CC BY
0
АНДРОЛОГИЯ ANDROLOGY_2 том 25 / vol. 25
и генитальная хирургия and genital surgery 2024
DOI: https://doi.org/10.62968/2070-9781-2024-25-2-120-126
Ссс)
Сравнительный анализ микробиоты ткани яичка и уретры у пациентов с азооспермией методом секвенирования нового поколения (N05)
BY 4.0
М.В. Фаниев1, Я.В. Прокопьев2, К.В. Фаустова2, З.А. Кадыров1, Д.И. Водолажский3, М.И. Маркелова4, Д.Р. Хуснутдинова4, Т.В. Григорьева4, Г.В. Черепнев2
1ФНМО МИ РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6
2КГМА - филиал ФГБОУДПО РМАНПО МЗ РФ, 420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Муштари, 11 3ЦНИЛмедицинской академии имени С.И. Георгиевского при КФУ имени В.И. Вернадского, 295006, Россия, Республика Крым, Симферополь, б-р Ленина, 5/7.
4 ФГАОУ ВО КФУ, Институт фундаментальной медицины и биологии, 420008, г. Казань, ул. Парижской Коммуны, 9
0 &
01
га о
Контакты: Михаил Владимирович Фаниев, [email protected]
Цель исследования. Определить роль таксономического бактериального разнообразия микробиоты уретры и тестикулярной ткани в развитии мужской инфертильности с применением метода высокопроизводительного секвенирования нового поколения (NGS).
Материалы и методы. За период с 2018 по 2022 г. нами обследовано 53 пациента, которые были распределены по следующим группам: инфертильные пациенты с необструктивной азооспермией и сопутствующим варикоцеле (n = 13) - группа 1; инфертильные пациенты с обструктивной азооспермией (n = 29) - группа 2; фертильные пациенты с подтвержденным отцовством и патологией яичка, требующей гистологической верификации с целью исключения онкопатологии яичек (n = 11) - группа 3. Каждому пациенту была выполнена TESE с забором тестикулярной ткани и ткани уретры с целью сравнения бактериального пейзажа и контроля чистоты метода. Полученный материал был взят для последующего секвенирования с использованием высокопроизводительного метода (NGS).
Результаты. При проведении статистического анализа в исследуемых группах было установлено, что тестику-лярная ткань бесплодных пациентов с обструктивной азооспермией имеет значительно обедненное бактериальное разнообразие по сравнению с группой пациентов с необструктивной азооспермией и сопутствующим варикоцеле. В свою очередь, группа фертильных мужчин является самой разнообразной по своему таксономическому сообществу, что может служить поводом предположить о влиянии микробиома на репродуктивное здоровье.
Обсуждение. Проведенный нами анализ бактериального разнообразия микробиома яичек и уретры у трех групп пациентов показал, что тестикулярная ткань человека не является микробиологически стерильной средой, а также представил новые данные, ассоциированные с тканями яичка, о возможной взаимосвязи мужского бесплодия с тестикулярным микробиомом.
Выводы. Ориентир на качественный и количественный состав тестикулярного микробного сообщества может лечь в основу нового подхода в диагностике и лечении мужского бесплодия, ассоциированного с различными видами азооспермии.
5 Ключевые слова: микробиом, микробиота, тестикулярная ткань, азооспермия, секвенирование, геном.
га
I-
u
к га х
JB
га
АНДРОЛОГИЯ ANDROLOGY
и генитальная хирургия and genital surgery
Comparative analysis of the testicular and uretral microbiota in azoospermia patients using next generation sequencing (NGS)
M.V. Faniev1, Ya.V. Prokopiev2, K.V. Faustova2, Z.A. Kadyrov1, D.I. Vodolazhsky3, M.I. Markelova4, D.R. Husnutdinova4, T.V. Grigoryeva4, G.V. Cherepnev2
1RUDN University. Moscow, Russia 2Kazan State Medical Academy. Kazan, Russia 3Crimean Federal University. Simferopol, Russia 4Kazan Federal University. Kazan, Russia
Co n t a c t s : Mikhail Vladimirovich Faniev, [email protected]
Aim. To determine the role of taxonomic bacterial diversity of the urethral and testicular microbiota in the development of male infertility using high-throughput next-generation sequencing (NGS).
