CC BY
18Е.В. Кравченко, Е.В. Машко, А.А. Квасюк, П.В. Курман, П.С. Шабуня,
С.А. Фатыхова, П.Т. Петров, Д.И. Демид, О.А. Казючиц
СТАНДАРТИЗАЦИЯ МНОГОКОМПОНЕНТНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА «РАЦИУМ» И БАД «МЕНТУМ» ПО ПОКАЗАТЕЛЮ КАЧЕСТВА
«ПОДЛИННОСТЬ»
Государственное учреждение «Научно-производственный центр «Институт фармакологии и биохимии Национальной академии наук Беларуси»,
г. Минск
Разработаны методики определения качества многокомпонентного лекарственного средства «Рациум» и БАД «Ментум» на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) по показателю «Подлинность». Установлено соответствие капсул «Рациум» и «Ментум», полученных в лабораторных условиях и в условиях промышленного производства, требованиям нормативной документации.
Ключевые слова: лекарственное средство «Рациум», БАД «Ментум», мелисса лекарственная, валериана лекарственная, мята перечная, зверобой продырявленный, БАВ, подлинность.
ВВЕДЕНИЕ
Глобальные эпидемиологические исследования, проводимые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и исследования в отдельных странах показывают, что нервно-психические расстройства (в т. ч. панические, генерализованные тревожные и обсес-сивно-компульсивные расстройства) в течение жизни переносит значительная часть населения, причем подавляющее большинство случаев остается недиагностированным и нелеченным [1]. Согласно расчетам ВОЗ, в конкретный момент времени ментальные и поведенческие нарушения отмечаются у 10 % населения в целом и у около 20% в первичном звене оказания медицинской помощи [1].
Лечение нервно-психических расстройств, как правило, длительное, поэтому особое значение имеют безопасность и переносимость применяемых лекарственных средств. Известно, что длительное применение психотропных средств седативного и анксиолитического действия сопровождается развитием выраженных побочных явлений, формированием синдрома зависимости. Фармацевтические продукты, полученные из лекарственного растительного сырья, достаточно эффективны и характеризуются высокой безопасностью, чем и объясняется их востребованность: согласно данным ВОЗ, предпочтение лекарственным средствам растительного происхождения отдают до 80% населения планеты [2]. В связи с этим все большую роль приобретают лекарственные средства и БАД, регулирующие процессы торможения центральной нервной системы (ЦНС), на основе традиционно применяемого растительного сырья (мелисса лекарствен-
ная (Melissa officinalis), валериана (Valeriana officinalis), мята перечная (Mentha piperita), зверобой (Hypericum perforatum) и др.).
Идентификация отдельных компонентов комплексных лекарственных средств и БАД на основе растительного сырья является непростой задачей, так как растительное сырье содержит значительное число различных по химической природе активно действующих веществ в невысоких концентрациях.
Обеспечение качества лекарственных средств в соответствии с принципами GMP
[3] является важной и актуальной задачей. При определении характеристики «Подлинность» препаратов на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) целесообразно использование всего комплекса методов, рекомендованных Государственной фармакопеей Республики Беларусь (ГФ РБ), а также зарубежными фармакопеями (USP, BP и др.): физических (микроскопический анализ, спектрофотометрия), химических (специфические химические реакции) и физикохимических (тонкослойная хроматография (ТСХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)) [4-7].
Установление подлинности того или иного вида растительного компонента в лекарственных средствах и БАД связывают с наличием как специфических индивидуальных веществ, так и групп соединений [7].
