CC BY
45УДК 612.821.6
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА И АГОМЕЛАТИНА НА ПАРАМЕТРЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ
© 2017 В.И. Беляков1, С.С. Кучин2, В Н. Чернышов2, Е В. Антипов2
:ФГАОУ ВО «Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева», Самара
2Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», Самара
В модельных экспериментах на крысах проведен сравнительный анализ влияния мелатонина и агомелати-на на деятельность сердца и параметры гемодинамики. Установлено, что мелатонин оказывает влияние на кровообращения парасимпатической направленности, о чем свидетельствует развитие отрицательного хронотроп-ного эффекта в сочетании со снижением систолического и диастолического давления. Действие агомелатина вызывало первоначальное снижение частоты сокращений сердца, систолического давления, которое затем сменялось непродолжительной активацией деятельности сердца, ростом давления крови. В основе наблюдаемых эффектов лежат изменения функциональной активности рецепторов, опосредующих действия исследуемых веществ.
Ключевые слова: мелатонин, агомелатин, М1-рецепторы, М2-рецепторы, сердце, гемодинамика.
Введение. В настоящее время эпифизарный гормон мелатонин рассматривается как плейотропный регулятор, способный эффективно включаться в регуляцию различных физиологических процессов и функций. Основная функция мелатонина связана с участием в контроле циркадианных ритмов. Концентрация данного гормона у человека достигает максимального значения в ночное время и постепенно снижается к утру. В дневное время отмечается минимальная продукция мелатонина [1, 4, 12].
К числу физиологических функций, имеющих ярко выраженный циркадианный профиль, принадлежит кровообращение. Первые указания о значении мелатонина в контроле деятельности сердечно-сосудистой системы относятся к 70-м годам ХХ века. В частности, было установлено, что эпифизэктомия обеспечивает развитие артериальной гипертензии [11]. Накопленный экспериментальный и клинический материал свидетельствует о включении мелатонинергической системы в механизм регуляции деятельности сердца и гемодинамики. Введение мелатонина в широком диапазоне концентраций крысам с генетической формой артериальной гипертензии сопровождается снижением среднего артериального давления [5]. Подобный эффект наблюдается и в случае введения агониста мелатониновых рецепторов рамелтеона [8].
Многочисленные наблюдения показывают, что недостаточность действия мелатонина является одним из значимых факторов риска развития гипертонической болезни. При этом регулярный прием мелатонина позволяет достигнуть отчетливый терапевтический эффект. Наиболее оптимальным в этом плане действием обладают препараты мелатонина с пролонгированным действием. Назначение мелатонина в комплексе с классическими антигипертен-зивными средствами (ингибиторами АПФ, антагонистами адрено- и ангиотензиновых рецепторов и др.) позволяет достигнуть более выраженного терапевтического эффекта и снизить лекарственную нагрузку на организм [1, 2].
Кардио- и гемодинамические эффекты мелатонина связаны с активацией мелатониновых рецепторов (М-1 и М-2 рецепторы). По данным литературы [1, 2, 6, 12] рецепторы к мелато-нину локализованы в сердце, а также в эндотелии и мышечном слое сосудов. Данные рецепторы принадлежат к числу мембранных G-сопряженных рецепторов, запускающих различные внутриклеточные биохимические каскады. Показано, что действие мелатонина на М-1 рецепторы обеспечивает вазоконстрикцию, в то время как активация М-2 рецепторов сопровождается вазодилятацией [6, 12].
Следует отметить, что к настоящему времени данные об участии мелатонина в контроле функции кровообращения получены в основном в условиях патологии и полностью не отражают весь спектр физиологической активности данного регулятора на уровне системы кровообращения.
Цель исследования - изучить особенности участия различных агонистов мелатонино-вых рецепторов (мелатонина, агомелатина) в регуляции отдельных параметров деятельности сердца и гемодинамики.
Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на 18 белых лабораторных крысах-самцах массой 260-280 граммов с соблюдением норм биоэтики. Перед проведением процедуры регистрации параметров функционирования системы кровообращения в течение 7 дней животных хэндлировали и приучали находиться в спокойном состоянии в специальном боксе, ограничивающем их двигательную активность. Регистрация параметров деятельности сердечно-сосудистой системы осуществлялась при помощи кардиорегистрато-ра Coda Monitor (USA). Предварительно хвост животных на 15 минут помещался на нагревательную платформу, поддерживающую температуру на стабильном уровне (около 37 градусов по Цельсию). На проксимальную часть хвоста укреплялись две манжеты: одна - для регистрации параметров кровообращения, другая - для нагнетания воздуха.
В автоматическом режиме оценивались следующие показатели: систолическое артериальное давление (мм рт. ст.), диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.), среднее давление (мм рт. ст.), частота сердечный сокращений (мин-1), величина кровенаполнения (мкл), скорость кровотока (мкл/мин). Электрическая активность сердца регистрировалась при помощи электрокардиографа «Альтон 03 С» с использованием стальных игольчатых электродов в стандартных отведениях. Рассчитывались временные параметры ЭКГ: время электрической систолы (с), время электрической диастолы (с), время сердечного цикла (с). Крысам первой экспериментальной группы (n = 6) проводилась внутрибрюшинная инъекция раствора мелатонина (0,1 г/кг, 1 мл; BioTech, USA). Крысам второй экспериментальной группы (n = 6) вводился комплексный препарат агомелатин (0,01 г/кг; Servier, France), являющийся неспецифическим агонистом М-1 и М-2 рецепторов, а также антагонистом 5-НТ2С рецепторов. Крысы контрольной группы (n = 6) получали инъекции физиологического раствора.
Результаты исследования статистически обрабатывались в программе SigmaPlot 12.10 и представлены в виде средних значений ± ошибка средней.
Результаты и их обсуждение. В исходном состоянии параметры функции кровообращения во всех группах поддерживались на оптимальном для данного вида животных уровне. Используемые в работе мелатонинсодержащие препараты оказывали кардиотропные и гемо-динамические влияния. Выраженность и характер наблюдаемых реакций определялись видом самого препарата, а также продолжительностью его действия. Введение контрольным
животным физиологического раствора не приводило к сколь-нибудь значительным изменениям функции крвообращения.
Так, в группе А средняя частота сердечных сокращений составляла 342 удара в минуту, систолическое и диастолическое давление составляли соответственно 102,2 мм рт.ст. и 71,8 мм рт.ст. (табл. 1). По данным электрокардиографического наблюдения продолжительность сердечного цикла в условиях эфирной наркотизации составляла 0,17 с, продолжительность электрической диастолы (интервал Q-T) - 0,11 с, продолжительность электрической диастолы (сегмент T-P) - 0,07 с. Однократное воздействие «Мелаксена» обеспечило наступление кардио- и вазотропных эффектов преимущественно по парасимпатическому типу. При этом статистически значимые изменения функции кровообращения складывались к 5-й минуте воздействия препарата. В этих условиях частота сокращений сердца снизилась в среднем до 309 ударов в минуту (уменьшение составило 9,6 % в сравнении с исходным уровнем; р < 0,05). Систолическое и диастолическое давление снизились на 7,8 % (р < 0,05) и 7,0 % (р < 0,05) соответственно. На ЭКГ отмечался рост продолжительности времени сердечного цикла с 0,17 с до 0,19 с (увеличение на 11,8 %; р < 0,05), которое достигалось прежде всего за счет пролонгирования фазы систолы (увеличение на 54,5 %; р < 0,01). Максимально выраженные эффекты регистрировались на 15-й минуте воздействия «Мелаксена», когда снижение частоты сокращений сердца в среднем составило 293 удара в минуту (уменьшение на 14,3 % в сравнении с исходным уровнем; р < 0,05). Сосудорасширяющее действие мела-тонина обеспечивало снижение диастолического давления до 63,6 мм рт. ст. (уменьшение на 8 %; р < 0,05). Анализ изменений параметров ЭКГ показал увеличение времени сердечного цикла на 17,1 % (р < 0,05). Перестройки данного показателя обеспечивались увеличением времени обеих фаз цикла, но основную роль в удлинении сердечного цикла вносило возрастание времени электрической систолы (увеличение на 59 %; р < 0,01). В течение 60 минут наблюдения поддерживались отрицательный хронотропный и вазодилатирующий эффекты «Ме-лаксена». В дальнейшем выраженность изменений функции кровообращения несколько снижалась и регистрируемые показатели имели тенденцию к возврату к исходным значениям.
