CC BY
47
Injj
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL I
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КОНТРАВЕРС1ЙНА НЕВРОЛОГ1Я /CONTROVERSION NEUROLOGY/
УДК 616.89-008 DOI: 10.22141/2224-0713.3.105.2019.169922
Марценковський I.A., Марценковська 1.1. ДУ «1нститутпсижатрн МОЗ Украни», м. Кив, Укра'на
Стабшзатори настрою: дискуайш питання терапп алкогольно! залежност
Резюме. Розлади психки й поведшки, спричинеш вживаниям алкоголю, пов'язують з алостатичними нейро-пластичними змшами в глутаматергiчних i ГАМКергiчних нейротрансмтерних системахмозку. Ц порушення розглядаються як базовi бiологiчнi механ1зми виникнення синдрому гострого припинення вживання алкоголю й неконтрольованого пияцтва. Устаттi наведено оглядрезультатiв контрольованих доЫджень щодо вико-ристання протиеплептичнихлкарськихзасобiв (ПЕЛЗ) прирозладах вживання алкоголю й психоактивних речовин. Бензодiазепши тривалий час розглядалися як засоби детоксикацп пацieнтiв. Небензодiазепiновi ПЕЛЗ, насамперед вальпроати й карбамазепт, протягом останнього десятирiччя використовуються в кл— шчнш практищ як стабшзатори настрою при розладах вживання алкоголю. ПЕЛЗ також призначаються для лкування алкогольного абстинентного синдрому й амбулаторного лкування алкогольноi залежностi (пригшчення обсесивного й компульсивного потягу до алкоголю, профшактика рецидивiв пияцтва). ПЕЛЗ можуть бути особливо корисними при амбулаторному лшуванш легких i помiрних симптомiв алкогольного абстинентного синдрому, для запобШння рецидивам пияцтва, зменшення штдливого вживання алкоголю. Найбшьшу доказову базу прилкуванш алкогольноi залежностiмають вальпроати, карбамазепт, габапентин i прегабалт. Наявш обмежеш докази щодо ефективностiлеветирацетаму й тотрамату. Вальпроати можуть покращувати ^шчний фенотип алкогольног залежностi. При бшолярних розладах, ускладнених вживанням алкоголю та/або канабiноiдiв, вальпроати мають перевагу над солями лтю й бензодiазепшами через кращу переносимсть, бшьшу афiннiсть до афективних симптомiв i здатшсть зменшувати тяжксть пияцтва. Леветирацетам у залежних вiд алкоголю оаб 1з коморбiдними тривожними розладами може зменшувати споживання алкоголю й знижуватирiвень тривоги. Габапентин i прегабалтрекомендоват при дизморфних алгiчнихрозладах, мають обмежений потенщал зловживання, невисокий порiвняно з бензодiазепiнамирiвень седацп, вiдносно безпечш при вживанш разом з алкоголем.
Ключовi слова: небензодiазепiновi протиеплептичт лтарсьт засоби; розлади вживання алкоголю; синдром залежностi; синдром вiдмiни алкоголю;рецидиви тяжкого пияцтва; вальпроати; карбамазепт; габапентин; прегабалт; леветирацетам
В 0CH0Bi патофiзюлоri! алкогольно! залежност лежать патолопчш алостатичш нейропластичш змши в мозку, насамперед у вентральному сщатум^ зумовлеш хрошчною алкогольною штоксикашею [1]. Щ патолопчш змши призводять до формування розладу за-лежност вщ етанолу, що характеризуеться нездатшс-тю контролювати споживання алкоголю, зростанням толерантноста, появою сташв вщмши при припиненш споживання, а також обсесивного чи компульсивного
потягу до вживання алкоголю, який може спостертати-ся тривалий час тсля детоксикацп [2].
Основш збуджукга й гальмiвнi нейротрансмгге-ри мозку, глутамат i гамма-амшомасляна кислота (ГАМК), а також !х рецептори беруть участь у пато-фiзiологil формування алкогольно! залежност [3]. Алкоголь е позитивним алостеричним модулятором ГАМК-рецепторiв i негативним алостеричним модулятором NMDA (юнотропних глутаматних рецепто-
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevralogiceskij zumal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденцм: Марценковський 1гор Анатолшович, доктор медичних наук, професор, 1нститут пашатрп МОЗ УкраТни, вул. Киршнвська, 103, м. КиТв, 04080, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Ihor Martsenkovsky, MD, PhD, Professor, Institute of Psychiatry of the Ministry of Health of Ukraine, Kirilovskaya st., 103, Kyiv, 04080, Ukraine; e-mail: [email protected]
PÍb). Глутаматерпчш й rAMKeprÍ4HÍ дисфункцй' при розладах вживання алкоголю були щентифшоваш й дослщжеш на тваринних моделях алкогольно! залеж-ностi й клшчних дослiдженнях Í3 використанням ней-ровiзуалiзацif мозку [4—5].
Синдром вiдмiни алкоголю (алкогольний абсти-нентний синдром) розглядаеться як результат впливу надходження екзогенного етанолу на хрошчно незба-лансоване сшввщношення глутаматерпчно!/ ГАМКер-гiчноf нейротрансмiсif, що супроводжуеться шдвищен-ням ешлептизацп' мозку, збiльшенням ризику виник-нення судом [6—7].