Для валерианы лекарственной характерны сесквитерпеновые соединения (вале-реновая, ацетоксивалереновая кислоты [8], валеренал, валеранон), а также валепотриа-ты и алкалоиды (валерин, хотенин) [9]. В состав мелиссы лекарственной входят: эфирное масло (0,06-1%), включающее цитраль (до 62%), гераниол, линалоол, кариофиллен, альдегиды монотерпеноидов, полифеноль-
ные соединения, флавоноиды и др. [10-12]. Листья мяты перечной содержат до 3% эфирного масла, в том числе - 1-ментол (до 65%), а также ментилацетат, пинен, лимонен, цинеол, пулегон, жасмон и другие моно-циклические терпены, флавоноиды и др. [13, 14]. Основными действующими веществами зверобоя являются гиперицин, гиперфорин, псевдогиперицин, кверцетин, эфирные масла и ксантоны [15-17].
В государственном учреждении «Научно-производственный центр «Институт фармакологии и биохимии Национальной академии наук Беларуси» (ИФБ НАН Беларуси) разработаны отечественное лекарственное средство «Рациум», содержащее порошок корневищ с корнями валерианы лекарственной, порошок листьев мяты перечной, порошок травы мелиссы лекарственной и биологически активная добавка к пище (БАД) «Ментум», содержащая порошок корневищ с корнями валерианы лекарственной, порошок листьев мяты перечной, порошок травы мелиссы, порошок травы зверобоя. Качество названного лекарственного средства и БАД нормируется по проекту ФСП РБ «Рациум, капсулы в контурной ячейковой упаковке №21x2» и ТУ BY 500043647.003-2010 «Добавка биологически активная к пище «Мен-тум», соответственно.
В нашей стране не разработана нормативная документация на лекарственные средства и БАД, в состав которых входит совместно ЛРС валерианы, мяты, мелиссы либо названных компонентов и зверобоя. Не решены вопросы использования ТСХ и ВЭЖХ, УФ-спектрофотометрии для стандартизации лекарственных средств и БАД соответствующего состава.
Задача исследования - разработать методики стандартизации лекарственного средства «Рациум», капсулы в контурной ячейковой упаковке №21x2» (далее по тексту «Рациум») и БАД «Добавка биологически активная к пище «Ментум» (далее по тексту «Ментум») по показателю «Подлинность», а также провести оценку качества лекарственного средства и БАД.
МА ТЕРИАЛЫ И МЕ ТОДЫ
В исследованиях использовали твердые желатиновые капсулы «Рациум» (0,4 г) с.030610, 040810, наработанные в Экспериментально-внедренческом отделе ИФБ НАН Беларуси, и с. 011210, 021210, полученные в ГП «Академфарм» ИФБ НАН Беларуси, а также твердые желатиновые капсулы «Ментум» (0,4 г) с. 010110, 020110, 011210, 021210, 031210, наработанные в Экспери-
ментально-внедренческом отделе ИФБ НАН Беларуси.
При разработке методов контроля по показателю «Подлинность» за основу были взяты методики частных фармакопейных статей, представленные в Государственной фармакопее Pеспублики Беларусь (ГФ PБ, т. 2, разделы: «Валерианы корневища с корнями», «Зверобоя трава», «Мелиссы трава», «Мяты перечной листья», т. 3, раздел: «Валерианы корневища с корнями»), а также методы фармацевтического анализа, описанные в доступной научной литературе для соответствующего ЛPС [4, 18-23]. Определяли БАВ, входящие в состав «Рациум» и «Ментум» (валереновая кислота [24], ацетоксива-лереновая кислота [4], цитраль [25], ментол [4], цинеол [26], карвон [27], ментилацетат
[4], флавоноиды [4]) и другие БАВ, для которых показана противотревожная, антиде-прессантная активность.
Для проведения анализа использованы методы спектрофотометрии, ТСХ и ВЭЖХ в соответствии с требованиями ГФ PБ (т. 1; пп. 2.2.25; 2.2.27; 2.2.29) [4]. Хроматографию в тонком слое сорбента осуществляли на пластинках «Alugram». УФ-спектрофотометрию проводили на приборе «Agilent 8453 UV-Vis», ВЭЖХ - на приборе «Agilent 1200 с диодно-матричным детектором».
