CC BY
30
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
СТАНДАРТ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ: ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ
Е.В. Елисеева, Ю.И. Гайнуллина
Владивостокский государственный медицинский университет, г. Владивосток
В ретроспективном исследовании оценена эффективность пе-риоперационной антибиотикопрофилактики инфекций области хирургического вмешательства у больных острым аппендицитом. При помощи логистической регрессии выявлены значимые факторы риска развития инфекционных осложнений. Проведен фармакоэкономический анализ различных схем антибиотикопрофилактики. Разработаны рекомендации по проведению антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений у больных острым аппендицитом.
Ключевые слова: антибиотикопрофилактика, острый аппендицит, фактор риска.
На протяжении долгого времени вопрос о пери-операционной антибиотикопрофилактике остается спорным. Традиционная классификация хирургических вмешательств, разделяющая их на чистые, условно-загрязненные, загрязненные и грязные, недостаточно точно описывает риск развития инфекции при выполнении аппендэктомии. На общий риск возникновения инфекции влияют состояние пациента, характер хирургического вмешательства и факторы окружающей среды! [3]. Однако значение каждого фактора в отдельности не совсем ясно [4]. Кроме того, стоимость профилактики возникновения одного случая инфекции области хирургического вмешательства увеличивается, если вероятность ее возникновения составляет менее 5 % [12].
Остается актуальным поиск единого алгоритма применения антибактериального препарата с учетом принципов минимизации случаев возникновения инфекционных осложнений [6, 11], минимальной достаточности спектра назначае-
мого антибиотика [8], минимальных затрат на проведение антибиотикопрофилактики [12].
Для решения вопросов о преимущественных и оптимальных методах лечения в настоящее время «золотым стандартом» является проведение рандомизированных клинических испытаний. Однако необходимо отметить, что ставится под вопрос сама принципиальная возможность разработки и осуществления рандомизированных клинических испытаний в хирургической клинике. Наилучшей заменой истинного эксперимента, когда последний не возможен, является исследование с максимально возможным устранением различий между сравниваемыми группами [10]. В связи с этим мы использовали данный дизайн в ретроспективной модели (для выявления значимых факторов и создания системы прогноза). Для устранения влияния систематических ошибок выполнены: сравнение групп по исходным характеристикам и многофакторный анализ данных.
Таблица 1
Распределение больных по центрам исследования и виду острого аппендицита
Центр исследования Форма аппендицита Всего, абс.
катаральный флегмонозный флегмонозный с выпотом
абс. % абс. % абс. %
ГКБ № 2 65 37,78 70 40,70 37 24,83 172
ДВОМЦ 35 40,23 28 32,17 24 27,59 87
ПККБ № 1 17 23,28 25 34,25 31 42,47 73
ЦГБ г. Фокино 21 40,37 15 28,85 16 30,77 52
ЦГБ г. Большой Камень 46 31,29 60 40,81 41 27,89 147
Всего: 184 100,00 198 100,00 149 100,00 531
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ 531 истории болезни, талонов амбулаторного пациента и листов временной нетрудоспособности больных старше 14 лет с острым неосложненным аппендицитом, находившихся на лечении в 5 стационарах и 10 поликлиниках Приморского края. Распределение больных по центрам и виду аппендицита приведено в табл. 1.
Эффективность антибиотикопрофилактики оценивали по частоте развития инфекции области хирургического вмешательства по стандартным критериям NNIS [4]. Статистическая обработка данных проведена с помощью компьютерных программ Excel 2003, SPSS 12. Для оценки связи бинарного признака (в нашем исследовании — инфекционного осложнения) с несколькими прогностическими признаками использовали логистический регрессионный анализ. Анализировался критерий х2 для модели в целом. Значимость того или иного прогностического фактора определяли, используя значение p статистики х2 по Wald и отношение шансов (ОШ). Оценивался процент корректности прогноза. Эффективность антибиоти-копрофилактики оценивали по частоте развития случаев инфекции области хирургического вмешательства (инфекционных осложнений).