Протиептептичш лiкарськi засоби впливають на глутаматергiчну й ГАМКерпчну нейротрансмiсiю мозку, знижують прояви синхрошзацп', амигдалярного кiдлiнгу, отже, можуть бути ефективними для лшуван-ня алкогольно! залежност (впливають як на симптоми вщмши, так i на ризик рецидивiв пияцтва) [8—9].
Жоден iз ПЕЛЗ не був схвалений FDA i ЕМА для лшування розладiв залежностi вiд алкоголю й психо-активних речовин, проте в лiтературi наявнi обмеженi докази на тдтримку 1х використання.
Як демонструють результати Кокранiвського систематичного огляду, ПЕЛЗ (карбамазепiн, вальпроева кислота, габапентин, втабатрин i топiрамат) можуть покращувати симптоми за шкалою клiнiчного оцшю-вання симптомiв при гострiй вщмш алкоголю (Clinical Institute Assessment of Alcohol Scale, Revised (CIWA-Ar)), такi як нудота, блювання, тремор, пароксизми пiтливостi, тривожнiсть, ажитацiя, тактильш, слуховi й вiзуальнi сенсорнi, дисморфш (больовi) вiдчуття, емо-цiйнi порушення й судоми, можуть зменшувати потяг до субстанцш, запобiгати рецидиву пияцтва ^вень доказовостi ефективностi порiвняно з плацебо C-D за GRADE).
Порiвнюючи ефектившсть рiзних ПЕЛЗ iз бензода-азепiнами за CIWA-Ar, автори метааналiзу встановили, що лише карбамазепiн порiвняно з бензодiазепiнами (лоразепамом i оксазепамом) характеризувався зна-чущо бiльшим зменшенням симптомiв алкогольного абстинентного синдрому (середня рiзниця за CIWA-Ar становила —1,04, 95% довiрчий iнтервал вiд —1,89 до —0,20). Також зроблено висновок про недостатшсть да-них для того, щоб рекомендувати ПЕЛЗ для аугментацй бензодiазепiнiв при лiкуваннi вегетативних i психiчних симптомiв при синдромi гостро! вiдмiни алкоголю при алкогольнш залежностi [10].
Не були отримаш переконливi докази переваг одного ПЕЛЗ над шшим при лшуванш алкогольного абстинентного синдрому й профтактищ рецидивiв пияцтва за результатами Кокрашвського систематичного огляду (2010), проте результати окремих контрольованих до-слщжень свiдчать про бiльшу ефективнiсть карбама-зепiну, окскарбамазепiну й солей вальпроево! кислоти порiвняно з iншими ПЕЛЗ [8—10].
При лшуванш синдрому гостро! вщмши алкоголю при алкогольнiй залежност вальпроати продемонстру-вали деяю переваги порiвняно з карбамазепiном завдя-ки кращш переносимостi, меншiй частотi виникнення
судом, меншш тривалостi лiкування до отримання те-рапевтично! вiдповiдi [11—13].
У ретроспективному порiвняльному дослiдженнi в 2000—2009 роках 374 пашенти з розладами вживання алкоголю отримували карбамазетн, 483 — дивальпро-екс натрш [14].
На початку рандомiзацi! когорти пащентш, якi лшу-валися дивальпроексом натрiю й карбамазепiном, були схожими, за винятком тенденци до збтьшення числа осiб молодшого вiку й частоти судом при абстиненци в груш карбамазетну. Середня тривалiсть фармаколо-гiчного лiкування в групах порiвняння (91 проти 76 год; Р < 0,001), тривалiсть перебування у вщдшенш детокси-каци (8 проти 6 дшв; Р < 0,001), а також необхщшсть за-стосування штенсивно! терапи (7 проти 2 %; Р = 0,001) були значущо вищими в пащентав, яю отримували кар-бамазепiн, нiж у тих, хто лшувався вальпроатами. Крiм того, побiчнi ефекти, зокрема судоми при алкогольному абстинентному синдром^ також частше зус^ча-лися при лшуванш карбамазепiном (9,6 проти 5,5 %). Частота виникнення психотичних симптомiв у груш карбамазетну була незначно вищою (6,6 проти 4,4 %; Р = 0,52). Побiчнi ефекти були переважно пов'язаш з центральною нервовою системою й частiше зусщчали-ся при лiкуваннi карбамазепiном, шж дивальпроексом натрiю (7,6 проти 2 %; Р < 0,001).
Застосування солей вальпроевоТ кислоти при лкуванш розладiв залежностi вiд алкоголю й психоактивних речовин
Вальпроати можуть покращувати клшчний фенотип розладiв залежносп вiд алкоголю й психоактивних речовин. При бшолярному афективному розладi (БАР), ускладненому вживанням алкоголю i/або канабшощв, вальпроати продемонстрували перевагу над солями ль тiю за рахунок бтьшо! афiнностi до афективних симп-томiв i здатностi зменшувати тяжюсть пияцтва [15—17].
Застосування солей лтю як стабiлiзаторiв настрою при афективних розладах у пащенпв iз залежнiстю вщ алкоголю й психоактивних речовин у невеликому контрольованому дослщженш супроводжувалося зменшенням тяжкост пияцтва [18].
У двох шших великих контрольованих дослщжен-нях пацiентiв з алкогольною залежнютю без супутнiх псимчних розладiв не було доведено перевагу лтю над плацебо при лшуванш з метою зниження споживання алкоголю [19—20].
