CC BY
31
ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ PHARMACOLOGY, CLINICAL PHARMACOLOGY
DOI: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-4
Cрaвнитeльнaя oцeнкa эффeктивнocти прoизвoднoгo DMAE 7-16, кaрбaмилирoвaннoгo дaрбэпoэтинa и cyбcтaнции C7070 при кoррeкции гипeртeнзивнoй нeйрoрeтинoпaтии у крые_
Общество с ограниченной ответственностью «Гурус БиоФарм», Большой бульвар, д. 42, стр. 1, помещение 935, г. Москва, территория Инновационного центра «Сколково», 143026, Рoccийская Федерация Автор для переписки: В.О. Губарева ([email protected])
Аннотация
Актуальность: Повышение эффективности лекарственной терапии гипертензивной нейроретинопатии является одной из важных задач современной фармакологии и офтальмологии. Цель исследования: Провести сравнительную оценку эффективности производного БМАБ 7-16, карбамилированного дарбэпоэтина и субстанции С7070 при коррекции гипертензивной нейроретинопатии у крыс. Материалы и методы: Оценку уровня ретинальной микроциркуляции проводили методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с использованием программно-аппаратного комплекса Вюрас-8ув1еш8 МР-150 и датчика игольчатого типа ТББ-144 (США), программы АсдКпо,^её§е 4.2. Исследовалось производное диметиламиноэтанола БМАБ 7-16 (АО "ВНЦ БАВ", Россия), вводимое в дозах 12,5 мг/кг/сут, 25 мг/кг/сут интрагастрально. Субстанцию С7070 (3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1,2,2-триметилциклопентан-карбоновую кислоту) (ЗАО «ОЭЗ «ВладМиВа», Россия) вводили интрагастрально в дозе 50 мг/кг. Карбамилированный дарбэпоэтин вводили подкожно в дозе 300 мкг/кг. Пикамилон (Фармстандарт-УфаВИТА, Россия) выбрали как препарат сравнения, вводили с 22 по 28 сутки эксперимента включительно, ежедневно интрагастрально в дозе 30 мг/кг. Оценку клинического течения гипертензивной нейроретинопатии на фоне коррекции исследуемыми фармакологическими средствами проводили на 29 день эксперимента. Результаты: эффективная коррекция ретинальной микроциркуляции характерна для производного БМАБ 7-16 в дозе 25 мг/кг и С7070 в дозе 50 мг/кг, что превышает среднее значение в группе с коррекцией пикамилоном и сопоставима со средним значением в контрольной группе. В группах с производным БМАБ 7-16 в дозе 12,5 мг/кг и карбамилированным дарбэпоэтином в дозе 300 мкг/кг не достигаются целевые значения уровня микроциркуляции в сетчатке. По результатам оценки клинического течения гипертензивной нейроретинопатии в группах с введением субстанции С7070, карбамилированного дарбэпоэтина и пикамилона зафиксировано возвращение параметров глазного дна к норме. При введении производного БМАБ 7-16 в дозе 12,5 мг/кг есть отек и частичная деколорация диска зрительного нерва (ДЗН); в дозе 25 мг/кг отека нет. Зaключeниe: Наиболее эффективная коррекция гипертензивной нейроретинопатии на крысах Wistar выявлена у производного БМАБ 7-16 в дoзe 25 мг/кг и С7070 в дoзe 50 мг/кг, превосходящая препарат сравнения пикамилон.
УДК: 57.084.1
И.И. Любимов, ВЮ. Губaрeвa
Ключевые слова: C7070; карбамилированный дарбэпоэтин; производное DMAE 7-16; гипертензивная нейроретинопатия.
