАЖБП позволили авторам сделать выводы, что значительная часть пациентов, нуждающихся в приеме статинов, имеют исходно повышенные уровни маркеров цитолиза или холестаза, причем статины не ухудшают состояние печени. Соответственно, врачи не должны воздерживаться от назначения статинов лишь на основании бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов [42, 43]. В ходе проспективного исследования у 23 пациентов с ги-перлипидемией и НАЖБП, которые принимали 10 мг/сут оригинального розувастатина в течение 8 мес наблюдения, отмечена высокая эффективность в плане нормализации липидных показателей и безопасности применения в отношении функции печени [44]. В открытом пилотном исследовании 19 пациентов со стеатогепатитом и сопутствующей дислипидемией получали оригинальный розувастатин в течение 24 мес, к концу периода наблюдения также отмечены безопасность его применения и выраженный гипо-липидемический эффект [45]. Аналогичные результаты получены при назначении статинов больным, инфицированным гепатитом С [46], пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой [47].
Необходимо отметить, что высокая интенсивность терапии статинами увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций. The National Lipid Association Statin Safety (США) констатирует, что частота бессимптомного повышения уровня трансаминаз при использовании начальных или средних доз не превышает 1%; этот показатель повышается до 2-3% при применении любого статина в дозе 80 мг/сут [48]. Имеются данные, что риск повышения уровня трансаминаз существенно выше при использовании высоких доз по сравнению с низкими (ОР 3,10; 95% ДИ 0,88-7,85) [6]. По результатам метаанализа ОР повышения уровня трансаминаз при применении высоких доз стати-нов по сравнению с низкими составляет 4,48 (95% ДИ 3,27-6,16; р<0,001) [49]. Согласно результатам метаанализа безопасности различных доз аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг/сут) частота персистирующего увеличения уровней трансаминаз выше 3 норм составляла 0,1, 0, 0,2, 0,5% соответственно (в группах плацебо - 0,2%), причем в целом повышение уровня трансаминаз у больных, получавших 80 мг, было 3,2% против 0,9% во всех остальных группах [50]. Метаанализ случаев клинически значимого повышения трансаминаз среди 188 503 лиц, получавших статины, выявил четкую дозозависимость. Больные, принимавшие аторвастатин в дозе более 20 и 40 мг и менее в день, имели ОР повышения трансаминаз 2,42; 95% ДИ 1,10-5,55, в то время как при дозе более 40 мг ОР возрастал до 5, 25; 95% ДИ 3,89-7,24; для флувастатина в дозировке более 40 мг -ОР 4,16; 95% ДИ 1,60-14,36; для симвастатина в дозе более 40 мг - ОР 2,83; 95% ДИ 1,47-5,87, что существенно выше уровня трансаминаз в целом (ОР 1,51; 95% ДИ 1,24-1,84) [30]. Вместе с тем в ряде других исследований доказательств дозозависимости не получено [7].
В российских рекомендациях, опубликованных в 2017 г., приведен следующий алгоритм ведения больных при повышении уровня АЛТ/АСТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты. Если уровень ферментов
не превышает 3 верхние границы нормы (ВГН), необходимо продолжать лечение; повторно проверить уровень ферментов через 4-6 нед. Если уровень ферментов превышает 3 ВГН - прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровень ферментов через 4-6 нед; после возвращения уровня АЛТ к норме вернуться к прежнему режиму лечения; если уровень АЛТ остается повышенным, проверить другие возможные причины [51]. Во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов и, значительная часть больных используют эти препараты. Объективная информация о любых нежелательных явлениях, вызванных приемом статинов, чрезвычайно важна, поскольку новость даже о небольшой частоте случаев гепатотоксичности приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных, что сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий.