Вщомо, що вщсутшсть терапи антидепресантами/ стабшзаторами настрою при рекурентних i бшолярних депресiях у пацiентiв iз залежностями корелюе з тдви-щеним ризиком рецидивiв пияцтва й бiльшою тяжис-тю вживання речовин. Лiкування афективних розладiв, згiдно з результатами низки дослщжень, призводить до значного зниження вживання алкоголю або шших речовин [20—23]
У 12-тижневому подвшному слшому плацебо-контрольованому дослiдженнi за участ 39 осiб (31 чоловш, 8 жiнок) iз дiагнозом алкогольно! залеж-
носп за DSM-IV девальпроекс статистично значущо зменшував iмпульсивнiсть, ворожiсть i драпвливють у рандомiзованих пацieнтiв. Терапiя вальпроатами зменшувала споживання алкоголю й ризик рецидивiв пияцтва порiвняно з групою плацебо (розмiр ефекту для Т-тесту (Cohen's D) 0,10). Вплив девальпроексу на тяжке пияцтво в цьому дослщженш був статистично незначущим [15].
Бшьше половини всiх людей iз бiполярним роз-ладом мають проблеми зi зловживанням психоактив-ними речовинами в певш перiоди свого життя. Паш-енти, якi вживають психоактивш речовини або мають коморбiдну залежшсть вiд психоактивних речовин, виключаються з клшчних випробувань лiкарських засобiв для лшування БАР. Отже, немае рекомендацш щодо лiкування, спрямованого на цю клiнiчну групу високого ризику.
У 24-тижневому подвiйному слiпому плацебо-контрольованому дослщженш з паралельними групами за учасп 59 осiб iз коморбщним бiполярним розладом I типу (уш фази розладу) i алкогольною залежнютю ди-вальпроекс або плацебо додавали до монотерапи солями лтю [16].
У групi, що отримувала вальпроати, порiвняно з групою плацебо спостериалося значуще зниження кшь-костi днiв пияцтва (P = 0,02) i тенденцiя до зменшен-ня кiлькостi вжитого алкоголю в дш тяжкого пияцтва (P = 0,055). Шсля врахування коварiантностi в при-хильностi до лiкування було встановлено, що терашя вальпроатом може значно зменшувати загальне спожи-вання алкоголю (P = 0,02) i споживання алкоголю в дш тяжкого пияцтва (P = 0,02). Бтьша концентрашя валь-проату в сироватцi кровi значно корелювала з покра-щанням результатiв уживання алкоголю. Манiакальнi й депресивш симптоми покращилися однаково в обох паралельних групах. Рiвень у-глутамштранспептидази був значно вищим у груш плацебо порiвняно з групою, що отримувала лшування вальпроатом [16].
Згщно з результатами дослiдження вальпроат зменшував споживання алкоголю незалежно вщ його впливу на симптоми мани або депреси, пiдтвердженого оцшю-ванням, тому що обидвi паралельнi групи були подiбнi за клiнiчним фенотипом симптомiв спектра БАР. Дода-вання вальпроату до лiтiю добре переносилося, нудота й блювання були поодинокими побiчними ефектами в групi вальпроату. Не зареестровано випадкiв негативного впливу вальпроату на ферменти печшки. Результати дослщження добре узгоджуються з наявними в лггера-турi даними про те, що комбшащя вальпроату й лтю в цтому безпечна й добре переноситься. Окремi побiчнi ефекти, так! як тремор, порушення з боку шлунково-кишкового тракту й збтьшення ваги, можуть становити потенцшний ризик.
Група, що отримувала лтй !з плацебо, за результатами дослщження також продемонструвала значне зниження вживання алкоголю шсля початку лшу-вання, проте пащенти ще! групи вживали значно бiльше алкоголю, шж ri, як! отримували вальпроати, i мали тяжч! випадки пияцтва, бшьшу частоту еш-
зодiв пияцтва шсля мюяця утримання вiд вживання алкоголю.
У 6-мюячному подвiйному слшому плацебо-контро-льованому дослiдженнi з 149 пащенпв iз БАР I i II ти-пiв зi швидкою циклiчнiстю й супутнiми розладами вживання речовин (алкоголю, коноплi i/або кока!ну) при монотерапи лiтiем i вальпроатом порiвняно з ком-бiнованим лшуванням лiтiем i вальпроатом бiльшiсть пащенпв достроково припинили участь, але в тих, хто закончив дослiдження, не встановлено переваги лтю над вальпроатами чи переваги комбшованого застосу-вання лтю й вальпроапв щодо впливу на афективш симптоми й фенотип вживання речовин [17]. Це дослщження доповнюе 20-мiсячне подвiйне слше пщ-тримуюче дослiдження лiтiю порiвняно з дивальпро-ексом при бшолярному розладi зi швидкою циктчшс-тю [18]. Високий рiвень вiдсiву, який мав мюце пiд час вщкрито! стабiлiзацiйно! фази дослiдження, свiдчить про те, що комбшована терапiя лтем i дивальпроек-сом виявляеться недостатньою для бшьшосп пацiен-тiв iз бiполярним розладом зi швидкою змшою фаз, ускладненим епiзодичним вживанням психоактивних речовин, або з коморбщною залежшстю вiд психоак-тивних речовин.