Таблица 1
Влияние мелатонина на параметры кровообращения
Показатель Исх. 5 минута 10 минута 15 минута 20 минута
Частота сокращений сердца (уд./мин.) 342 ± 14,2 309 ± 19,7* 342,0 ± 23,1* 293 ± 12,8* 291 ± 18,9
Систолическое давление (мм рт.ст.) 102,2 ± 9,9 94,2 ± 8,2* 91,4 ± 6,7 99,2 ± 11,6 97,2 ± 11,7*
Диастолическое давление (мм рт.ст.) 71,8 ± 6,4 66,0 ± 7,1* 63,2 ± 8,8 63,6 ± 8,4 66,2 ± 5,8*
Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с исходным уровнем при р < 0,05.
В исследовании отмечены отличительные особенности влияния комплексного препарата агомелатина на различные показатели сердечно-сосудистой системы (табл. 2). В исходном состоянии частота сокращений сердца у крыс поддерживалась на уровне 343,5 удара в минуту, систолическое давление составляло 90,5 мм рт.ст., диастолическое давление -60,0 мм рт.ст. На 5-й минуте отмечалась тенденция к снижению сердечного ритма и артериального давления. Начина с 10-й минуты действия препарата регистрировалась активация кровообращения, о чем свидетельствовало возрастание частоты сердечных сокращений на 9,3 % (р < 0,05) и систолического артериального давления на 10 % (р < 0,05). На 15-й минуте действия агомелатина частота сердцебиений поддерживалась на повышенном уровне
(353,0 удара в минуту) в условиях относительно высоких значений систолического и диасто-лического давления. На последующих минутах наблюдалось некоторое снижение частоты сокращений сердца; прирост систолического давления составил 7,5 % (р < 0,05), диастоличе-ского давления - 8,3 % (р < 0,05). Начиная с 50-й минуты наблюдения, отмечалась тенденция возврата исследуемых показателей к исходным значениям.
Таблица 2
Влияние агомелатина на параметры кровообращения
Показатель Исх. 5 минута 10 минута 15 минута 20 минута
Частота сокращений сердца (уд./мин.) 343,5 ± 28,3 340,5 ± 19,5 361,5 ± 24,1* 353,2 ± 28,2 341 ± 20,5*
Систолическое давление. (мм рт.ст.) 90,5 ± 8,8 87,4 ± 11,6* 99,2 ± 7,8 111 ± 14,4* 131,1 ± 14,8
Диастолическое давление (мм рт.ст.) 60,0 ± 6,7 52,0 ± 9,2 59,3 ± 3,8* 70,0 ± 5,2* 83,0 ± 5,8*
Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с исходным уровнем при р < 0,05.
Таким образом, мелатонин и агомелатин способны оказывать модулирующее влияние на функциональное состояние органов системы кровообращения и, по всей видимости, изменять активность регулирующих механизмов. Подобное заключение согласуется с данными литературы о представительстве мелатониновых рецепторов различного класса на уровне сердечно-сосудистой системы. Имеется указание, что вазотропное действие мелатонина реализуется посредством его связывания с мелатониновыми рецепторами гладкомышечных и эндотелиальных клеток. При этом сосудистый эффект определяется типологией рецепторов к данному регулятору. Известно о существовании МТ-1 и МТ-2 мембранных рецепторов к мелатонину, которые относятся к числу метаботропных (G-сопряженных) рецепторов. МТ-1 рецепторы опосредуют вазоконстрикторное действие мелатонина, связанное прежде всего с активацией фосфоинозитидного пути передачи сигнала и образованием инозитол-3-фосфата, обеспечивающего увеличение концентрации внутриклеточного кальция. Кроме того, за счет активации МТ-1 рецепторов возможна опосредуемая сложными механизмами активация по-тенциал-активируемах кальциевых каналов, и вход кальция в мышечные элементы сосудистой стенки. Активация МТ-2 рецепторов к мелатонину обеспечивает сосудорасширяющий эффект. Последний обеспечен снижением функциональной активности аденилат- и гуани-латциклазных механизмов, закономерно приводящей к уменьшению уровня таких вторичных мессенджеров, как цАМФ и цГМФ.