Принцип выбора препарата
При выборе препарата лечащий врач должен оценить риск лекарственных взаимодействий, наличие сопутствующей патологии и приверженность больных лечению [2]. Наличие дозозависимого эффекта делает препаратом выбора статин, обладающий наиболее выраженным гипо-липидемическим действием, что позволит назначать его в меньшей дозе, кроме того, низкая дозировка лекарственного средства способна улучшить приверженность лечению. Немаловажным фактором является то, что основным контингентом потребителей статинов являются лица среднего и пожилого возраста, часто имеющие полиорганную патологию. В этой ситуации препаратом выбора станет статин, подвергающийся минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, что предотвратит перегрузку данной системы, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита.
С этих позиций оригинальный розувастатин (Крестор) имеет ряд желательных фармакологических характеристик, в том числе более сильное угнетение 3-гидрокси-3-метилглутарила-кофермента А-редуктазы по сравнению с другими статинами, а также относительную гидрофиль-ность и селективность для поступления в печеночные клетки и высокую активность в них [52-55]. Розувастатин подвергается минимальному метаболизму в системе цитохро-ма Р450, в частности, без существенного метаболизма в системе цитохрома 3А4, что свидетельствует о низком потенциале взаимодействия со многими совместно назначаемыми лекарствами [52, 53, 55, 56]. Эти выводы были подтверждены в клинических исследованиях, в которых розувастатин назначался в сочетании с эритромицином, азолами, фенофибратом и дигоксином без признаков клинически значимых лекарственных взаимодействий [57-62]. В клинических наблюдениях больных с гиперхолестеринемией отсутствовали побочные реакции, когда оригинальный ро-зувастатин применялся одновременно с гипотензивными, противодиабетическими средствами или заместительной гормональной терапией. Кроме того, не отмечено никакой видимой разницы в фармакологических эффектах оригинального розувастатина в связи с утренним или вечерним приемом, различиями дозы, возрастом, полом или потреблением пищи [61-63].
Долгосрочные исследования также выявили высокий уровень безопасности препарата. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JUPITER было посвящено оценке эффективности оригинального розувастатина в качестве первичной профилактики ССЗ у 17 802 лиц с нормальным или низким уровнем ХС ЛПНП (менее 3,4 ммоль/л) и повышенным уровнем С-реактивного белка (2 мг/л и более), которые были рандо-
мизированы на две группы с назначением розувастатина 20 мг/сут либо плацебо. Средний уровень наблюдения -2 года (максимум - 5 лет). Частота развития любых изменений со стороны печени в группе розувастатина составила 2,4% (210/8901) и группе плацебо - 2,0% (181/8901). Повышение уровня АЛТ>3 ВГН во время двух контрольных исследований встречалось в 0,3% (23/8901) случаев в группе розувастатина и 0,2% (23/8901) в группе плацебо, в любое время наблюдения - 1,4% (n=124) и 1,0% (n=87) соответственно [64, 65].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контроли-руемое многоцентровое исследование AURORA было разработано для оценки эффективности применения оригинального розувастатина в отношении профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов на терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Больные были рандомизи-рованы на две группы сравнения, получающие розувастатин 10 мг/сут либо плацебо. Средняя продолжительность исследования составила 3,2 года (максимум - 5,6 года), средняя продолжительность терапии статином или плацебо - 2,4 года (в среднем - 2,2 года). Частота развития нарушений функции печени с повышением печеночных ферментов была близка в группе розувастатина и группе плацебо - 4,8% [66/1389] и 3,9% [54/1378] соответственно; p=0,28. Уровень АЛТ>4 ВГН повышался в 0,4% случаев в обеих группах (5/1389) и (6/1378) [66].
Первое крупномасштабное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование CORONA было спроектировано для оценки эффективности статина на исход ССЗ у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которые были рандомизированы на две группы сравнения, получающие оригинальный розувастатин 10 мг/сут либо плацебо. Средний период наблюдения составил 32,8 мес. Элевация АЛТ>3 ВГН, развившаяся 1 раз и более, была отмечена у 25 из 2514 пациентов, получавших розувастатин, и 24 из 2497 больных, получавших плацебо [67].