Material and methods. In the period between 2018 and 2022 we examined 53 patients. Three study groups were formed: Infertile patients with nonobstructive azoospermia and concomitant varicocele (n = 13) - group 1; Infertile patients with obstructive azoospermia (n = 29) - group 2; Fertile patients with confirmed paternity and testicular pathology requiring histological verification to exclude testicular oncopathology (n = 11) - group 3. Each patient underwent TESE with testicular both and urethral tissue sampling in order to compare the bacterial landscape and control the purity of the method. The obtained material was sequenced using a high-throughput method (NGS).
Results. According to our findings, the testicular tissue of obstructive azoospermia patients had significantly depleted bacterial diversity in comparison to nonobstructive azoospermia and concomitant varicocele ones. Also, the fertile group turned out to be the most diverse in its taxonomic community. These results may suggest the bacterial microbiome's influence on men's reproductive health.
Discussion. Our urogenital bacterial diversity analysis showed that human testicular tissue is not a microbiologically sterile environment and also presented new data associated with testicular tissue and its possible relations with male infertility.
Conclusion. A focus on the qualitative and quantitative composition of the testicular microbial community may form the new basis in the diagnosis and treatment of male infertility associated with various types of azoospermia
Keywords: microbiome, microbiota, testicular tissue, azoospermia, sequencing, genome, male infertility.
2 tom 25 / vol. 25 2 0 2 4
Введение
В настоящее время, на наш взгляд, мы имеем недостаточное количество надежных методик в рутинной практике врача-уролога для определения мужского бесплодия, основываясь на применении достижений молекулярной биологии и генетики. Однако анализ экспрессии генов, в частности, не только самих клеток человека, но и бактериальной ДНК микроорганизмов, колонизирующих его, занимает особое место в прогнозе стратегий лечения инфертильных пациентов [1, 2, 3]. Микробиота урогенитального тракта на сегодня изучена плохо и до сих пор остается предметом дискуссий и исследований, ведь ее роль сложна и многогранна [4, 5]. Имеет место лишь гипотеза ее антагонизма патогенной микрофлоре [6]. Как и в других областях организма, бактерии мочевыводящих путей влияют на анатомические и физиологические
характеристики местных тканей, которые они коло- ^
низируют, участвуют в регуляции важных витальных о
функций, в том числе и репродуктивной [7]. Это, в £ свою очередь, может сыграть ключевую роль в вопросах сохранения и восстановления фертильности,
которые сегодня стоят особенно остро [8]. Возвра- £
щаясь в контекст микробиома, следует отметить, что /
не остается без внимания и урогенитальный тракт 5
инфертильных пациентов, ведь согласно статистике га
доля инфертильных мужчин составляет 20%, из ко- и
те
торых до 1% случаев приходится на азооспермию — ™ полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте [9].
Актуальные клинические рекомендации россий- х
ских и европейских научных сообществ определяют |
диагностический стандарт в плане подготовки к ис- £ пользованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для мужчин только культуральным
АНДРОЛОГИЯ ANDROLOGY
и генитальная хирургия and genital surgery
2
анализом эякулята [10, 11]. Данная позиция, безусловно, ограничена, но ограничена она не чем иным, как отсутствием серьезной доказательной базы о наличии и верификации микроорганизмов, не попавших в культуральный срез диагностики и, как следствие, в клинические рекомендации. Сложность ситуации еще и в том, что традиционными методами мы способны выявлять менее 2% известных штаммов бактерий [12—14]. Так, достоверно известно, что культуральный метод не позволяет в полной мере идентифицировать микробный пейзаж органов УГТ, где содержатся не-культивируемые микроорганизмы, в том числе лак-тобактерии [15—17]. Соответственно, сегодня в мировом научном сообществе нет единого мнения о связи микробиоты с репродуктивным здоровьем мужчин, учитывая неоднородность и достаточно небольшое количество имеющейся информации по данной теме [18, 19]. Однако появление генного секвениро-вания уже позволило описать значительную часть человеческого микробиома [20], включая микробиом дыхательных путей, кожи, ротовой полости, кишечника и, конечно, органов урогенитального тракта [21, 22].