Информация для цитирования: Любимов И.И., Губарева В О. Сравнительная оценка эффективности производного DMAE 7-16, карбамилированного дарбэпоэтина и субстанции С7070 при коррекции гипертензивной нейроретинопатии у крыс // Научные результаты биомедицинских исследований. 2019. Т. 5, № 1. С. 52-62 [Lyubimov II, Gubareva VO. Comparative evaluation of the effectiveness of DMAE derivative 7-16, carbamilated darbepoetin and substance C7070 in correction of hypertensive neuroretinopathy in rats. Research Results in Biomedicine. 2019;5(1):52-62 (In Russian)]. DOI: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-4
Igor I. Lyubimov, Viktoriya O. Gubareva
Comparative evaluation of the effectiveness of DMAE derivative 7-16, carbamilated darbepoetin and substance C7070 in correction of hypertensive neuroretinopathy in rats_
Limited liability company «Gurus BioPharm», room 935, bld. 1, 42 Bolshoy Blvd., Skolkovo Innovation Center, Moscow, 143026, Russia Corresponding author: Viktoriya O. Gubareva ([email protected])
Abstract
Background: Increasing the effectiveness of drug therapy for hyperintensive neuroretinopathy is one of the important tasks of pharmacology and ophthalmology. The aim of the study: To assess the effectiveness of DMAE derivative 7-16, carbamylated darbepoetin and C7070 in comparative aspect in correction of hypertensive neuroretinopathy in rats. Materials and methods: The level of retinal microcirculation was assessed by laser Doppler flowmetry (LDF) using the Biopac-systems MP-150 software and hardware complex and the needle type sensor TSD-144 (USA), and the program AcqKnowledge 4.2. Dimethylaminoethanol derivative DMAE 7-16 (OJS company "All-Russian Scientific Center for safety of biologically active substances", Russia) was injected in doses of 12.5 mg/kg/day, 25 mg/kg/day intragastric. Substance C7070 (3-(1H-benzimidazole-2-yl)-1,2,2-
trimethylcyclopentanone acid) (JSC "Experimental Plant "VLADMIVA", Russia) was injected intragastrically in a dose of 50 mg/kg. Carbamylated darbepoetin was injected subcutaneously in a dose of 300 mcg/kg. Picamilon (Pharmstandard-Ufavita, Russia) was chosen as a comparison drug injected from 22nd to 28th day of the experiment inclusively, intragastrically, in a dose of 30 mg/kg. The evaluation of the clinical course of hypertensive neuroretinopathy with the correction by investigated pharmacological agents was performed on day 29th of the experiment. Results: Effective retinal microcirculation correction was found in DMAE derivative 7-16 in a dose of 25 mg/kg and C7070 in a dose of 50 mg/kg, which exceeds the mean value in the group with picamilon correction and is comparable to the mean value in the control group. In groups with DMAE derivative 7-16 in a dose of 12.5 mg/kg and carbamylated darbepoetin in a dose of 300 |ig/kg, the target values of the microcirculation level in retina were not achieved. According to the results of evaluation of the clinical course of hypertensive neuroretinopathy in the groups with the introduction of substance C7070, carbamylated darbepoetin and picamilon, the parameters of the eye fundus were returned to normal. With the introduction of DMAE derivative 7-16 in a dose of 12.5 mg/kg there was swelling and partial optic disc decoloration; in a dose of 25 mg/kg
there was no edema. Conclusion: The most effective correction of hypertensive
neuroretinopathy in Wistar rats was detected in DMAE derivative 7-16 in a dose of
25 mg/kg and C7070 in a dose of 50 mg/kg, superior to the picamilon.
Key words: C7070; carbamylated darbepoetin; DMAE derivative 7-16; hypertensive
neuroretinopathy
Введение. Артериальная гипертензия приводит к большой инвалидизации пациентов, так как основная масса людей не подозревает о повышении давления на ранних этапах ее развития. А при длительном, запущенном течении болезни происходит поражение органов-мишеней (сетчатка, почки, печень, головной мозг) [1, 2]. Изменения глазного яблока при повышенном артериальном давлении среди других проявлений этой болезни занимают особое положение. У 63 % пациентов с гипертонической болезнью имеются проявления гипертензивной ангиопатии [3, 4]. Раннее выявление патологических изменений, происходящих в области глазного дна, позволяет своевременно приступить к лечению [5].