Фармакоэкономический анализ состоял из двух этапов. На первом этапе рассчитывалась общая стоимость лечения одного случая инфекции области хирургического вмешательства. Для расчетов были использованы: продолжительность пребывания в стационаре, стоимость фармакотерапии, выполненных анализов крови, мочи, ультразвукового исследования брюшной полости, продолжительность временной нетрудоспособности, число посещений врача в поликлинике. В качестве непрямых расходов анализировались выплаты по листкам временной нетрудоспособности и потери валового национального продукта в дни заболевания. Койко-день рассчитывался по фактическим затратам в хирургическом отделении ЦГБ ЗАТО г. Большой Камень (основной центр исследования). Стоимость лекарственной терапии была рассчитана в соответствии с учетом аптечных цен на препараты, полученных из Интернета в один день. В качестве затрат на введение препарата ана-
лизировалась оплата труда среднего медицинского персонала на введение лекарственного средства [9].
Критерием, позволяющим решить вопрос о целесообразности антибиотикопрофилактики, является показатель «число больных, которых необходимо лечить» (ЧБНЛ) (второй этап фармакоэкономического анализа) . Для расчета данного показателя за основу взято полученное уравнение регрессии. Этот показатель определялся по формуле: ЧБНЛ = 1/(ОШ — ОШ1), где ОШ — отношение шансов развития инфекции без применения антимикробного препарата, а ОШ1 — отношение шансов при применении того или иного антибиотика, или снижение относительного риска [12].
Для оценки фармакоэкономической целесообразности сравнивали рассчитанное ЧБНЛ и пороговое ЧБНЛ, когда стоимость лечения одной инфекции области хирургического вмешательства равна стоимости антибиотикопрофлиактики для ее предотвращения. Проведение антибиотикопрофилактики считалось фармакоэкономически оправданным в случае, когда расчетная ЧБНЛ была меньше пороговой [7].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст больных составил 27,0 ± ± 0,51 года. Расположение отростка было типичным у 34,3 % больных, в 6,4 % оно было ретроцекальным, в 1,9 % — подпеченочным, в 2,6 % — тазовым, в 0,6 % случаев — ретро-перитонеальным, и в 54,2 % случаев расположение отростка не было указано. В группе больных с катаральным аппендицитом соматически здоровыми были 81,0 %, одно сопутствующее заболевание имели 16,3 %, два заболевания — 3,0 %. В группе больных с флегмонозным аппендицитом соматически здоровыми были 91,9 %, одно заболевание имели 7,0 %, два заболевания — 1,0 %. Среди больных с флегмо-нозным аппендицитом с выпотом одно сопутствующее заболевание имели 9,0 %.
10,5 — ошибка репрезентативности, стандартное отклонение — 13,1.
В большинстве случаев для периоперацион-ной антибиотикопрофилактики использовался амоксициллин/клавуланат — 13,0 %. Далее в убывающем порядке следовали цефотаксим (9,6 %), цефазолин (5,7 %), цефазолин + + метронидазол (6,6 %), ампициллин (4,9 %), цефазолин, метронидазол, гентамицин (1,3 %). У 58,9 % больных антибиотикопрофилактика не проводилась, половине из этих пациентов антибактериальный препарат не назначался ни до операции, ни после нее. Остальным больным в послеоперационном периоде с целью «предупреждения» инфекционных осложнений назначались: цефазолин (29,6 %), пефлоксацин (13,6 %), гентамицин (11,4 %), цефотаксим (10,1 %), метронидазол (9,1 %), ампициллин (8,1 %), канамицин в микроирригаторе (6,8 %), ампициллин + окса-циллин (9,2 %), цефоперазон (2,3 %).
Прогноз в общей логистической модели был точным в 91,4 %, риск возникновения инфекции области хирургического вмешательства не был предсказан в 2,5 % случаев. Наиболее весомыми факторами оказались: сопутствующая патология, расположение отростка, антибиотикопрофилактика. За пределами статистической значимости (и выполняемого анализа) остались: продолжительность выполняемой операции и время ее проведения, вид обезболивания, пол. Получено уравнение регрессии (табл. 2).