В исследованиях использовали стандартные образцы (СО): цитраль (Aldrich, lot.: S28189-459), ментол (Sigma-Aldrich, lot.: 05617MH), цинеол (Aldrich, lot.:
1398664 20509І22), тимол (AppliChem,
lot.: 90007867), ментилацетат (Fluca, lot.: 1433603 33109097), валереновая кислота (Fluka, lot.: ВСВС1897V), ацетоксивалерено-вая кислота (Chromadex, lot.: 00001090-10А).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Лекарственное средство «Рациум» и БАД «Ментум» относятся к числу многокомпонентных средств, что предполагает подтверждение наличия целого ряда индикаторных БАВ.
Для идентификации валерианы лекарственной в лекарственном средстве «Рациум» выбран метод ВЭЖХ. За основу принята методика, рекомендуемая ГФ PБ для определения сесквитерпеновых кислот (ва-лереновая, ацетоксивалереновая кислоты) в сырье валерианы (корневищах и корнях) [4]. С учетом того, что предлагаемый в ГФ PБ метод для анализа Л?С валерианы требует использования фармакопейного СО экстракта валерианы, который не доступен отечественному фармпроизводителю по причинам коммерческого характера, использова-
ли СО веществ-свидетелей: валереновой и ацетоксивалереновой кислот. Определение сесквитерпеновых кислот проводили, попеременно хроматографируя на жидкостном хроматографе со спектрофотометрическим детектором метанольный экстракт содержимого капсулы «Рациум» и растворы СО валереновой кислоты (50 мкг/мл) и ацетоксивалереновой кислоты (50 мкг/мл) в метаноле, получая не менее трех хроматограмм для каждого из растворов. Использовали колонку длиной 0,25 м, внутренним диаметром 4,6 мм, заполненную силикагелем октадецил-силильным для хроматографии с размером частиц 3,5 мкм. Скорость подвижной фазы составляла 1,25 мл/мин. Детектирование осуществлялось при длине волны 220 нм. В качестве подвижной фазы А служил ацетонитрил-раствор 5 г/л фосфорной кислоты (20:80, об/об), подвижной фазы В - раствор 5 г/л фосфорной кислоты-ацетонитрил (20:80, об/об) (таблица 1).
Пригодность хроматографической системы определяли по хроматограмме раствора сравнения: коэффициент асимметрии для пиков валереновой и ацетоксивалереновой кислот составлял не более 2, относительное стандартное отклонение для площадей пиков валереновой и ацетоксивалереновой кислот - не более 2%, разрешение между пиками валереновой и ацетоксивалереновой кислот - не менее 7. Для идентификации пиков валереновой и ацетоксивалереновой кислот использовали полученные хроматограммы растворов сравнения (рисунки 1А, 1Б).
Определение БАВ листьев мяты (ментол, цинеол, ментилацетат) в лекарственном средстве «Рациум» и травы мелиссы (ци-траль) проведено методом ТСХ (ГФ РБ, п. 2.2.27), рекомендованным ГФ РБ для идентификации соответствующего ЛРС [4].
Обнаружение БАВ мяты перечной проводили согласно методике, описанной в ГФ РБ в разделе «Мяты перечной листья» [4]. Хроматографию проводили в системе растворителей этилацетат-толуол (5:95). Объемы наносимых проб: 10 мкл раствора
сравнения и 20 мкл испытуемого раствора. Пластинку опрыскивали раствором анисового альдегида и нагревали при температуре от 100°С до 105°С в течение 5-10 минут. Хроматограмму просматривали в видимом
и УФ-свете при длине волны 254 нм. На хроматограмме в УФ-свете обнаруживалась слабая зона поглощения (карвон, пулегон, на рисунке 2А отмечена прерывистой линией), расположенная немного ниже зоны тимола (Ж - 0,62±0,04) на хроматограмме раствора сравнения. При просмотре при дневном свете на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживались в нижней трети зона от темно-синего до фиолетового цвета, соответствующая ментолу (Я£ - 0,28±0,04), слабая зона от фиолетово-синего до коричневого цвета, соответствующая цинеолу (Я£
- 0,41±0,06), далее - зона синевато-фиолетового цвета, соответствующая ментилацетату (Я£ - 0,78±0,03) (рисунок 2А).