Говоря о прогрессировании гипер-тензивной ретинопатии, следует отметить три главных фактора: сужение и повышение проницаемости сосудов, а также артериосклероз. Выраженное спазмирование артериол из-за сужения просвета их стенок происходит в ответ на повышение артериального давления [6]. Появляются кровоизлияния в толще сетчатки, обусловленные повреждением капилляров в слое нервных волокон в зоне заднего полюса глаза. Вышеперечисленные изменения в сетчатке, безусловно, приводят к нарушению кровоснабжения и развитию ишемических состояний, которые можно корректировать путем применения определенных фармакологических препаратов. С целью неспецифической коррекции ретинопатий в клинике применяются гипогликемические средства; ангиопротекторы; антиагреганты; средства, снижающие проницаемость капилляров и др. [7, 8].
Лечение вышеперечисленными препаратами не всегда дает нужный результат, что подтверждает актуальность поиска лекарственных средств для лечения ишемических состояний сетчатки [9].
Поэтому повышение эффективности лекарственной терапии гипертензивной нейроретинопатии является важной задачей современной фармакологии и офтальмологии. Изучение действия субстанции С7070, карбамилированного дарбэпоэтина (дарбэ-поэтин является эффективным нейропротек-тором [10]), производного БМАЕ 7-16 в сравнительном аспекте при развитии гипертензивной нейроретинопатии у лабораторных крыс, с нашей точки зрения, наиболее перспективно и не изучено в достаточном объеме.
Цель исследования: провести сравнительную оценку эффективности производного БМАЕ 7-16, карбамилирован-ного дарбэпоэтина и субстанции С7070 при коррекции гипертензивной нейроретино-патии у крыс.
Материалы и методы. Производное БМАЕ 7-16 (АО "ВНЦ БАВ", Россия) вводили животным в виде водного раствора субстанции в дозах 12,5 мг/кг/сут и 25 мг/кг/сут интрагастрально (рекомендации АО "ВНЦ БАВ") за 60 мин до введения К-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (Ь-КАМЕ) каждый день в течение 28 дней при коррекции экспериментальной гипертензивной нейроретинопатии [11].
Субстанцию С7070 (3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилцикло-пентанкарбоновую кислоту) (ЗАО «ОЭЗ «ВладМиВа», Россия) вводили
интрагастрально в дозе 50 мг/кг один раз в виде крахмального раствора, на 26 день эксперимента, за 60 мин до введения Ь-КАМЕ и повышения внутриглазного давления (ВГД) при коррекции экспериментальной гипертензивной нейро-ретинопатии.
Карбамилированный дарбэпоэтин инъецировали подкожно в зону холки в дозе 300 мкг/кг 1 раз в 3 дня, за 30 мин до введения Ь-КАМЕ (рекомендации ООО «Фармапарк», Россия).
В кaчecтвe прeпaрaтa сравнения при кoррeкции гипeртeнзивнoй нeйрoрeтинo-татии зa 60 мин дo ввeдeния L-NAME, c 22 пo 28 дeнь экcпeримeнтa включитeльнo, гаждый дeнь животным ввoдили пикaмилoн, (Фaрмcтaндaрт-УфaВИТA, Рoccия) интрaгa-cтрaльнo в дoзe 30 мг/кг. Дaнный прeпaрaт выбрaн кaк прeпaрaт cрaвнeния, иcхoдя из клиничecких рeкoмeндaций по офтальмологии.
Моделирование гипертензивной нейро-ретинопатии проводили путем ежедневного внутрибрюшинного введения неселективного ингибитора N0-^»^ L-NAME в дозе 12,5 мг/кг в течение 28 дней и повышения ВГД до 110 мм рт. ст. в течение 5 мин на 26 сутки эксперимента при оказании механического давления на переднюю камеру глаза.
В контрольной группе животным с внутрибрюшинно вводили 0,9% раствор №С1 в эквивалентном объеме в течение 28 суток.