Двухэтапное многоцентровое рандомизированное пла-цебо-контролируемое исследование GISSI-HF было разработано для изучения эффективности приема либо омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, либо розувастатина на заболеваемость или смертность пациентов с сердечной недостаточностью. Первоначальные группы сравнения: омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 1 г/сут либо плацебо. Если пациенты соответствовали критериям включения: уровень креатинина 2,5 мг/дл, АЛТ и АСТ<1,5 ВГН, уровень креатининкиназы менее ВГН, то в дальнейшем они рандомизировались для получения оригинального розувастатина 10 мг/сут или плацебо. Средний период наблюдения составил 3,9 года. У 26 из 2285 пациентов в группе розувастатина и 12 из 2289 пациентов в группе плацебо терапия была прекращена вследствие повышения печеночных ферментов. Один пациент в группе плацебо (n=2289) прекратил терапию вследствие развития ге-патоцеллюлярной желтухи [68, 69].
С августа по декабрь 2003 г. врачами общей практики в Англии были разосланы вопросники по сбору данных о пациентах, которым был назначен оригинальный розуваста-тин, по крайней мере за 6 мес до сбора этой информации. Данные для анализа были собраны от 11 680 пациентов. За время проведения терапии в 171 (1,5%) случае было отмечено повышение уровня трансаминаз, из них в 57 (0,5%) случаях терапия была прекращена. В 9 случаях уровень АЛТ повышался более 3 ВГН. Уровень АЛТ был в 2,5 раза выше среди пациентов, начавших терапию с 40 мг розувастатина, по сравнению с теми, у кого начальная доза составила 10 мг (2,71; 95% ДИ 1,53-4,53). Оценка причинной ассоциации развития нежелательных побочных эффектов со стороны печени и приема розувастатина по 101 опроснику
привела к следующим результатам: «вероятно» (n=19), «возможно» (n=48), «маловероятно» (n=22), «невозможно оценить» (n=12). Другие реакции со стороны печени на фоне приема розувастатина включали развитие аутоиммунного гепатита (n=1; «возможно»), цирроза (n=1; «маловероятно»), гепатита (n=1; «маловероятно») и желтухи (n=1; «возможно», n=4; «маловероятно»). Ни одного случая печеночной недостаточности или трансплантации печени отмечено не было [70].
Другим существенным фактором в пользу оригинального розувастатина является его высокая гиполипидемиче-ская активность, позволяющая назначать существенно более низкие дозы, чем при использовании других статинов, что, безусловно, является фактором профилактики нарушений функции печени.
В рандомизированном клиническом исследовании 3140 пациентов с дислипидемией, сахарным диабетом и 20% риском развития ишемической болезни сердца получали различные статины в течение 8 нед. Гиполидемический эффект 10 мг розувастатина был существенно более выражен по сравнению с 10 и 20 мг аторвастатина, 20 мг симвастатина и 40 мг правастатина (р<0,0001 для всех). Причем перевод на 16-й неделе всех больных, получавших аторва-статин, симвастатин и правастатин, на прием 10 мг розува-статина приводил к дальнейшей нормализации показателей (р<0,0001 для всех) [H.Schuster, 2004]. В 6-недельном рандомизированном открытом многоцентровом исследовании в параллельных группах 2431 пациент с гиперхоле-стеринемией был рандомизирован для получения розувастатина 10, 20, 40 или 80 мг; аторвастатина - 10, 20, 40 или 80 мг; симвастатина - 10, 20, 40 или 80 мг либо правастатина - 10, 20 или 40 мг. К окончанию лечения было установлено, что розувастатин уменьшал уровень ХС в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатин, на 26% больше, чем права-статин и 12-18% больше, чем симвастатин (все р<0,001). Целевые уровни ХС ЛПНП были достигнуты у 82-89% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 до 40 мг, по сравнению с 69-85% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 до 80 мг [71]. Метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований, включивших 20 тыс. больных, был посвящен сравнительной оценке эффективности и безопасности розувастатина и аторвастатина. Полученные данные продемонстрировали существенно более высокую эффективность розувастатина по сравнению с аторваста-тином при соотношении доз 1:1 и 1:2 и близкую эффективность при соотношении