Цель
Определить роль таксономического бактериального разнообразия микробиоты уретры и тестику-лярной ткани в развитии мужской инфертильности с применением метода высокопроизводительного секвенирования нового поколения (NGS).
Материалы и методы
Нами произведен анализ 53 парных образцов (микробиота уретры и ткани яичка) методом высокопроизводительного секвенирования. Для проведения исследования было отобрано 42 пациента с обструктивной и необструктивной азооспермией с
"Е сопутствующим варикоцеле [23] по строгим крите-о
а риям включения: подписание добровольного информированного согласия на участие, возраст старше ¡5 18 лет, бесплодный брак более 1 года при условии ре-tä гулярной половой жизни без использования средств
0 контрацепции, отсутствие в анамнезе двусторонних поражений яичек, их гипоплазии, онкологической
£ патологии, а также отсутствие антибактериальной ™ терапии в течение трех месяцев. В свою очередь,
и
о: критериями исключения явились: наличие онколо-■е гической патологии, ИППП, генетические факторы
1 бесплодия, тяжелая сопутствующая патология на мо-I мент обследования, регулярный прием лекарствен-^ ных средств, приводящих к развитию бесплодия и £ гипогонадизма, повышение концентрации PSA в
сыворотке крови более 4 нг/мл и/или его свободной фракции более 5 нг/мл, психические заболевания,
хронический алкоголизм и наркомания, наличие ВИЧ-инфекции. Также в исследование были включены 11 фертильных пациентов с подтвержденным отцовством, но требующих патогистологического исследования яичка, с целью исключения гермино-генных опухолей. Данное распределение по группам обусловлено разделением двух различных форм азооспермии, где в первой группе имеет место нарушение гематотестикулярного барьера в сравнении с варикоцеле, вследствие с группой обструктивной азооспермией, а также с третьей группой фертильных пациентов. Таким образом, все пациенты были разделены на 3 группы: инфертильные пациенты с необструк-тивной азооспермией и сопутствующим варикоцеле (n = 13) — группа 1; инфертильные пациенты с обструктивной азооспермией (n = 29) — группа 2; фер-тильные пациенты с подтвержденным отцовством и патологией яичка, требующей гистологической верификации (n = 11) — группа 3.
После проведения биопсии полученный материал был отправлен не только на рутинное ПГИ, но также взят для последующего секвенирования с использованием высокопроизводительного метода (NGS). Также для сравнения бактериального пейзажа урогенитального тракта и контроля чистоты метода был произведен забор биологического материала из уретры у каждого пациента, которому проводилась биопсия яичка.
Наиболее сложным этапом подготовки к проведению секвенирования явилась процедура выделения бактериальной ДНК. В этом контексте нами была разработана и выполнена методика выделения бактериальной ДНК из биоптата яичка для определения тестикулярного микробиома у инфертильных пациентов. Далее следовала процедура секвенирования и последующий статистический анализ результатов.
Результаты
По завершении проведения высокопроизводительного секвенирования микробиомы яичка и уретры по группам представляли бактериальные пейзажи с преобладанием определенных микробных сообществ (рис. 1).
Полученные в процессе секвенирования последовательности гена 16S рРНК (риды) были проанализированы с помощью ПО QIIME (версия 1.9.1) [20]. При проведении сравнения встречаемости видов бактерий, которые были выявлены и в уретре, и в биоп-тате яичка хотя бы у одного пациента, было установлено: в группе 1 по сравнению с другими достоверно чаще обнаруживаются неопределенные представители семейств Enterobacteriaceae и Xanthomonadaceae, родов Finegoldia, Bifidobacterium, Porphiromonas,
2
Prevotella, Peptoniphilus и Pseudomonas. В группе фертильных пациентов по сравнению с группой 2 достоверно чаще обнаруживается неопределенный представитель рода Bifidobacterium. В группе 1 по сравнению с группой 3 достоверно чаще обнаруживается неопределенный представитель семейства Enterobacteriaceae. Однако данная ситуация обусловлена тем, что в группе 2 в среднем около 35% составляют представители Enterobacteriaceae и данный таксон не отличается достоверно от других номинантов, но суммарно определяет большой процент за счет того, что в нескольких образцах составляет около 95% от всей общей микробиоты, что было подтверждено при дальнейшем корреляционном анализе.