Измeрeниe yрoвня рeтинaльнoй микрoциркyляции у крью прoвoдили мeтoдoм ЛДФ c помощью прoгрaммнo-aппaрaтнoгo кoмплeкca Biopac-systems MP-150 и дaтчикa игoльчaтoгo типa TSD-144
(CШA), прoгрaммы AcqKnowledge 4.2. Пocлe ввeдeния живoтнoгo в таршз (раствор хлоралгидрата, 300 мг/кг) oцeнкy yрoвня микрoциркyляции прoвoдили в дecяти тoчкaх пo oкрyжнocти глaзa, прoдoлжитeльнocть зaпиcи в кaждoй точте cocтaвлялa 20 ceкyнд. Из знaчeний yрoвня микрoциркyляции в кaждoй точте вывoдили cрeднee, кoтoрoe принимaли зa знaчeниe yрoвня рeтинaльнoй микрoциркyляции у дaннoгo экcпeримeн-тaльнoгo живoтнoгo. Знaчeниe yрoвня микрo-циркуляции в групж крыc рaccчитывaли кaк cрeднee из знaчeний, пoлyчeнных у кaждoгo живoтнoгo в грyппe [12].
ЛДФ пoзвoляeт oцeнить пeрфyзиoнныe пaрaмeтры микрoциркyляции. Зoндирyющee лaзeрнoe излyчeниe пoзвoляeт пoлyчить oтрaжeнный cигнaл из cлoя ткaни толщишй дo 1 мм, oбъeм зoндирyeмoй ткaни cocтaвляeт 1 мм3 [13]. Oбщaя тoлщинa cклeры, cocyдиcтoй oбoлoчки глaзa и ceтчaтки у крыгсы cocтaвляeт мeнee 0,5 мм, иcпoльзoвaниe кoнтaктнoй мeтoдики ЛДФ пoзвoляeт oцeнить yрoвeнь микрo-циркуляции пo вceй глyбинe зoндирyeмoй oблacти [14, 15]. Oбщий вид рeгиcтрирyeмoй кривoй изoбрaжeн нa риcyнкe 1.
18000.00
12000.00
I
i 6000.00 -0.00
1 ! b
1 1 -\LiJJ "H. ill 5 15l . _
n f
Li
0.00 30.00 60.00 90.00
Примечание: «артефакты» между точками связаны co сканированием воздуха при переходе от одной точки к другой.
Note: "artifacts" between points are related to air scanning when moving from one point to another.
Риа 1. Oбщий вид грaфикa рeгиcтрaции yрoвня рeтинaльнoй микрoциркyляции y крьгсы Wistar Fig. 1. General view of the chart of retinal microcirculation level registration in Wistar rat
Оценку клинического течения гипер-тензивной нейроретинопатии проводили на 29 день эксперимента методом семантического дифференциала. С целью выяснения значимости того или иного признака проводилось анкетирование экспертов. Анкеты обрабатывали с учетом коэффициента компетентности экспертов.
При этом учитывались стаж работы, квалификационная категория и ученая степень (табл. 1).
На основе результатов вычислений были выявлены коэффициенты значимости ряда особенностей, характерных для моделируемого заболевания (табл. 2).
Оценка компетентности экспертов
Таблица 1 Table 1
Критерий Показатель Ответ
1 - 3 года 1
Стаж работы 3 - 5 лет 2
5 - 10 лет 3
Более 10 лет 4
III 0
Квалификационная категория II 1
I 2
Высшая 3
Ученая степень Кандидат медицинских наук 1
Доктор медицинских наук 2
Ta6n^a 2
np^HaKi, xapaKTepinyro^iie BbipaKeHHOCTb riinepTeH3HBHOii HeiipopeTiiHonaTHii,
H HX K03^^HUHeHTb 3HaHHMOCTH
Table 2
Signs characterizing the severity of hypertensive neuroretinopathy and their significance
coefficients
Показатели выраженности гипертензивной нейроретинопатии Коэффициент значимости
«Ватные» экссудаты 0,092
Кровоизлияния 0,109
Твёрдые экссудаты 0,122
Цвет ДЗН 0,135
Отек ДЗН 0,135
Новообразованные сосуды сетчатки 0,122
Математико-статистическая обработка данных показала, что между мнениями экспертов существует согласованность (коэффициент конкордантности = 0,895).
Составлены шкалы co степенью выраженности гипертензивной нейроретинопатии для каждого параметра, по которым проводили балльную оценку выявленных проявлений (табл. 3).