доз 1:4, причем не было различий в отношении неблагоприятных событий при любом соотношении доз. Так, при соотношении доз 1:1 разница в проценте снижения ХС ЛПНП составляла 8,52%, 95% ДИ 9,23-7,81, при соотношении доз 1:2 - 3,24%, 95% ДИ 4,10-2,38, при соотношении 1:4 - 1,12%, 95% ДИ 0,24-2,48. Причем снижение уровня ХС ЛПНП для 5-40 мг розува-статина составляло 41,0-56,0%, а для 10-80 мг розувастатина - 37,2-51,3% соответственно [72]. Метаанализ VOYAGER, включивший 32 258 пациентов с дислипидеми-ей в 37 рандомизированных клинических исследованиях, был посвящен сравнительной оценке эффективности приема розувастатина, аторвастатина и симвастатина. Проведенный анализ продемонстрировал существенное преимущество розувастатина. Так препарат в дозе 5 мг редуцировал уровень ХС ЛПНП на 39%, эквивалентный ответ был получен при дозе аторвастатина 15 мг и симвастатина - 39 мг. Розувастатин в дозе 10 мг редуцировал уровень ХС ЛПНП на 44%. Эквивалентный эффект был получен при использовании 29 мг аторвастатина или 72 мг сим-вастатина. Розувастатин в дозе 20 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 50%, эквивалентный результат был получен при приеме 70 мг аторвастатина и не был достигнут при максимальной дозе симвастатина - 80 мг. Розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, подобный эффект
не был достигнут при использовании максимальных доз аторвастатина и симвастатина, составляющих 80 мг [73].
Следует отметить существенный факт в пользу использования оригинального розувастатина. Доводом для назначения генериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению с оригинальным препаратом, так как 80% стоимости оригинального лекарственного средства составляет стоимость исследований эффективности и безопасности, а 20% - его синтеза. В то же время 50% себестоимости гене-рика - цена действующего вещества, 50% - расходы на рекламу и продвижение препарата. Однако для того, чтобы снизить цену генериков, ряд фармацевтических компаний либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Генерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Соответственно, генерики далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ [74]. Причем допустимое отклонение при проведении теста для проверки биоэквивалентности должно поддерживаться на уровне не менее 80% для выявления 20% различий между показателями сравнения [75]. Терапевтическая эквивалентность не является обязательной для регистрации генерика. Однако недостатками исследования только биоэквивалентности являются: изучение, как правило, на 18-24 здоровых добровольцах [75, 76] и при однократном введении лекарственного вещества, в то время как фармакокинети-ка данного вещества может изменяться под влиянием многократного применения лекарственных доз [76]. В то же время оригинальный розувастатин (Крестор) зарегистрирован более чем в 100 странах мира [77], его эффективность и безопасность изучены в клинических исследованиях, включивших более чем 68 тыс. пациентов [78], с доказанным эффектом снижения общей и сердечно-сосудистой смертности [65].
Заключение
Приведенные данные позволяют сделать ряд выводов. Даже сравнительно небольшая частота гепатотоксичности в условиях, когда во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов, приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных. Это сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий.
Соответственно, с учетом риска лекарственных взаимодействий, наличия сопутствующей патологии, приверженности больных лечению, особенно у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, атеротромбо-тических событий, риском гепатотоксичности, препаратом выбора является оригинальный розувастатин. Вывод обусловлен его высокой гиполипидемической активностью, позволяющей использовать препарат в низких дозах, минимальным метаболизмом в системе цитохрома Р450, что дает низкий потенциал взаимодействия с совместно назначаемыми лекарствами. Соответственно, данные эффекты способствуют низкой частоте нежелательных лекарственных реакций при наибольшей для данного класса препаратов гиполипидемической активности со снижением общей и сердечно-сосудистой смертности.