Группа фертильных пациентов занимает промежуточное положение по разнообразию бактериальных сообществ уретры: индексы филогенетического разнообразия и Чао1, а также общее количество обнаруженных операционных таксономических единиц (ОТЕ) в группе 2 достоверно ниже, чем в группе у пациентов с варикоцеле и необструктив-ной азооспермией. Таким образом, в группе 2 бактериальное сообщество уретры выглядело как более обедненное. Для выявления таксономического разнообразия микробиоты ткани яичка пациентов из исследуемых групп был проведен сравнительный
анализ представленности обнаруженных видов с использованием критерия Краскела — Уоллиса с поправкой на множественное сравнение методом Бенджамини — Хохберга. Также была произведена оценка альфа-разнообразия исследуемых бактериальных сообществ яичка. Выявлено, что индексы филогенетического разнообразия, Чао1, Шеннона и Симпсона, а также общее количество обнаруженных таксономических единиц (ОТЕ) в группе 2 достоверно ниже, чем в группах 1 и 3. В результате чего выявлено, что в группе 2 бактериальное сообщество ткани яичка также характеризуется меньшим разнообразием представленных филов и ридов, что говорит о более бедном сообществе те-стикулярного микробиома (рис. 2).
Обсуждение
Проведенный нами анализ бактериального разнообразия микробиома яичек и уретры у трех групп пациентов показал, что тестикулярная ткань человека не является микробиологически стерильной средой, а также представил новые данные, ассоциированные с тканями яичка, и показал разнообразие микробиологической палитры у групп инфертильных пациентов с различными видами азооспермии. Как видно при сравнении групп бесплодных и фертильных мужчин, последние имеют широкое бактериальное
Микроб нота уретры
Микробмша яичка
OTU
f_En!erobacter¡3eeae;Qlher
g_Aggregalibacler;s_
g_Artaerococcus;$_
gSifidobacterium :s_
g_CampylQbacters_
g__Coryr>ebader}uiTi.s_
g Dialteter.s.
g_Finegoidia:s_
gLactobaciilus ;s jners
g._Pepion¡ph)¡¡us:s_
g_Prevotetta;s_
9_Ra№nia:s_
gRweomonas Othef
gStiphylococCLiE.Olher
g_Staphylococciis:s_ g streptococcus^ g_ Streptococcus; s_anglnosus Other
0 &
01
ra о
к .с I-
га
I-
u
к га х
JB
га
............4 II
Рисунок 1. Наиболее представленные виды микробиоты уретры (слева) и яичек (справа) в группах сравнения
АНДРОЛОГИЯ ANDROLOGY
и генитальная хирургия and genital surg ery
2
Рисунок 2. Статистически значимо отличающиеся между группами сравнения виды, обнаруженные в микробиоте ткани
0 &
01
га о
к .с I-
га
I-
u
к га х
JB
га
разнообразие, в то же время 1 и 2 обеднены как качественно, так и количественно. Таким образом, согласно результатам нашего исследования можно смело предположить, что, помимо широко известных факторов развития бесплодия, микробиом яичка занимает особое положение и может влиять на репродуктивное здоровье, что подтверждается актуальными научными работами в мировом сообществе и требует дальнейшего исследования.
Выводы
Наше исследование — одно из первых в России, где подчеркивается, что тестикулярные ткани пациентов с диагнозом «мужское бесплодие» содержат ассоциированные с тканями комменсальные бактерии. Необходимы более масштабные исследования, чтобы подтвердить наши предварительные предположения о том, что ткани яичка и уретры не являются микробиологически стерильной средой. Яички и уретральная ткань инфертильных мужчин содержат дисбактериальное сообщество микроорганизмов, качественно и количественно отличное
от такового у фертильных пациентов, и имеют менее разнообразный микробный пейзаж инфер-тильной тестикулярной ткани, что может быть связано с иммунным ответом, характерным для урогенитального тракта, в частности с особенностями гематотестикулярного барьера. И конечно, особого внимания ученых достойны такие современные методики диверсификации микробиома, как высокопроизводительное секвенирование нового поколения (NGS). Разработка принципиально новой стратегии и тактики скрининга мужской инфертильности на основе молекулярных инструментов представляет собой насущную потребность на сегодняшний день. И, подводя итог, хочется отдельно отметить предложенный нами способ выделения бактериальной ДНК тестикулярного микро-биоима, который позволит значительно сократить трудоемкость, совершенствовать прогнозирование результатов диагностики репродуктивного потенциала и обоснованность программы выбора алгоритма лечения и повышения медико-социальной реабилитации.