Обнаружение БАВ мелиссы в лекарственном средстве «Рациум» осуществляли, используя эфирное масло, полученное в соответствии с требованиями ГФ РБ (раздел «Мелиссы трава») [4]. Хроматографию проводили в системе растворителей этилацетат-гексан (10:90). Объемы наносимых проб - 10 мкл раствора сравнения и 30 мкл испытуемого раствора. Пластинку опрыскивали раствором анисового альдегида и нагревали при температуре от 100°С до 105°С в течение 10 минут. Просматривали хроматограмму при дневном свете. На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживалась двойная зона серовато-фиолетового цвета (ЯІ - 0,47±0,02), соответствующая двойной зоне цитраля на хроматограмме раствора сравнения. Выше зоны цитраля обнаруживалась зона красновато-фиолетового цвета, соответствующая эпоксикариофиллену (Я£ - 0,59±0,03) (рисунок 2Б).
Для идентификации валереновой кислоты в БАД «Ментум», содержащейся в ЛРС валерианы, оптимальным представляется использование описанного в литературе метода ТСХ [3], не требующего дорогостоящего оборудования и реактивов, характеризующегося точностью и воспроизводимостью. Содержимое капсул обрабатывали 70% спиртом, хроматографию осуществляли в системе растворителей ацетон-гексан (1:2). После обработки хроматограммы реагентом
- раствором ванилина в серной кислоте -четко видна зона малинового цвета в форме «шапочки» с - 0,46 - 0,54, которая соответствует валереновой кислоте [7].
Таблица 1 - Условия для подвижной фазы хроматографирования при оценке качества лекарственного средства «Рациум» методом ВЭЖХ
Время (мин) Подвижная фаза А (%, об/об) Подвижная фаза В (%, об/об)
0-5 55 45
5-18 О 55 О 00 45 5
18-20 20 80
А
Б
DAD1 ДЭд=220,4 Fa^^RER^JB29J011M4£F®J_0929_2011 2011-09-2909-17-04\RSD_RER2D)
А. - Определение сесквитерпеновых кислот в лекарственном средстве «Рациум» (с. 021210), 220 нм:
1 - ацетоксивалереновая кислота (12,659 мин), 2 - валереновая кислота (20,835мин). Б. - Хроматограмма, полученная для стандартных образцов веществ-свидетелей:
1 - ацетоксивалереновая кислота, 2 - валереновая кислота.
Рисунок 1 - Оценка качества лекарственного средства «Рациум» по показателю «Подлинность»
Дополнительным показателем подлинности БАД «Ментум» является подтверждение наличия в ней валепотриатов. На основании литературных данных для идентификации указанных соединений выбрана цветная качественная реакция со смесью кислоты хлористоводородной (концентрированной) и кислоты уксусной безводной (36:25) с образованием пирилиевой соли валтрата (появляется желто-зеленое окрашивание, постепенно переходящее в интенсивно-синее) [22].
Кроме того, оценку показателя «Подлинность» для БАД «Ментум» на наличие
БАВ мелиссы, мяты и зверобоя проводили по наличию фенольных соединений - ги-дроксикоричных кислот. С учетом того, что в состав БАД входят мелисса и мята, содержащие розмариновую кислоту, для их идентификации использовали методику, рекомендованную ГФ РБ (п. 2.2.25) [4]. УФ-спектр водно-спиртового извлечения содержимого капсул «Ментум» (1:20 000) имеет характерные максимумы поглощения при длинах волн 280 ± 5 нм и 326 ± 2 нм. При этом максимум поглощения X = 326 ± 2 нм соответствует
max J
розмариновой кислоте - доминирующему фе-нилпропаноиду мяты и мелиссы (рисунок 3).