Литература/References
1. драпкина о.м., клименков А.в., ивашкин в.т. можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? рмЖ. 2007; 13: 74. / Drapkina O.M., Klimenkov A.V., Ivashkin V.T. Mozhno li naznachat' statiny patsientam s patologiei pecheni? RMZh. 2007; 13: 74. [in Russian]
2. драпкина о.м., Фадеева м.в. статины и печень. коротко о главном. рмЖ. 2014; 6: 428. / Drapkina O.M., Fadeeva M.V. Statiny i pechen'. Korotko o glavnom. RMZh. 2014; 6: 428. [in Russian]
КРЕСТОР - первый и единственный статин*, доказавший снижение общей смертности в рамках первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений1
ОРИГИНАЛЬНЫМ РОЗУВАСТАТИН
КРЕСТОР
ОБЪЕДИНЯЕТ ПОКОЛЕНИЯ1
AstraZeneca
П N015644/01, Л П-000226, Торговав Крвстор®, Международное непатентованное название: розувастатин. Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Поканшя к применению. 1. Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип На, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринвмию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения кдиете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические нения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. 2. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно & Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете. 4. Для замедления прогрвссирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП. 5. Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскупяризации)у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (г2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС). Противопоказания. Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг: повышенная чувствительность к розу вастатину ил и любому из компонентов препарата; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы); выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин.); миолатия; одновременный привм циклоспорина; у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции; пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу). Для таблеток 40 мг: повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата; одновременный прибм циклоспорина; у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне прибма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прибм фибратов, пациентам азиатской расы, непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат со держит лактозу). С осторожностью. Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Для таблеток 40 мг почечная недостаточность слабой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Побоиое действие1. Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Крестор®, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозав и сим ы й характе р. К часто встречающи м ся нежелате л ьным эффе ктам (>1 /100, <1/10) относятся: сахарный диабет 2-го типа; головная боль, головокружение; запор, тошнота, боли в животе; миалгия; астенический синдром. У пациентов, получавших Крестор®, может выявляться протеинурия. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрвссирования существующего заболевания почек.1 - Полную редакцию раздела «Побочное действие» смотрите в полном варианте инструкции Перед назначением препарата ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по медицинскому применению, Дальнейшая информация предоставляется по требованию: 000 «АстраЗвнека Фармасьютикалз», Россия 125284 Москва, ул. Бвговая, д.З, стр.1. Тел.: +7 (495) 799 5699, факс: Дата утверждения - 23.08.2016
Материал предназначен для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания. Перед назначением ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата. * По данным исследований статинов по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (розувастатин - JUPITER [1 ], правастатин - WOSCOPS [2], аторвастатин - ASC0T-LLA [3]) 1. Ridker Р et al. N Eng J Med 2008;359:2195-2207.2. Slmes J. et al. European Heart Jomal 2002 23{3):207~215. 3. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Lancet2003 Apr 5;361 (9364):1149-58.
ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз», 125284 Москва, ул. Беговая, 3, стр.1. Тел.: +7 (495) 799-56-99, факс: +7 (495) 799-56-98, www.astrazeneca.nl CRE-RU-2460-18/07/2017 РбКЛЭМЗ
КРЕСТОР
3. Gordon DJ. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15.
4. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication 2001; 5 (1): 3670.
5. Губергриц Н.Б., Ларева H.B., Клочков А.Е. Статины в гепатологии. Добро или зло? м.: 2014. / Gubergrits N.B., Lareva N.V., Klochkov A.E. Statiny v gepatologii. Dobro ili zlo? M.: 2014. [in Russian]
6. Dale KM, White CM, Henyan NN et al. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med 2007; 120: 706-12.
7. Силивончик H.H. Статины и печень: безопасность. Мед. новости. 2011; 8: 24-30. / Silivonchik N.N. Statiny i pechen': bezopasnost'. Med. novosti. 2011; 8: 24-30. [in Russian]
8. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data - 2005. Am J Cardiol 2006; 97: 6C-26C.