При флегмонозном аппендиците с выпотом общее логистическое регрессионное уравнение,
рассчитанное с применением пошагового отбора предикторов, имело вид:
ош = ехр (-0 , 1 6 +0 , 6 3м - 0 , 9 1 в - 0 , 4 2а)
1 + ехр ( - 0+1 6 + 0 , 6 3 + - 0 , 9 1 в - 0+4 9а ),
где ОШ — отношение шансов возникновения ИОХВ; ехр — экспоненциальная функция;
м — место расположения отростка (кодировка осуществлялась следующим образом: типичное — «1», не указано — «2», ретроцекальное — «3», подпеченочное — «4», в малом тазу — «5», ретроперитонеальное — «6»); в — вид обезболивания (местное — «1», общее, без релаксантов — «2», общее, с релаксантами + местное — «3», спинномозговая анестезия — «4», общее обезболивание с релаксантами — «5»);
а — антибиотикопрофилактика (не было — «1», цефазолин — «2», цефазолин и метронидазол — «3», цефотаксим — «4», амоксициллин/клавуланат — «5»).
Все коэффициенты уравнения статистически значимы, р = 0,00000003 для модели в целом. За пределами статистической значимости оказались: сопутствующая патология, возраст, время операции и продолжительность ее проведения. Применение послеоперационной антибиотикоп-рофилактики сопровождается падением вероятности возникновения инфекционных осложнений (результат статистически не значим).
Применение антибиотикопрофилактики при катаральном аппендиците снижает риск развития инфекции. Прогноз был точным в 89,4 %, риск возникновения инфекционных осложнений не был предсказан в 4,4 %. Получили уравнение регрессии:
ош = (-6 , 9 1 - 1 , 03а + 0 , 1 9в + 0 , 99м + 1 , 2 2ч + 0 , 06п - 1 , 89 в )
(1 9 ехр (- 9 , 2 1 - 1 9 039 9 0 9 1 3 в + 9 ° 9 4 м + 1 , 7 2ч 9 0 , 0 6п ~ 1 , 8 8 в ) )
где ОШ — отношение шансов возникновения ИОХВ; ехр — экспоненциальная функция;
а — антибиотикопрофилактика (при отсутствии присваивался код «1», при использовании ампициллина — «2»,
Таблица 2
Переменные в уравнении логистической регрессии, флегмонозный аппендицит
Предиктор возникновения инфекции области хирургического вмешательства В х2 Р ОШ
Антибиотикопрофилактика -0,58 12,39 >0,0001 0,56
Сопутствующая патология 3,09 12,23 >0,0001 21,93
Расположение отростка 1,25 24,10 >0,0001 3,50
Возраст 0,06 8,33 0,004 1,06
Продолжительность операции 0,05 10,54 0,001 1,05
Константа -7,62 26,56 >0,0001
При ме ча ние. Для проведения логистической регрессии все антибактериальные препараты были закодированы. При отсутствии антибиотикопрофилактики присваивался код «1», при профилактике ампициллином — «2», цефазолином — «3», цефазолином и метро-нидазолом — «4», цефазолином, метронидазолом и гентамицином — «5», цефотаксимом (1 г) — «6», цефотаксимом (2 г) — «7», амок-сициллином/клавуланатом — «8». Кодировка расположения отростка: типичное — «1», не указано — «2», ретроцекальное — «3», подпеченочное — «4», в малом тазу — «5», ретроперитонеальное — «6». Возраст указывался в годах, продолжительность операции в минутах. Как сопутствующая патология указывалось количество сопутствующих диагнозов ко дню выписки.
цефазолина — «3», сочетанием применении цефазолина и метронидазола — «4», цефотаксима — «5», амоксицил-лин/клавуланат — «6»);
в — вид обезболивания (местное — «1», общее, без релаксантов — «2», общее, с релаксантами + местное — «3», спинномозговая анестезия — «4», общее обезболивание с релаксантами — «5»);
м — место расположения отростка (типичное — «1», не указано — «2», ретроцекальное — «3», ретроперитонеаль-ное — «4»);
ч — число сопутствующих заболеваний; п — продолжительность операции в минутах.
Переменные «время проведения операции», «пол» не включены программой в модель, поскольку их влияние было недостоверным. Возраст больного не оказал весомого влияния на вероятность возникновения инфекции, ОШ 1,13. Также не отмечено значительного вклада продолжительности выполнения операции в возможность возникновения инфекционных осложнений, ОШ 1,06.