Застосування леветирацетаму при лкуванж розладiв залежностi вiд алкоголю й психоактивних речовин
Вщомо, що при алкогольнш залежностi часто дiа-гностуються тривожнi розлади. А.У. Тархан i С.П. Еро-шин (2013) [24] у Санкт-Петербурзькому науково-до-слiдному психоневролопчному iнститутi iм. В.М. Бехтерева при дослщженш 411 хворих на алкогольну залежшсть i 51 здорового респондента встановили важ-ливу роль у розвитку емоцшних розладiв алекситимГ! (первинно! алекситимГ! — стабтьно! властивостi осо-бистостi, що становить шдГрунтя особистiсно! тривож-ностi й труднощiв iз соцiальними контактами, i вторин-но! (набуто!) алекситимГ!, що зумовлюе формування генералiзованого й сощального тривожного розладiв). Це дозволяе припустити, що фенотип iз тривожними розладами е можливим предиктором формування роз-ладiв залежностi.
Iншi спецiалiсти акцентують увагу на високому рiвнi коморбщносп тривожних i бiполярного розла-дiв, складностi диференцiально! дiагностики тривожних, бшолярних, гiперкiнетичних розладiв, особливо в шдлггыв i молодих дорослих. Тривожш розлади при бiполярному розладi в шдлгтыв i молодих дорослих зус^чаються частiше нiж у половинi випадыв: со-цiальнi фобГ! — у 47 %, посттравматичний стресовий розлад — у 16 %, пашчний розлад — у 11 %, обсесив-но-компульсивний розлад — у 10 % респонденпв. У 10—20 % пащенпв мае мюце полiморбiднiсть розладiв тривожного спектра. Пацiенти з подвшним дiагнозом тривожного розладу й розладу аутистичного спектра часто вживають алкоголь i психоактивш речовини [25-27].
Данi про ефективнiсть леветирацетаму при лшуван-нi алкогольно! залежностi суперечливi [28—35].
Описаш клiнiчнi випадки ефективностi леветирацетаму, як ПЕЛЗ нового поколшня, при лкуванш не-контрольованого споживання алкоголю при тривожних розладах. У вщкритому клiнiчному дослiдженнi про-аналiзованi три пацieнти з алкогольною залежшстю й коморбiдним тривожним розладом, яю отримували леветирацетам у дозах до 3000 мг на добу протягом до 8 тижшв. Шсля закшчення контрольовано! фази до-слiдження вш рандомiзованi пацieнти повiдомили про зниження споживання алкоголю. Леветирацетам добре переносився. Дшшли висновку, що леветирацетам за-слуговуе на подальше дослiдження ефективност в ль куваннi алкогольно! залежност й супутнiх тривожних розладiв [28].
1нше невелике 10-тижневе вiдкрите птотне досль дження продемонструвало, що поступова титращя дози леветирацетаму до максимально! дози 2000 мг/добу знижуе споживання алкоголю з 5,4 до 1,7 стандартного напою (дринку) на добу в суб'еклв з алкогольною залежшстю [29].
Нещодавно завершене плацебо-контрольоване дослщження за схемою подвiйних слших паралель-них груп iз процедурою адаптивно! рандомiзацi! по-рiвнювало вплив ПЕЛЗ (леветирацетаму, тошрамату, зонiзамiду) на вживання алкоголю особами з алкогольною залежшстю й продемонструвало !х ефектив-шсть [30].
За результатами докшшчних дослiджень на щурах встановлено, що леветирацетам може зменшувати вживання алкоголю на моделi залежно! поведiнки шляхом змiни вивiльнення р-ендорфшу [31].
Данi щодо ефективностi застосування леветирацетаму при тривалому л^ванш алкогольно! залежностi без коморбiдних психiчних розладiв бiльш контраверсивнi. За цими результатами, леветирацетам, ймовiрно, не е ефективним лшарським засобом для лшування алкогольно! залежностi.
У 16-тижневому багатоцентровому равдомзовано-му плацебо-контрольованому дослщженш 120 хворих на алкогольну залежшсть леветирацетам переносився добре, але не продемонстрував переваги над плацебо щодо всiх результапв, пов'язаних зi вживанням алкоголю [32].
У 42-денному проспективному рандомiзованому плацебо-контрольованому дослiдженнi 46 пацieнтiв iз тяжкими формами пияцтва була встановлена рiзна вщ-повiдь на терапш в осiб iз низьким i помiрно тяжким вживанням алкоголю. Леветирацетам збтьшив ужи-вання алкоголю порiвняно iз плацебо в осiб iз низьким рiвнем постiйного вживання алкогольних напо!в i зменшив — в ошб iз середньотяжкою формою зловжи-вання [33].
У 16-тижневому багатоцентровому рандомiзовано-му плацебо-контрольованому дослщженш леветирацетам не мав кращо! ефективностi, нiж плацебо, при оцшюванш частки хворих i часу до рецидиву пияцтва [34, 35].
Застосування габапентину при лкуванш розладiв залежностi bïa алкоголю й психоактивних речовин
У низщ проспективних i плацебо-контрольованих дослщжень вивчали ефективнiсть габапентину щодо де-токсикаци' й послаблення симптомiв алкогольного абстинентного синдрому, зокрема дисморфних i больових синдромiв, запоб^ання рецидивам пияцтва, зменшен-ня шкодливого вживання алкоголю [36—40].