9. Cohen LH, Anania FA, Chalasani N. National Lipid Association Statin Safety Task Forse Liver Expert Panel. Am J Cardiol 2006; 97 (Suppl.): 77C-81C.
10. Bhardwaj SS, Chalasani N. Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11: 597-613.
11. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipide-mia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010; 85: 349-56.
12. Dujovne CA. Side effects of statins: hepatitis versus "transaminitis"-myositis versus "CPKitis". Am J Cardiol 2002; 89: 1411-3.
13. Rossana M, Calderon MD, Luigi X et al. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010; 85 (4): 349-56.
14. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты? Рус. мед. журн. 2009; 17 (4): 210-5. / Drapkina O.M., Dubolazova Iu.V. Statiny i pechen': tupik ili novye gorizonty? Rus. med. zhurn. 2009; 17 (4): 210-5. [in Russian]
15. Маев И.В., Полунина Т.Е. Лекарства и печень. Фарматека. 2013; 2: 80-8. / Maev I.V., Polunina T.E. Lekarstva i pechen'. Farmateka. 2013; 2: 80-8. [in Russian]
16. Казюлин А.Н., Переяслова Е.В. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике. Мед. совет. 2012; 9: 37-45. / Kaziulin A.N., Pereiaslova E.V. Lekarstvennaia gepatotoksichnost' v klinicheskoi praktike. Med. sovet. 2012; 9: 37-45. [in Russian]
17. Полунина Т.Е., Маев И.В., Полунина Е.В. Гепатология для практического врача. Руководство для врачей. М.: Авторская академия; Товарищество научных изданий КМК, 2009. / Polunina T.E., Maev I.V., Polunina E.V. Gepatologiia dlia prakticheskogo vracha. Rukovodstvo dlia vrachei. M.: Avtorskaia akademiia; Tovarishchestvo nauchnykh izdanii KMK, 2009. [in Russian]
18. Alegret M, Silvestre JS. Pleotropic eff ects of statins and related pharmacological experimental approaches. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (9): 627-56.
19. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 565-81.
20. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474-85.
21. Alla V, Abraham J, Siddiqui J et al. Autoimmune hepatitis triggered by statins. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (8): 757-61.
22. Grimbert S, Pessayre D, Degott C, Benhamou JP. Acute hepatitis induced by HMG-CoA reductase inhibitor, lovastatin. Dig Dis Sci 1994; 39 (9): 2032-3.
23. Hartleb M, Rymarczyk G, Januszewski K. Acute cholestatic hepatitis associated with pravastatin. Am J Gastroenterol 1999; 94 (5): 1388-90.
24. Jimenez-Alonso J, Osorio JM, Gutierrez-Cabello F et al. Atorvastatin-induced cholestatic hepatitis in a young woman with systemic lupus erythematosus. Grupo Lupus Virgen de las Nieves. Arch Intern Med 1999; 159 (15): 1811-2.
25. Ballare M, Campanini M, Catania E et al. Acute cholestatic hepatitis during simvastatin administration. Recenti Prog Med 1991; 82 (4): 233-5.
26. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166: 2307-13.
27. Marz W, Wollschlager H, Klein G et al. Safety of low-density lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am J Cardiology 1999; 84 (1): 7-13.
28. McAfee AT, Ming EE, Seeger JD et al. The comparative safety of rosuvastatin: a retrospective matched cohort study in over 48,000 initiators of statin therapy. Pharmacoepide-miol Drug Safety 2006; 15 (7): 444-53.
29. Kashani A, Phillips CO, Foody JM et al. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114 (25): 2788-97.
30. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins. A Study-Level Network Meta-Analysis of 246 955 Participants From 135 Randomized, Controlled Trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 390-9.