У больных с флегмонозным аппендицитом без сопутствующей патологии и типичным расположением отростка (рис. 1) ни одна из схем антибиотикопрофилактики не демонстрирует экономической эффективности. ЧБНЛ для ампициллина 94 при пороговом значении 65, для цефазолина + метронидазола — 50, порог 30, амоксициллина/клавуланата — 42, порог 8,4. При ретроцекальном расположении отростка все антибактериальные препараты становятся экономически эффективными, ЧБНЛ для ампициллина — 11, цефазолина + метронидазола — 5,4, амоксициллина/клавуланата — 4.
При высоком риске развития инфекции (при наличии двух сопутствующих заболеваний и нетипичном расположении червеобразного отростка)
100 80
Ч 60 ь
II 40
о
ЛМК Цсф&юлнн + Ампициллин
мегронидазол
| Д Типичен*: ' 1:-гпи' сгтргмлта Я Рефоссекальние расположение <прпстка □ ] |прпп>нгк? ЧКНЛ |
Рис. 1. Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного случая инфекции области хирургического вмешательства при флегмонозном аппендиците в отсутствии сопутствующих заболеваний АМК — амоксициллин/клавуналат
ЛМК Цсфазолин + Ампициллин
метронщдаол
О Тшшчич" расположсЕию отростка ■ К'троискалыюе расположение отростка
□ Пороговое ЧБНЛ
Рис. 2. Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного случая инфекции области хирургического вмешательства при флегмонозном аппендиците и наличии у пациента двух сопутствующих заболеваний АМК — амоксициллин/клавуналат
возможность снизить данный показатель дает только антибиотикопрофилактика с использованием амоксициллина/клавуланата (рис. 2).
Мы считали экономически выгодным препарат тогда, когда ЧБНЛ было меньше порогового. Во многих ситуациях ампициллин был более «дешевым», чем амоксициллин/клавуланат, так как у него был выше коэффициент ЧБНЛ пороговое/расчетное. Если бы мы рассматривали эффективность и стоимость не антибактериального препарата, то с такой формулировкой можно было бы согласиться. Но когда ЧБНЛ очень высоко, риск возникновения резистентной флоры может превысить предполагаемую экономическую выгоду [1, 2]. Учитывая эту позицию, можно считать именно для антибиоти-копрофилактики наиболее экономически выгодным тот препарат, который имеет коэффициент ЧБНЛ пороговое/расчетное < 1, но наименьшее ЧБНЛ из всех препаратов сравнения.
Такая позиция должна найти понимание не только с точки зрения главного врача, но и с точки зрения общества [5]. Ведь при развитии инфекционных осложнений преобладают непрямые затраты. В то же время во многих случаях нет необходимости рутинно применять для антибиотикопрофилактики амоксициллин/кла-вуланат и цефалоспорины третьего поколения. Их необходимо оставить для лечения.
Полученные данные позволяют предложить примерную схему периоперационной антиби-
Таблица 3
Примерная схема применения периоперационной антибиотикопрофилактики при остром аппендиците у взрослых
Предполагается острый аппендицит Флегмонозный аппендицит Флегмонозный аппендицит, предполагается наличие выпота
Фактор риска Препарат для проведения анти-биотикопрофи-лактики Фактор риска Препарат для проведения антибиотико-профилактики Фактор риска Препарат для проведения антибиотикопрофи-лактики
Нет Цефазолин Нет Не нужен Нет Цефазолин + метрони-дазол
Возраст старше Цефазолин + Возраст старше Цефазолин Предполагаемое АМК
35 лет + метронидазол 60 лет нетипичное расположение отростка
Одно сопутствующее заболевание Цефазолин + + метронидазол Одно сопутствующее заболевание Цефазолин + + метронидазол Одно сопутствующее заболевание АМК, рассмотреть вопрос о послеоперационной антибиотикотерапии
Два сопутствующих заболевания АМК Два сопутствующих заболевания АМК Наличие мутного выпота в брюшной полости АМК, рассмотреть вопрос о послеоперационной антибиотикотерапии
Предполагаемое АМК Предполагаемое АМК
нетипичное рас- нетипичное рас-
положение положение
При ме ча иие. При минимальном риске применение антибиотикопрофилактики не оправдано. Если перед операцией антибактериальный препарат не вводился и продолжительность операции превышает 50 мин, необходимо введение антибактериального препарата во время операции. Возможность отказа от применения антибактериального препарата требует дополнительных контролируемых исследований. АМК — амоксициллин/клавуланат
отикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците у взрослых (табл. 3).