2
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
10.
11.
12.
Kulchenko N.G., Myandina G.I., Alhejoj H., Azova M.M., Tarasenko E.V. Association of glutathione S-transferase gene polymorphism 13.
with risk of male infertility in Moscow. Urologiia. 2021;2:69-73. DOI:10.18565/urology.2021.2.69-73
Myandina G. I., Kulchenko N. G., Alhejoj H. The frequency of 14.
polymorphism -262 c>t cat gene of infertile men in the moscow region. Medical News of North Caucasus. 2019;14(3):478-481. DOI: 10.14300/mnnc.2019.14116 15.
Myandina G. I., Kulchenko N. G., Alhejoj H. Polymorphism G-105A SEPS1 gene and mens' infertility. Medical News of North Caucasus. 2018;13(3):488-490. DOI: 10.14300/mnnc.2018.13085 Santacroce L et all. Testicular Immunity and Its Connection with the Microbiota. Physiological and Clinical Implications in the Light 16.
of Personalized Medicine. J Pers Med. 2022 Aug 20;12(8):1335. doi: 10.3390/jpm12081335
Sherwood L. et al. Prescott's Microbiology (9th ed.). 2013; New York: McGraw Hill. pp. 713-721. ISBN 9780073402406. OCLC 886600661 Marchesi J.R., Ravel J. The vocabulary of microbiome research: a 17.
proposal. Microbiome. 2015; 3:31. PMID: 26229597.DOI:10.1186/ s40168-015-0094-5
Pasolli E. et al. Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning 18.
Age, Geography and Lifestyle. Cell. 2019; 176 (3):649-662. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.001
Ventimiglia E et all. Extensive Assessment of Underlying Etiological 19. Factors in Primary Infertile Men Reduces the Proportion of Men with Idiopathic Infertility. Front Endocrinol. 2021;12. DOI: 10.3389/ fendo.2021.801125.
Barratt CLR et al. The diagnosis of male infertility: an analysis of
the evidence to support the development of global WHO guidance- 20.
challenges and future research opportunities. Hum Reprod Update.
2017 Nov 1;23(6):660-680. doi: 10.1093/humupd/dmx021. PMID: 21.
28981651; PMCID: PMC5850791.
European Association of Urology. EAU guidelines on male infertility.
https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Male- 22.
Infertility-2019.pdf. Accessed May 2, 2019
Урология. Российские клинические рекомендации. Под ред.
Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. М.: Медфорум, 23.
2018. 544 с.
WHO laboratory manual for the examination and processing of human
semen Sixth Edition. Geneva: World Health Organization; 2021 Lundy S. et all. Functional and Taxonomic Dysbiosis of the Gut, Urine, and Semen Microbiomes in Male Infertility. Eur Urol. 2021 Jun;79(6):826-836
Sender R., Fuchs S., Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016; 164 (3): 337-40. PMID: 26824647. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.013 Почерников, Д. Г., Галкина, И. С., Постовойтенко, Н. Т., Герасимов, А.М. Сравнительный анализ биотопа эякулята и цервикального канала методом ПЦР-РВ с тестами «Андрофлор» и «Фемофлор» в супружеских парах // Вестник РГМУ. 2017. №2. С. 37-41. DOI: 10.24075/brsmu.2017-02-05 Ворошилина, Е.С., Зорников, Д.Л., Иванов, А.В., Почерников, Д.Г., Паначева, Е.А. Микробиота эякулята: кластерный анализ результатов, полученных при исследовании методом ПЦР-РВ // Вестник РГМУ. 2020. №5. С. 66-73. DOI: 10.24075/ vrgmu.2020.06410.