31. Zhang X, Mao S, Luo G et al. Effects of simvastatin on apolipoprotein M in vivo and in vitro. Lipids Health Dis 2011; 10: 112.
32. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Статины и печень: друзья или враги? Критический обзор. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2011; 10, 1 (57): 38-42. / Drapkina O.M., Ashikhmin Ia.I., Ivashkin V.T. Statiny i pechen': druz'ia ili vragi? Kriticheskii obzor. Serdtse: zhurn. dlia praktikuiushchikh vrachei. 2011; 10, 1 (57): 38-42. [in Russian]
33. Brown WV. Safety of statins. Curr Opin Lipidol 2008; 19 (6): 558-62.
34. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. / Lazebnik L.B., Zvenigorodskaia L.A. Metabolicheskii sindrom i organy pishchevareniia. M.: Anakharsis, 2009. [in Russian]
35. Kromer A, Moosmann B. Statin-induced liver injury involves crosstalk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways. Mol Pharmacol 2009; 75 (6): 1421-9.
36. Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. Rosuvastatin-associated adverse effects and drug-drug interactions in the clinical setting of dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (1): 11-28.
37. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. He-patology 2006; 44: 466-71.
38. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и определению факторов риска развития заболевания. http://www.internist.ru/articles/ochrana/ochrana_224.html / Nikitin I.G. Skriningovaia programma po vyiavleniiu rasprostranennosti nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni (NAZhBP) i opredeleniiu faktorov riska razvitiia zabolevaniia. http://www.inter-nist.ru/articles/ochrana/ochrana_224.html [in Russian]
39. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008; 48: 662-9.
40. Riley P, Sudarshi D, Johal M et al. Weight loss, dietary advice and statin therapy in non -alcoholic fatty liver disease: a retrospective study. Int J Clin Pract 2008; 62 (3): 374-81.
41. Hyogo H, Tazuma S, Arihiro K et al. Efficacy of atorvastatin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with dyslipidemia. Metabolism 2008; 57 (12): 1711-8.
42. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J Hepatol 2007; 47 (1): 135-41.
43. Kiderman A, Ben-Dov IZ, Glikberg F, Ackerman Z. Declining frequency of liver enzyme abnormalities with statins: experience from general practice in Jerusalem. Eur J Gastroente-rol Hepatol 2008; 20 (10): 1002-5.
44. Antonopoulos S, Mikros S, Mylonopoulou M et al. Rosuvastatin as a novel treatment of non-alcoholic fatty liver disease in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2006; 184: 233-4.
45. Nakahara T, Hyogo H, Kimura Y et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: an open-label, pilot study. Hepatol Res 2012; 42: 1065-72.
46. Henderson LM, Patel S, Giordano TP. Statin therapy and serum transaminases among a cohort of HCV-infected veterans. Dig Dis Sci 2010; 55 (1): 190-5.
47. El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, Morgana RO. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes. Gastroen-terology 2009; 136 (5): 1601-8.
48. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006; 97: 89C-94C.
49. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study http://www. ncbi. nlm.nih. gov/entrez/query.fcgi? db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Waters+D%22%5BAut-hor%5D. Diabetes Care 2006; 29: 1220-6.
50. Hey-Hadavi JH, Kuntze E, Luo D et al. Tolerability of atorvastatin in a population aged > or =65 years: a retrospective pooled analysis of results from fifty randomized clinical trials. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4: 112-22.
51. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Российское кардиологическое общество. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА). Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). М., 2017. / Diagnostika i korrektsiia narushenii lipidnogo obmena s tsel'iu profilaktiki i lecheniia ateroskleroza. Rossiiskie rekomendatsii VI peresmotr. Rossii-skoe kardiologicheskoe obshchestvo. Natsional'noe obshchestvo po izucheniiu ateroskle-roza (NOA). Rossiiskoe obshchestvo kardiosomaticheskoi reabilitatsii i vtorichnoi profilak-tiki (RosOKR). M., 2017. [in Russian]
52. Olsson AG, McTaggart F, Raza A. Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev 2003; 20: 303-28.
53. McTaggart F, Buckett L, Davidson R et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol 2001; 87 (Suppl.): 28B-32B.