А. - Наличие БАВ мяты перечной: 1 - «Рациум» (с. 011210).
2 - СО: ментол (а), цинеол (б), тимол (в), ментилацетат (г).
Б. - Наличие БАВ мелиссы: 1 - «Рациум» (с. 021210). Эпоксикариофиллен (д).
2 - СО - цитраль (е).
Рисунок 2 - Последовательность зон на хроматограммах ТСХ извлечений из лекарственного средства «Рациум»
Рисунок 3 - УФ-спектр водно-спиртового раствора, полученного при анализе капсул БАД Ментум» (с. 010110)
Оценка показателя «Подлинность» для капсул «Рациум» с. 030610, 040810, 011210, 021210 и «Ментум» с. 010110, 020110, 011210, 021210, 031210, проведенная в Отделе поведенческой фармакологии, Лаборатории физико-химических исследований и
Лаборатории фармацевтических испытаний ИФБ НАН Беларуси с использованием приведенных выше методик, подтвердила соответствие качества названных лекарственных средств и БАД требованиям нормативнотехнической документации.
На основании полученных данных раздел «Спецификация» проекта ФСП РБ «Ра-циум, капсулы в контурной ячейковой упаковке №21^2» «Подлинность» изложен в следующей редакции: «Кислота валерено-вая: на хроматограмме испытуемого раствора, полученной при количественном определении, время удерживания пика валереновой кислоты должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора РСО валереновой кислоты. Цитраль: на хроматограмме испытуемого раствора должна обнаруживаться двойная зона от серовато - фиолетового до синевато - фиолетового цвета, соответствующая зоне цитраля. Биологически активные вещества порошка листьев мяты: при просмотре в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм на хроматограмме должна обнаруживаться слабая зона поглощения, расположенная немного ниже зоны тимола на растворе сравнения, на хроматограмме испытуемого раствора должны обнаруживаться: в нижней трети зона от темно - синего до фиолетового цвета, соответствующая ментолу, слабая зона от фиолетово - синего до коричневого цвета, соответствующая цинеолу; в средней части хроматограммы - зона синевато - фиолетового цвета, соответствующая ментила-цетату». Раздел «Физико-химические показатели» ТУ BY 500043647.003-2010 «Добавка биологически активная к пище «Ментум» содержит следующие требования: «Наличие кислоты валереновой должно подтверждаться характерной реакцией на кислоту валере-новую, валепотриатов - качественной реакцией на валепотриаты, флавоноидов -характерной реакцией на флавоноиды» [28].
ВЫВОДЫ
Разработаны методики определения качества многокомпонентного лекарственного средства и БАД на основе ЛРС - лекарственного средства «Рациум» и БАД «Ментум» -по показателю «Подлинность».
В раздел «Подлинность» проекта ФСП РБ «Рациум, капсулы в контурной ячейковой упаковке №21x2» включены следующие наименования показателей: «Определение наличия кислоты валереновой», «Наличие цитраля», «Наличие биологически активных веществ листьев мяты». В соответствии с ТУ BY 500043647.003-2010 «Добавка биологически активная к пище «Ментум» (физико-химические показатели) качество названной БАД нормируется по следующим показателям: «Наличие кислоты валерено-вой», «Наличие валепотриатов», «Наличие флавоноидов».
Установлено, что сопутствующие БАВ и вспомогательные вещества, присутствующие в лекарственном средстве и БАД, не препятствуют идентификации индикаторных соединений валерианы, мяты, мелиссы, зверобоя.
При оценке капсул «Рациум» с. 030610, 040810, 011210, 021210 и «Ментум» с. 010110, 020110, 011210, 021210, 031210 установлено их соответствие показателям качества, регламентируемым проектом ФСП РБ «Рациум, капсулы в контурной ячейковой упаковке №21x2» и ТУ BY 500043647.0032010 «Добавка биологически активная к пище «Ментум» соответственно.