Исследования, выполненные на крысах со спонтанной гипертензией, показали увеличение NO-синтазной активности в эндотелиоцитах, вызывающее NO-зависимое расширение сосудов [1, 2, 13]. Имеются указания на способность мелатонина угнетать передачу симпатических влияний на сосуды за счет снижения аффинитета постсинаптических альфа-адренорецепторов. Продемонстрирована способность мелатонина снижать активность серо-тонинергической нейромедиаторной системы и, таким образом нивелировать симпато-адреналовые влияния на функцию кровообращения. Положительным моментом в действии мелатонина на сосуды является антиокислительный (вазопротекторный) эффект данного регулятора. Кроме того, мелатонин способен улучшать реологические характеристики крови за счет угнетения продукции тромбоксана и усиления выработки простациклина [1, 2, 4, 5, 7, 9, 10]. Развитие отрицательного хронотропного эффекта под влиянием мелатонина может быть связано с его прямым действием на МТ рецепторы сердца.
При рассмотрении вопроса о способности мелатонина регулировать деятельность сердечно-сосудистой системы нельзя исключать его центральные эффекты. В различных струк-
турах ЦНС показано наличие МТ-1 и МТ-2 рецепторов к мелатонину, продемонстрирована его способность связываться с сайтами ГАМК-А рецепторов и, таким образом, усиливать тормозные процессы. Действие мелатонина на уровне ЦНС обеспечивает доминирование парасимпатических механизмов регуляции над симпатическими [2].
На основании отмеченных выше перестроек функции кровообращения можно сделать заключение о том, что используемая в исследовании относительно высокая концентрация мелатонина вызывает активацию прежде всего МТ-2 рецепторов, включенных в формировании механизма развития вазодилатации. Кроме того, в основе парасимпатического характера наблюдаемых эффектов может лежать активизация тормозных ГАМКергических процессов, ограничивающих активность симпато-адреналовой системы.
Неоднозначный характер действия агомелатина на параметры кровообращения, по всей видимости, связан с его способностью активировать МТ-1 и МТ-2 рецепторы к мелатонину, а также выступать в качестве антагониста 5-НТ2С рецепторов к серотонину. Последний эффект обеспечивает увеличение экскреции катехоламинов дофамина и норадреналина в головном мозге. Симпатическая направленность действия агомелатина на уровне системы кровообращения может быть обеспечена активацией МТ-2 рецепторов и возрастанием уровня катехоламинов.
Заключение. Мелатонин и агомелатин способны оказывать модулирующее влияние на показатели деятельности сердца и гемодинамики. Выраженность и характер такого влияния определяются рецепторами, с которыми взаимодействуют исследуемые вещества. Мелато-нин, действуя через М-2 рецепторы, обеспечивает развитие отрицательного хронотропного и сосудорасширяющего эффектов. Агомелатин, вызывающий неспецифическую активацию М-1 и М-2 рецепторов, а также повышение выработки катехоламинов, обладает разнообразным действием на функцию кровообращения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин и деятельность сердечнососудистой системы // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - № 1. - С. 69-73.
2 Губин Д.Г. Многообразие физиологических эффектов мелатонина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 11. - С. 1048-1053.
3 Пальман А.Д., Рапопорт С.И. Мелатонин и артериальная гипертензия // Эффективная фармакотерапия. -2014. - № 22. - С. 64-70.
4 Doolen S. Melatonin mediates two distinct responses in vascular smooth muscle // Eur. J. Pharmacol. - 1998. -
5 V. 345. - P. 67-69.
6 Girouard H. Chronic antioxidant improves sympathetic functions and beta-adrenergic pathway in the spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. - 2003. - V. 21. - P. 179-188.
7 Masana M.I. MT2 melatonin receptors are present and functional in rat caudal artery // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. - V. 302. - P. 1295-1302.