Почерников, Д. Г., Постовойтенко, Н. Т., Гетьман, В. В., Галкина, И. С. Диагностическая значимость выявления Lactobacillus spp. в эякуляте // Вестник РГМУ. 2020. №3. С. 42-48. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.039
Boitrelle F. et all. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. Life (Basel). 2021;11(12):1368. DOI:10.3390/life11121368. Doroftei B, Ilie OD, Dabuleanu AM, Hutanu D, Vaduva CC. A Retrospective Narrative Mini-Review Regarding the Seminal Microbiota in Infertile Male. Medicina 2022 Aug 7;58(8):1067. DOI: 10.3390/medicina58081067. PMID: 36013533; PMCID: PMC9414835
Quigley E.M. Gut bacteria in health and disease. Gastroenterol Hepatol. 2013; 9 (9): 560-9. PMID 24729765 Alfano M. et all. Testicular microbiome in azoospermic men-first evidence of the impact of an altered microenvironment. Hum Reprod. 2018 Jul 1;33(7):1212-1217. DOI:10.1093/humrep/dey116. Chen H, Luo T, Chen T, Wang G. Seminal bacterial composition in patients with obstructive and non-obstructive azoospermia. Exp Ther Med. 2018 Mar;15(3):2884-2890. doi: 10.3892/etm.2018.5778. Epub 2018 Jan 19. Caporaso J. G. et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data //Nature methods. - 2010. - Т. 7. -№. 5. - С. 335-336.
7.
0 &
01
га о
к л I-
га
I-
u
к га х
JB
га
2
Вклад авторов
Фаниев Михаил Владимирович: концепция и дизайн исследования, написание текста, 35%.
Прокопьев Ярослав Валерьевич: сбор данных, анализ данных, 15%.
Фаустова Карина Валерьевна: сбор данных, анализ данных, 5%.
Кадыров Зиёратшо Абдуллоевич: концепция и дизайн исследования, 15%
Дмитрий Игоревич Водолажский: анализ данных, критический обзор, научное редакция, 10%
Хуснутдинова Диляра Рашидовна: работа с биологическим материалом 5%
Маркелова Мария Ивановна: обработка материала, софтверная поддержка 5%
Григорьева Татьяна Владимировна: анализ данных, критический обзор, 5%
Черепнев Георгий Валентинович: обзор публикаций критический обзор,5 %
Сведения об авторах статьи
Фаниев Михаил Владимирович — канд. мед. наук, доцент кафедры эндоскопической урологии и ультразвуковой диагностики факультета непрерывного медицинского образования медицинского института Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Москва, https://orcid.org/0000-0002-7323-3126, [email protected] Прокопьев Ярослав Валерьевич — канд. мед. наук, доцент кафедры урологии и нефрологии Казанской государственной медицинской академии — филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», https://orcid.org/0000 0002 4345 127X, [email protected]
Фаустова Карина Валерьевна — клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ.
Зиёратшо Абдуллоевич Кадыров — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой эндоскопической урологии и ультразвуковой диагностики факультета непрерывного медицинского образования медицинского института Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Москва, https://orcid.org/0000 0002 1108 8138; [email protected]. Водолажский Дмитрий Игоревич — канд. биол. наук, руководитель лаборатории клеточных технологий ЦНИЛ медицинской академии имени С.И. Георгиевского при КФУ имени В.И. Вернадского; https://orcid.org/0000-0003-1114-8732; [email protected]
Хуснутдинова Диляра Рашидовна — главный инженер проекта Междисциплинарного центра протеомных исследований Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Россия, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18; e-mail: [email protected]; РИНЦ Author ID: 57188680130; https://orcid. org/0000-0002-9982-9059
Маркелова Мария Ивановна — младший научный сотрудник OpenLab «Омиксные технологии» Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Россия, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18; e-mail: [email protected]; РИНЦ Author ID: 57188689882; https://orcid.org/0000-0001-7445-2091
Григорьева Татьяна Владимировна — к.б.н, старший научный сотрудник OpenLab «Омиксные технологии» Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Россия, 420008, Казань, ул. Кремлевская, 18; e-mail: [email protected]; Author ID: 56310630200; https://orcid.org/0000-0001-5314-7012 Черепнев Георгий Валентинович — д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ https://orcid.org/ 0000-0001-7924-8356 [email protected]
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
re о
к л Ira i-u
cc re x d0
re
Подписка и реклама И.В. Железнякова, +7 (905) 609-75-10, [email protected], Н.В. Шипилова, +7 (910) 648-25-06, [email protected]