В исследовании при флегмонозном аппендиците у лиц без факторов риска частота инфекционных осложнений составила 2 %, при одном факторе риска — 19 %, при двух — 25 %, при трех — 50 % и четырех факторах и более — 100 %. Разработанные индексы риска развития инфекции при остром аппендиците обладают лучшей предсказательной способностью, чем обобщенные оценки риска, предложенные БЕШС [4].
Не отрицая роли других типов фармакоэко-номического анализа, считаем, что логистический регрессионный анализ может быть использован не только для задач прогнозирования, но и для индивидуального подбора наиболее дешевого антибактериального препарата, а также как «разведывательный» вид анализа перед планированием дорогостоящих двойных «слепых» плацебо-контролируемых исследований.
ВЫВОДЫ
1. Высокий риск возникновения инфекций области хирургического вмешательства при остром аппендиците ассоциируется с катаральной формой, наличием выпота, возрастом (>60 лет при флегмонозном и >35 лет при катаральном аппендиците), нетипичным расположением отростка, наличием и количеством сопутствующих диагнозов у больного, продолжительностью проведения операции более 70 мин.
2. У пациентов с флегмонозным аппендицитом без факторов риска (9 % больных) вероятность возникновения инфекций области хирургического вмешательства составляет 2 %. Применение антибактериальных препаратов в этой группе больных не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности возникновения инфекционных осложнений.
3. Проведение антибиотикопрофилактики у пациентов с низким риском развития инфекционных осложнений с использованием амокси-циллина/клавуланата не имело фармакоэконо-мических преимуществ перед применением ком-
бинации цефазолина с метронидазолом. У пациентов с высокой степенью риска частота возникновения инфекций снижалась только при применении амоксициллина/клавуланата. Использование комбинации цефазолина с метронидазолом в данной группе было фармакоэко-номически невыгодно.
4. При наличии флегмонозного аппендицита с выпотом вопрос о дополнительном послеоперационном введении антибактериального препарата должен быть решен во время операции с учетом расположения отростка, количества и характера выпота, сопутствующей патологии у пациента, продолжительности выполнения операции более 70 мин.
5. Полученные уравнения логистической регрессии можно использовать для расчета индивидуального риска возникновения инфекций области хирургического вмешательства и выбора антибактериального препарата для периопера-ционной антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ангибиотикорезисгентносгь: историческая перспектива // www.ConsiliumMedicum.com/media/consilium/01_02/13/ shtml.
2. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев С.В. и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — № 7 (48). — С. 5—11.
3. Брискин Б.С. // Инфекции и антимикробная химиотерапия. — 2000. — № 2 (4). — С. 124—128.
4. Деллинджер Э.П. // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001. — Т. 3, № 3. — С. 260—265.
5. Еремин С.Р. Приоритетные направления контроля за нозокомиальными инфекциями в условиях ограниченного финансирования и недостатка персонала // http:// www.e_society/ru/rus/cofer/1998/iacmac1/shtml.
6. Каншин Н.Н., Воленко А.В., Файнберг К.А. и со-авт. // Хирургия. — 1991. — № 3. — С. 119—123.
7. Розенсон О.Л. Фармакоэкономическая оптимизация применения антибиотиков в абдоминальной хирургии: Автореф. дис. ... к. м. н: 14.00.42 / Смоленская гос. мед. акад. — Смоленск, 2000.
8. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. — М., 2000.
9. Танковский В.Э., Шамшурина Н.Г., Кобяцкая Е.Е. и др. // Экономика здравоохранения. — 2001. — № 9. — С. 23—26.
10. Флетчер Р. и др. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флет-чер, Э. Вагнер. — М.: Медиа Сфера, 1998.
11. Andersen B.R., Kallehave F.L., Andersen H.K. // Cochrane Library. 2003. — Issue 4. — Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2003.
12. Antibiotic prophylaxis in surgery. A national clinical guideline SIGN. Available from // www.sign.ac.uk/