8 Nargund G., Bourne T., Doyle P. Association between ultrasound indices of follicular blood flow, oocyte recovery, and preimplantation embryo quality // Hum. Reprod. - 1996. - V. 11. - P. 109-111.
9 Oxenkrug G.F. Ramelteon attenuates age-associated hypertension and weight gain in spontaneously hypertensive rats // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - V. 1199. - P. 114-120.
10 Silman R.E. Melatonin and the human gonadotrophin-releasing hormone pulse generator // J. Endocrinol. - 1991. -V. 128. - P. 7-11.
11 Tan D.X., Manchester L.C., Sainz R.M. et al. Interaction between melatonin and nicotinamide nucleotide: NADH preservation in cells and in cell free systems by melatonin // J. Pineal. Res. - 2005. - V. 39 - 185-194.
12 Vaughan G.M. Elevated blood pressure after pinealectomy in the rat // J. Endocrinol. - 1979. - V. 2. - P. 221-224.
13 Viswanathan M., Laitinen J.T., Saavedra J.M. Expression of melatonin receptors in arteries involved in thermoregulation. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1990. - V. 87.- P. 6200-6203.
14 Wang Y., Gu Y., Zhang Y., Lewis D.F. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia: decreased endothelial nitric oxide synthase expression is associated with increased cell permeability in endothelial cells from preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - V. 190. - P. 817-824.
Рукопись получена: 15 ноября 2017 г. Принята к публикации: 23 ноября 2017 г.
УДК 616.39-053.6:577.15+612.349.8
ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ НА ПРОЯВЛЕНИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА У ПОДРОСТКОВ С НЕЙРОЭНДОКРИННЫМ ОЖИРЕНИЕМ
© 2017 В.В. Давыдов1, Хамдаллах Амжад2
1 Филиал частного учреждения образовательной организации высшего образования «Медицинский университет «Реавиз» в г. Москве, Москва
Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, Харьков
Проведенные исследования показали, что развитие ожирения у подростков сопровождается возникновением в организме состояния оксидативного стресса. Сопутствующая инсулинорезистентность способствует увеличению его проявлений в позднем пубертатном возрасте. Одной из причин того может быть понижение мощности общей антиоксидантной системы организма.
Ключевые слова: пубертат, нейроэндокринное ожирение, инсулинорезистентность, оксидативный стресс.
Введение. Данные литературы указывают на то, что развитие нейроэндокринного ожирения у взрослого населения сопровождается формированием оксидативного стресса [4, 7, 9]. За счет этого в организме больных происходят характерные сдвиги со стороны обменных процессов, которые выступают в роли важного звена патогенеза данного заболевания [1, 8]. Меньше известно об особенностях формирования оксидативного стресса у подростков с нейроэндокринным ожирением, протекающим на фоне инсулинорезистентности. В связи с широким распространением инсулинорезистентности при ожирении на этапе полового созревания, выяснение этого вопроса приобретает особую актуальность [2].
Целью настоящей работы было изучение содержания продуктов свободнорадикального окисления в крови подростков разного возраста с нейроэндокринным ожирением, сопровождающимся инсулинорезистентностью и без нее.
Материал и методы. В работе обследовалось 80 мальчиков раннего (13-15 лет) и позднего (16-18 лет) пубертатного возраста. Каждая возрастная группа подростков, в свою очередь, делилась на 3 подгруппы: 1 - здоровые (без соматической патологии, с нормальной массой тела), 2 - подростки с нейроэндокринным ожирением без инсулинорезистентности и
3 - подростки с нейроэндокринным ожирением и сопутствующей инсулинорезистентно-стью. Обследуемые 2 и 3 групп имели I и II степень ожирения.
Инсулинорезистентность выявляли путем оценки величины индекса HOMA. Содержание инсулина в крови измеряли радиоиммунологическим методом с помощью наборов Insulin(e) IRMAKIT, Beckman Coulter, Чехия. Концентрацию глюкозы в крови определяли глюкозоок-сидазным методом с использованием наборов Glucocapil и прибора SuperGL, Германия.