За результатами дослщжень, габапентин може бути рекомендований: для лшування легких i помiрних симптомiв алкогольного абстинентного синдрому, про-фiлактичного лшування (для профiлактики рецидивiв пияцтва), зменшення шкодливого вживання алкоголю.
Габапентин мае обмежений потенщал зловживання, невисокий рiвень седац!! порiвняно з бензодiазепiнами, вщносно безпечний при вживаннi з алкоголем i може бути особливо корисним при амбулаторному лкуванш.
Застосування прегабалшу при лкуванш розладiв залежностi в^д алкоголю й психоактивних речовин
Прегабалiн широко застосовуеться в клiнiчнiй практицi для лшування алкогольного абстинентного синдрому через його протисудомш, аналгетичш й анксюлггичш властивостi. Лiкарський засiб покращуе суб'ективну якiсть сну в пашенпв iз залежшстю вiд бензодiазепiнiв шд час детоксикаци'. З огляду на зна-чну поширенiсть захворювань печшки, пов'язаних iз хронiчним вживанням алкоголю й шшими супутнiми захворюваннями, яы потребують фармакологiчного ль кування, прегабалш, що не метаболiзуеться в печшщ, не мае лiкарських взаемодiй, мае передбачувану лшшну фармакокiнетику, може розглядатися як препарат вибо-ру при проведенш детоксикаци' пацiентiв iз розладами вживання алкоголю.
Два амбулаторш й стацiонарне дослщження ви-вчали ефективнiсть прегабалшу щодо детоксикаци' й послаблення симптомiв алкогольного абстинентного синдрому, запобпання рецидивам пияцтва, зменшення шыдливого вживання алкоголю [41—43].
У вщкритому проспективному дослiдженнi 40 рес-пондентiв iз помiрним i легким алкогольним абсти-нентним синдромом тератя прегабалiном (iз гнучкою схемою дозування 200—450 мг/добу) була безпечною й значущо знижувала тяжюсть симптомiв алкогольного абстинентного синдрому, зокрема потяг до алкоголю (p < 0,001), що оцшювалися з використанням шка-ли для клiнiчного оцiнювання симптс^в при гострiй вiдмiнi алкоголю, переглянуто! (CIWA-Ar), вiзуально-аналогово! шк^и (Visual Analogue Scale — VAS) й об-сесивно-компульсивно! шкали пияцтва (Obsessive and Compulsive Drinking Scale — OCDS) для рейтингового оцшювання потягу до алкоголю. Психiатричнi симп-томи та яюсть життя оцшювалися з використанням пе-ревiрочного списку симптомiв (Symptom Check List 90, Revised — SCL-90-R) та шдексу якост життя (Quality
of Life Index, QL-шдекс). Прегабалiн приводив до по-кращення псих^чних симптомiв i якостi життя рандо-мiзованих пащенпв протягом перiоду контрольованого дослiдження [41].
В шшому вiдкритому проспективному дослщжен-нi 111 респондентiв з алкогольним абстинентним синдромом прегабалiн, тiаприд i лоразепам викли-кали значущу редукцш симптомiв за шкалою CIWA-Ar. Прегабалiн продемонстрував бiльшу афiннiсть до цефалпчно! симптоматики й дезорiентацil. Найбтьш повiльно клiнiчна вiдповiдь на терашю формувалася в групi тiаприду (P < 0,05), на той час як число пащен-пв, яы досягали й пiдтримували утримання вщ при-йому алкоголю, було найбтьшим у групi прегабалiну (P < 0,05). Значне покращення психiчного стану мiж перiодом рандомiзацi! й завершенням перiоду контрольованого дослiдження було виявлене в ушх групах порiвняння за рейтинговими шкалами оцiнювання обсесивно-компульсивного потягу до алкоголю (VAS i OCDS), перевiрочним списком симптомiв (SCL-90-R) i QL-шдексом (P < 0,001) [42].
У проспективному рандомiзованому подвшному слiпому плацебо-контрольованому дослiдженнi 42 за-лежних вiд алкоголю суб'ектiв з алкогольним абстинентним синдромом прегабалш i дiазепам в умовах стацюнару продемонстрували значущо вищу ефек-тивнють порiвняно з плацебо. Прегабалiн мав кращу переносимiсть i вищу безпечнють, нiж дiазепам, при легкому й помiрно-тяжкому перебiгу алкогольно! за-лежносп [43].
Висновки
Жодний ПЕЛЗ не схвалений FDA й ЕМА для лшу-вання залежностей.
Ми навели обмежеш, але потенцiйно привабливi докази на тдтримку використання ПЕЛЗ для л^вання розладiв уживання алкоголю й психоактивних речовин.
1снуе достатньо шдстав для розмежування терапев-тичних стратегш при залежностях вiд алкоголю й психоактивних речовин без коморбщних психiчних роз-ладiв i розладах вживання субстанцiй при бiполярному розлада, рекурентних i тривожних розладах. При терапи синдрому вiдмiни алкоголю потрiбно враховувати кль нiчний полiморфiзм абстинентних сташв: розрiзняти синдроми з ептептичними нападами, дисфорiями, по-рушенням свщомость
Наявнi в лiтературi результати контрольованих до-слiджень дозволяють зробити висновок, що ПЕЛЗ ма-ють рiзну ефективнiсть, i, вiдповiдно, рiзняться рекомендаций щодо !х застосування при рiзних фенотипах алкогольно! залежностi.