SUMMARY
E.V Kravchenko, E.V Mashko, А.А. Kvаsyuk, P.V Kurman, P.S. Shabunya,
SA. Fatykhova, P.T. Petrov, D.I. Demid, O.A.Kazyuchits STANDARDIZATION OF MULTICOMPONENT DRUG «RATSIUM» AND NUTRACEUTICAL «MENTUM» BY QUALITY INDEX «IDENTITI»
We have developed the methods of determining the quality of multicomponent pharmaceutical products based on medicinal plant material (drug «Ratsium» and nutraceu-tical «Mentum») by «Identiti» index. The correspondence of the capsules «Ratsium» and «Mentum», obtained in the laboratory and in industrial production, to the requirements of regulatory documents has been established. We have established that the «Ratsium» and «Mentum» capsules produced in laboratory and industrial conditions meet the regulatory requirements.
Keywords: drug «Ratsium», nutraceutical «Mentum», melissa officinalis, valeriana officinalis, mentha piperita, hypericum perforatum, biologically active substances, identity.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ушкалова, А. В. Эффективность и безопасность антидепрессивных и седативных средств растительного происхождения / А.В. Ушкалова, Т.С. Илларионова // Фарматека. -2007. - № 20. - С. 10.
2. Вознесенская, Т.Г. Эмоциональный стресс и профилактика его последствий / Т.Г. Вознесенская // РМЖ. - 2006. - Т. 14, - №9.
- С. - 694-697.
3. Пятигорская, Н. В. GMP для производства лекарственных препаратов из растительного сырья / Н. В. Пятигорская // Фармация. - 2010. - №4. - С. 34 - 37.
4. Государственная фармакопея Респу-
блики Беларусь // Ред. Годовальников Г.В. 1-3 тт. Молодечно. 2009.
5. United States Pharmacopоeia. - 31-th Ed. - Rockville: United States Pharmacopeial Convention, Inc. 2008. - 2105 p.
6. British Pharmacopoeia 2007 Incorporating the Requirements of the 5 Edition of the European Pharmacopoeia 1997 as amended by Supplement 2007. - System Simulation Ltd., 2007. - 1680 p.
7. Определение показателя качества «Подлинность» в процессе стандартизации многокомпонентных лекарственных фитопрепаратов / Л. Н. Дунец [и др.] // Молекулярно-биологические и физико-химические методы идентификации биологических объектов и материалов различного происхождения. Материалы II Республиканской научно-практической конференции. - Минск.
- 2003. - С. 174-180.
8. Yuan, C.S. The gamma-aminobutyric acidergic effects of valerian and valerenic acid on rat brainstem neuronal activity / C S. Yuan [et al.] // Anesth Analg. - 2004. - Vol. 98, - №2.
- P. 353-358.
9. Национальный нтернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Электронный справочник лекарственных средств Видаль / - Режим доступа: http:// www.vi dal. kz/poi sk_preparatov/val eri anae-extract_16991.htm - Дата доступа: 2.12.2010.
10. Akhondzadeh, S. Melissa officinalis extract in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a double blind, randomized, placebo controlled trial / S. Akhondzadeh [et al.] // Jornal Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2003. - Vol. 74, - №7, - P. 863866.
11. Carnat, AP. The aromatic and polyphe-nolic composition of lemon balm (Melissa officinalis L. subsp. Officinalis) tea / AP. Carnat [et al.] // Pharm Acta Helvetiae. - 1998. - Vol. 72. - P. 301-305.
12. Hohmann, J. Protective effects of the aerial parts of Salvia Officinalis, Melissa Officinalis and Lavandula angustifolia and their constituents against enzyme-dependent and enzyme-independent lipid peroxidation / J. Hohmann [et al.] // Planta Med. - 1999. - Vol. 65. - P. 576-578.