54. Brewer HBJr. Benefit-Risk Assessment of Rosuvastatin 10 to 40 Milligrams. Am J Cardiol 2003; 92 (Suppl.): 23K-29K.
55. Kostapanos MS, Rizos CV, Elisaf ME. Benefit-Risk Assessment of Rosuvastatin in the Treatment of Atherosclerosis and Related Diseases. Drug Saf 2014; 37: 481-500.
56. Michalets EL. Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions-author's reply. Pharmacotherapy 1998; 18: 892-3.
57. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 51-6.
58. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 322-9.
59. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. Lack of effect of ketoconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94-9.
60. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 527-31.
61. Martin PD, Kemp J, Dane AL et al. No effect of rosuvastatin on the pharmacokinetics of di-goxin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2002; 42: 1352-7.
62. Martin PD, Dane AL, Schneck DW, Warwick MJ. An open-label, randomized, three-way crossover trial of the effects of coadministration of rosuvastatin and fenofibrate on the pharmacokinetic properties of rosuvastatin and fenofibric acid in healthy male volunteers. Clin Ther 2003; 25: 459-71.
63. Data on file. Astra Zeneca LP, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire, UK; 1998-2003.
64. Food and Drug Administration. CRESTOR briefing document for endocrinologic and metabolic drugs advisory committee meeting of December 15, 2009 http://www.fda.gov/do-wnloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocr nologicandMe-tabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM193833.pdf. Accessed October 1, 2013.
65. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359 (21): 2195-207.
66. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE et al for the AURORA Study Group. Rosuvasta-tin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360:1395-407.
67. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al for the CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248-61.
68. Tavazzi L, Tognoni G, Franzosi M et al on behalf of the GISSI-HF investigators. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 635-41.
69. GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231-9.
70. Kasliwal R, Wilton LV, Cornelius V et al. Safety profile of rosuvastatin. Results of a prescription-event monitoring study of 11,680 patients. Drug Saf 2007; 30: 157-70.
71. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-60.
72. Wlodarczyk J, Sullivan D, Smith M. Comparison of Benefits and Risks of Rosuvastatin Versus Atorvastatin from a Meta-Analysis of Head-to-Head Randomized Controlled Trials. Am J Cardiol 2008; 102: 1654-62.
73. Karlson BW, Palmer MK, Nicholls SJ et al. Doses of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin that induce equal reductions in LDL-C and non-HDL-C: Results from the VOYAGER meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2016; 23 (7): 744-7.
74. Тарловская И.Е. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. Здоров'я Украшг 2011; 2: 34-5. / Tarlovskaia I.E. Generiki i original'nye preparaty: vzgliad prakticheskogo vracha. Zdorov,ia Ukraini. 2011; 2: 34-5. [in Russian]
75. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств». М.: МЗСР РФ, 2008. / Metodicheskie ukazaniia "Otsenka bioekvivalentnosti lekarstvennykh sredstv". M.: MZSR RF, 2008. [in Russian]
76. Зырянов C.K., Белоусов Ю.Б. Проблема качества генериков и оценка их соответствия оригинальным препаратам. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (4): 314-20. / Zyrianov S.K., Belousov Iu.B. Problema kachestva generi-kov i otsenka ikh sootvetstviia original'nym preparatam. Klin. mikrobiologiia i antimikrobna-ia khimioterapiia. 2010; 12 (4): 314-20. [in Russian]
77. Астра-Зенека в мире. http://astrazeneka.ru/ about-us/az-world / Astra-Zeneka v mire. http://astrazeneka.ru/ about-us/az-world [in Russian]
78. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (2): 177-92.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Казюлин Александр Нисонович - д-р мед. наук, проф., акад. РАЕН, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: [email protected]