Протиепшептичш лiкарськi засоби (карбамазе-пiн, вальпроати, прегабалiн, габапентин) покращу-ють симптоми алкогольного абстинентного синдрому, зменшують потяг до алкоголю, запобиають рецидивам пияцтва.
Вщсутш переконливi докази переваги одного ПЕЛЗ над шшим при лiкуваннi алкогольного абстинентного синдрому й профшактищ рецидивiв пияцтва, проте
доказ!в ефективност карбамазешну, солей вальпроево! кислоти й прегабалшу бтьше.
Протиепшептичш лшарсьы засоби зменшують потяг до алкоголю, тяжисть пияцтва (юльюсть вживаного алкоголю й частоту алкогольних ексцешв) у хворих !з бшолярним i тривожним розладами.
При бшолярних розладах, ускладнених розладами вживання алкоголю i/або канабшощв, вальпроати мають перевагу над солями лтю й бензод!азетнами завдяки кращш переносимости бшьшш афшносп до афективних симптом!в i здатност зменшувати тяжисть пияцтва.
При тривожних розладах, ускладнених розладами вживання алкоголю i/або канабшощв, прегабалш, га-бапентин i леветирацетам мають перевагу над солями лтю й бензод!азешнами внасл!док кращо! переносимости бтьшо! афшносп до симптом!в тривоги, бтьшо! тривалост перюд!в утримання в!д вживання субстанци при шдтримуючш терапи.
Потр!бш подальш! дослщження ефективност шших протиептептичних препарапв при розладах вживання алкоголю й психоактивних речовин.
Конфлжт штереав. Не заявлений.
Список лператури
1. Koob G.F., Bloom F.E., Kupfer D.J. Animal models of drug addiction // Psychopharmacology: The fourth generation in progress / Bloom F.E., Kupfer D.J. — 1995. — 345p.
2. Schuckit M.A. Alcohol-use disorders// The Lancet. — 2009. — Vol. 373, № 9662. — P. 492-501.
3. Addolorato G., Leggio L., Hopf F.W., Diana M., Bonci A. Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction: focus on GABA, ion channels and transcranial magnetic stimulation //Neuro-psychopharmacology. — 2012. — Vol. 37, № 1. — P. 163-77.
4. Holmes A., Spanagel R., Krystal J.H. Glutamatergic targets for new alcohol medications//Psychopharmacology. — 2013. — Vol. 229, № 3. — P. 539-554.
5. Niciu M.J., Mason G.F. Neuroimaging in alcohol and drug dependence // Current behavioral neuroscience reports. — 2014. — Vol. 1, № 1. — P. 45-54.
6. Krystal J.H. et al. y-aminobutyric acid type A receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulnerability, and treatment//Archives of general psychiatry. — 2006. — Vol. 63, № 9. — С. 957-968.
7. Hermann D. et al. Translational magnetic resonance spec-troscopy reveals excessive central glutamate levels during alcohol withdrawal in humans and rats // Biological psychiatry. — 2012. — Vol. 71, № 11. — P. 1015-1021.
8. Hammond C.J. et al. Anticonvulsants for the treatment of alcohol withdrawal syndrome and alcohol use disorders// CNS drugs. — 2015. — Vol. 29, № 4. — Р. 293-311.
9. White H.S., Smith M.D., Wilcox K.S. Mechanisms of action of antiepileptic drugs//International review of neurobiology. — 2007. — Vol. 81. — P. 85-110.
10. Minozzi S. et al. Anticonvulsants for alcohol withdrawal // Cochrane database of systematic reviews. — 2010. — № 3.
11. Barrons R., Roberts N. The role of carbamazepine and ox-carbazepine in alcohol withdrawal syndrome // Journal of clinical pharmacy and therapeutics. — 2010. — Vol. 35, № 2. — Р. 153-167.
12. Eyer F. et al. Carbamazepine and valproate as adjuncts in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a retrospective cohort study //Alcohol and alcoholism. — 2011. — Vol. 46, № 2. — Р. 177184.
13. Lum E, Gorman S.K., Slavik R.S. Valproic acid management of acute alcohol withdrawal // Annals of Pharmacotherapy. — 2006. — Vol. 40, № 3. — P. 441-448;
14. Eyer F. et al. Carbamazepine and valproate as adjuncts in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a retrospective cohort study //Alcohol and alcoholism. — 2011. — Vol. 46, № 2. — Р. 177184.
15. Brady K.T. et al. The use of divalproex in alcohol relapse prevention: a pilot study // Drug and alcohol dependence. — 2002. — Vol. 67, № 3. — С. 323-330.
16. Salloum I.M. et al. Efficacy of valproate maintenance in patients with bipolar disorder and alcoholism: a double-blind placebo-controlled study //Archives of general psychiatry. — 2005. — Vol. 62, № 1. — С. 37-45.
17. Kemp D.E. et al. A 6-month, double-blind, maintenance trial of lithium monotherapy versus the combination of lithium and divalproex for rapid-cycling bipolar disorder and co-occurring substance abuse or dependence // The Journal of clinical psychiatry. — 2009. — Vol. 70, № 1. — Р. 113.