13. Дикевич, Е.А. Применение препаратов растительного происхождения при лечении соматоформных расстройств / Е. А. Ди-кевич, Д. М. Иванова // РМЖ. - 2008. - Т. 16,
- №26. - С. 1801.
14. Национальный интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Зеленая аптека / - Режим доступа: http:// www.herbarius.info/special/aether/mentha_ piperita/- Дата доступа:15.11.2010.
15. Volz, H.P. Controlled clinical trials of Hypericum extracts in depressed patients - an overview / H. P. Volz // Pharmacopsychiatry. -1997. - Vol. - P. 3072-3076.
16. Whiskey, E. A systematic review and meta-analysis of Hypericum perforatum in depression: a comprehensive clinical review / E. Whiskey, U. Werneke, D. Taylor // Int Clin Psychopharmacol. - 2001. - Vol. 16, - №5. - P. 239-252.
17. St. John’swort extract (LI 160) in somatoform disorders: results of a placebo-controlled trial / H.P. Volz [et al.] // Psychopharmacology. - 2002. - Vol. - 164. - P. 294-300.
18. Количественное определение суммы валепотриатов в корневищах с корнями Valeriana officinalis / О. А.Коновалова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1983. - №7. - С. 831
- 836.
19. Хишова, О. М. Количественное определение валепотриатов корневищ с корнями валерианы лекарственной / О. М. Хишова, И. В. Пугач // Рецепт. - 2002. - Т. 25, - №5.
- С. 15-17.
20. Попов, Д.М. Контроль качества препаратов валерианы фотоколориметрическим методом / Д.М. Попов // Хим.- фармац. журн. - 1986. - №4. - С. 464-467.
21. Хишова, О. М. Разработка технологии, методов стандартизации и биофарма-цевтическая оценка таблеток корневищ с корнями валерианы («Валерад») и синюхи: дис. ... канд. фармац. наук. - Витебск. -1999. - 138 с.
22. Шабельянов, Е.В. К вопросу качественного и количественного определения валепотриатов в таблетках валерианы, покрытых оболочкой / Е.В. Шабельянов, А.А. Шеряков // Фармация Беларуси на рубеже веков. Республиканская научно-практическая конференция. Тезисы докладов. - Минск -2001. - С. 134-135.
23. Хишова, О.М. Стандартизация лекарственного препарата капсулы валерианы, пустырника и боярышника / О. М. Хишова // Фармация XXI века: материалы Седьмого съезда фармацевтов Республики Беларусь. -Витебск. - 2004. - С. 200-202.
24. Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effects in laboratory rats / K. Murphy [et. all.] // Phytomedicine internacional journal of phytoterapy and phytopharmacology.
- 2010. - Vol. 17. - P. 674-678.
25. Gurgel, do Vale T. Central effects of cit-ral, myrcene and limonene, constituents of essential oil chemotypes from Lippia alba (Mill.) / T. Gurgel do Vale, E. Couto Furtado, JG. Santos Junior // Phytomedecine. - 2002. - №9. - P.709-714.
26. Anxiolytic-like effect of the monoter-pene 1,4-cineole in mice / P. B. Gomes [et al.]
// Pharmacology Biochemistry and Behaviour.
- 2010. - Vol. 96. - P. 287-29З.
27. De Sousa, D. P. Influence of the chirality of (R)-(-)- and (S)-(+)-carvon in the central nervous system: A comparative study / D.P. De Sousa, F.F De Farias nobrega, R.N. De Almeida // Chirality. - 2007. - Vol. 19. - P. 264-268.
28. TУ BY 50004З647.00З-2010 «Добавка биологически активная к пище «Mентyм».
Научные публикации Адрес для корреспонденции:
220141, Республики Беларусь, г. Минск, ул. Купревича, 2,
Институт фармакологии и биохимии Национальной академии наук Беларуси, тел. раб. : 8(017) 263-70-42,
Кравченко Е.В.
Поступила 15.07.2011 г.