18. Young L.D., Patel M., Keeler M.H. The effect of lithium carbonate on alcoholism in 20 male patients with concurrent major affective disorder // Currents in alcoholism. — 1981. — Vol. 8. — P. 175-181.
19. Dorus W. et al. Lithium treatment of depressed and nonde-pressed alcoholics // Jama. — 1989. — Vol. 262, № 12. — Р. 16461652.
20. Fawcett J. et al. Pharmacological treatments for alcoholism: revisiting lithium and considering buspirone// Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 2000. — Vol. 24, № 5. — P. 666-674.
21. Cornelius J.R. et al. Fluoxetine versus placebo in depressed alcoholics: a 1-year follow-up study // Addictive Behaviors. — 2000. — Vol. 25, № 2. — Р. 307-310.
22. Greenfield S.F. et al. The effect of depression on return to drinking: a prospective study // Archives of general psychiatry. — 1998. — Vol. 55, № 3. — P. 259-265.
23. Cornelius J.R. et al. Fluoxetine in depressed alcoholics: a double-blind, placebo-controlled trial // Archives of General Psychiatry. — 1997. — Vol. 54, № 8. — P. 700-705.
24. Тархан А.У. и др. Роль алекситимии в развитии эмоциональных и неврозоподобныхрасстройств при алкогольной зависимости// Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2013. — № 4. — С. 51-57.
25. Geller B. et al. Double-blind and placebo-controlled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency // Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. — 1998. — Vol. 37, № 2. — P. 171-178.
26. Perugi G. et al. Cyclothymia reloaded: a reappraisal of the most misconceived affective disorder // Journal of affective disorders. — 2015. — Vol. 183. — P. 119-133.
27. Simon N.M. et al. Pharmacotherapy for bipolar disorder and comorbid conditions: baseline data from STEP-BD // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2004. — Vol. 24, № 5. — Р. 512-520.
28. Mariani J.J., Levin F.R. Levetiracetam for the treatment of co-occurring alcohol dependence and anxiety: Case series and re-
view // The American journal of drug and alcohol abuse. — 2008. — Vol. 34, № 6. — P. 683-691.
29. Sarid-Segal O. et al. The effects of levetiracetam on alcohol consumption in alcohol-dependent subjects: an open label study // The American journal of drug and alcohol abuse. — 2008. — Vol. 34, № 4. — P. 441-447.
30. Knapp C.M. et al. Zonisamide, topiramate, and levetiracetam: efficacy and neuropsychological effects in alcohol use disorders// Journal of clinical psychopharmacology. — 2015. — Vol. 35, № 1. — P. 34.
31. Zalewska-Kaszubska J. et al. Voluntary alcohol consumption and plasma beta-endorphin levels in alcohol preferring rats chronically treated with lamotrigine // Physiology & behavior. — 2015. — Vol. 139. — P. 7-12.
32. Fertig J.B. et al. A double-blind, placebo-controlled trial assessing the efficacy of levetiracetam extended-release in very heavy drinking alcohol-dependent patients // Alcoholism: clinical and experimental research. — 2012. — Vol. 36, № 8. — P. 1421-1430.
33. Mitchell J.M. et al. The anticonvulsant levetiracetam potentiates alcohol consumption in non-treatment seeking alcohol abusers// Journal of clinical psychopharmacology. — 2012. — Vol. 32, № 2. — P. 269-272.
34. Richter C. et al. Efficacy and safety of levetiracetam for the prevention of alcohol relapse in recently detoxified alcohol-dependent patients: a randomized trial // Journal of clinical psychopharmacology. — 2012. — Vol. 32, № 4. — P. 558-562.
35. Le Strat Y. Levetiracetam in the treatment of alcohol dependence: toward the end of the story ?// Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 2012. — Vol. 36, № 8. — P. 1309-1310.
36. Bonnet U. et al. Treatment of alcohol withdrawal syndrome with gabapentin // Pharmacopsychiatry. — 1999. — Vol. 32, № 3. — P. 107-109.
37. Mariani J.J. et al. A randomized, open-label, controlled trial of gabapentin and phenobarbital in the treatment of alcohol withdrawal // The American journal on addictions. — 2006. — Vol. 15, № 1. — P. 76-84.
38. Myrick H., Malcolm R.., Randall P.K., Boyle E., Anton R..F., Becker H.C. et al. A double-blind trial of gabapentin versus lorazepam in the treatment of alcohol withdrawal // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2009. — Vol. 33(9). — P. 1582-8.
39. Bonnet U. et al. An open trial of gabapentin in acute alcohol withdrawal using an oral loading protocol// Alcohol and Alcoholism. — 2009. — Vol. 45, № 2. — P. 143-145.
40. Stock C.J. et al. Gabapentin versus chlordiaz,epoxidefor outpatient alcohol detoxification treatment // Annals of Pharmacothera-py. — 2013. — Vol. 47, № 7-8. — P. 961-969.
41. Di Nicola M. et al. Pregabalin in outpatient detoxification of subjects with mild-to-moderate alcohol withdrawal syndrome // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. — 2010. — Vol. 25, № 3. — P. 268-275.
42. Martinotti G. et al. ITegabalin, tiapride and lorazepam in alcohol withdrawal syndrome: a multi-centre, randomized, single-blind comparison trial//Addiction. — 2010. — Vol. 105, № 2. — P. 288-299.
43. Forg A. et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a randomized placebo-controlled trial //Alcohol and alcoholism. — 2012. — Vol. 47, № 2. — P. 149-155.
OTpuMaHO 18.03.2019 UA-VALP-PUB-052019-009 ■
Марценковский И.А., Марценковская И.И. ГУ «Институт психиатрии МЗ Украины», г. Киев, Украина
Стабилизаторы настроения: дискуссионные вопросы терапии алкогольной зависимости
Резюме. Расстройства психики и поведения, вызванные употреблением алкоголя, связывают с аллостатическими нейропластическими изменениями в глутаматергических и ГАМКергических нейротрансмиттерных системах мозга. Эти нарушения рассматриваются как базовые биологические механизмы возникновения синдрома острого прекращения употребления алкоголя и неконтролируемого пьянства. В статье приведен обзор результатов контролируемых исследований использования противоэпилептических лекарственных средств (ПЭЛС) при расстройствах употребления алкоголя и психоактивных веществ. Бензодиазепины длительное время рассматривались как средства детоксикации пациентов. Не-бензодиазепиновые ПЭЛС, прежде всего вальпроаты и кар-бамазепин, в течение последнего десятилетия используются в клинической практике как стабилизаторы настроения при расстройствах употребления алкоголя. ПЭЛС также назначаются для лечения алкогольного абстинентного синдрома и амбулаторного лечения алкогольной зависимости (угнетение обсессивного и компульсивного влечения к алкоголю, профилактика рецидивов пьянства). ПЭЛС могут быть особенно полезными при амбулаторном лечении легких и умеренных симптомов алкогольного абстинентного синдрома, для предотвращения рецидивов пьянства, уменьшения вредного
употребления алкоголя. Наибольшую доказательную базу при лечении алкогольной зависимости имеют вальпроаты, карбамазепин, габапентин и прегабалин. Имеются ограниченные доказательства эффективности леветирацетама и то-пирамата. Вальпроаты могут улучшать клинический фенотип алкогольной зависимости. При биполярных расстройствах, осложненных употреблением алкоголя и/или каннабиноидов, вальпроаты имеют преимущество перед солями лития и бен-зодиазепинами в связи с лучшей переносимостью, большей аффинностью к аффективным симптомам и способностью уменьшать тяжесть пьянства. Леветирацетам у зависимых от алкоголя лиц с коморбидными тревожными расстройствами может уменьшать потребление алкоголя и снижать уровень тревоги. Габапентин и прегабалин рекомендованы при диз-морфных алгических расстройствах, имеют ограниченный потенциал злоупотребления, невысокий уровень седации по сравнению с бензодиазепинами, относительно безопасны при употреблении вместе с алкоголем.
Ключевые слова: небензодиазепиновые противоэпилепти-ческие лекарственные средства; расстройства употребления алкоголя; синдром отмены алкоголя; синдром зависимости; рецидивы тяжелого пьянства; вальпроаты; карбамазепин; га-бапентин; прегабалин; леветирацетам
I.A. Martsenkovskyi, I.I. Martsenkovska
State Institution "Institute of Psychiatry of the Ministry of Health of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Mood stabilizers: controversial issues in the treatment of alcohol dependence
Abstract. Mental and behavioral disorders due to alcohol use are associated with allostatic neuroplastic changes in glutamatergic and GABAergic neurotransmitter brain systems. These disorders are considered to be basic biological mechanisms for the onset of the acute alcohol withdrawal syndrome and uncontrolled alcohol abuse. The article provides an overview of the results of controlled studies on the use of anti-epileptic drugs (AEDs) in alcohol and psychoactive substance use disorders. Benzodiazepines have long been considered as means of patients' detoxification. Non-benzodiazepine AEDs, primarily valproates and carbamazepine, have been used in clinical practice as mood stabilizers in alcohol use disorders for the past decade. AEDs are also prescribed for the treatment of alcohol withdrawal syndrome and outpatient treatment of alcohol dependence (inhibition of obsessive and compulsive craving for alcohol, prevention of alcoholic relapses). AEDs can be especially useful in outpatient treatment of mild and moderate symptoms of alcohol withdrawal syndrome, to prevent alcoholic relapses, reduce harmful use of alco-
hol. Valproates, carbamazepine, gabapentin and pregabalin have the greatest evidence base in the treatment of alcohol dependence. There is limited evidence of levetiracetam and topiramate efficacy. Valproates can improve the clinical phenotype of alcohol dependence. In bipolar disorders complicated by alcohol and/or cannabinoid use, valproates have an advantage over lithium salts and benzodiazepines through better tolerability, greater affinity for affective symptoms, and the ability to reduce the severity of drunkenness. Levetiracetam in alcohol-dependent individuals with comorbid anxiety disorders may reduce alcohol consumption and anxiety levels. Gabapentin and pregabalin are recommended for dysmorphic pain disorders, have a limited abuse potential, a low level of sedation compared to benzodi-azepines, and relative safety when consumed with alcohol. Keywords: non-benzodiazepine antiepileptic drugs; alcohol use disorders; dependence syndrome; alcohol withdrawal syndrome; heavy drinking relapses; valproates; carbamazepine; gabapentin; pregabalin; levetiracetam