Таблица 3
Балльная оценка степени выраженности гипертензивной нейроретинопатии
Table 3
Assessment of the severity of neuroretinopathy hypertensive point
Качественная характеристика Баллы и их характеристика
«Ватные» экссудаты 1 - отсутствуют 2 - единичные 3 - множественные
Кровоизлияния 1 - отсутствуют 2 - точечные или штрихообразные 3 - округлые
Твёрдые экссудаты 1 - отсутствуют 2 - точечные депозиты 3 - массивные отложения
Цвет ДЗН 1 - розовый 2 - частичная деколорация 3 - тотальная деколорация
Отек ДЗН 1 - отсутствует 2 - незначительный 3 - ярко выраженный
Новообразованные сосуды сетчатки 1 - отсутствуют 2 - единичные 3 - множественные
Результаты и их обсуждение.
Результаты измерения уровня ретинальной
микроциркуляции в экспериментальных группах представлены в таблице 4.
Таблица 4
Влияние прoизвoднoгo DMAE 7-16, кaрбaмилирoвaннoгo дарбэ^этина, C7070 и пиками.юна на yрoвeнь рeтинaльнoй микрoциркyляции при кoррeкции гипeртeнзивнoй нeйрoрeтинoпaтии (M±m; n=10), п.e.
Table 4
Effect of DMAE derivative 7-16, carbamylated darbepoetin, C7070 and picamilon on the level of
№ п/п Экспериментальные группы Уровень микроциркуляции
1 Контроль 743,6 ± 20,9 y
2 Гипертензивная нейроретинопатия 417,2 ± 13,1 *
3 Коррекция производным DMAE 7-16, 12,5 мг/кг 600,4 ± 10,5 *y
4 Коррекция производным DMAE 7-16, 25 мг/кг 709,7 ± 14,1 y
5 Коррекция С7070, 50 мг/кг 715,4 ± 12,5 y
6 Коррекция карбамилированным дарбэпоэтином, 300 мкг/кг 592,4 ± 9,6 *y
7 Коррекция пикамилоном, 30 мг/кг 611,2 ± 11,3 *y
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с контрольной группой; y - р<0,05 в сравнении с группой с гипертензивной нейроретинопатией.
Note: * - p<0.05 compared to the control group; y-p<0.05 compared to the group with hypertensive neuroretinopathy.
В rpynne c мoдeлью пaтoлoгии ypoBeHb микрoциркyляции мeньшe 3Ha4eHra в rpynne кoнтрoля в cрeднeм Ha 44% (p<0,05). Ha фoнe кoppeкции пpoизвoднbIм DMAE 7-16 в дoзe 12,5 мг/кг данный показатель в ceT4aTKe Bo3pacTaeT Ha 44% (p<0,05 в cpaвнeнии c гpyппoй 6e3 кoppeкции) и дocтoвepнo oтличaeтcя ot знaчeния в rpynne кoнтpoля. При кoppeкции пpoизвoднbIм DMAE 7-16 в дoзe 25 мг/кг показатель вoзpacтaeт Ha 70% no cpaвнeнию co знaчeниeм в Tpynne c пaтoлoгиeй (p<0,05) и дocтoвepнo He oтличaeтcя ot знaчeния HopMbi. Ha фoнe кoppeкции C7070 в дoзe 50 мг/кг ypoвeнь микpoциpкyляции в ceтчaткe вoзpacтaeт Ha 71% (p<0,05 в cpaвнeнии c групгой 6e3 кoppeкции) и дocтигaeт цeлeвых знaчeний. В гpyппe c кoppeкциeй кap6aмилиpoвaннbIм дap6эпoэтинoм дaнный пoкaзaтeль дocтoвepнo вoзpacтaeт Ha 41,9%, р<0,05 в cpaвнeнии c гpyппoй 6e3 кoppeкции, ho тaкжe oтличaeтcя ot знaчeний HopMb (p<0,05). Ha фoнe кoppeкции пикaмилoнoм в дoзe 30 мг/кг ypoвeнь микpoциpкyляции вoзpacтaeт Ha 47% no cpaвнeнию co знaчeниeм в Tpynne 6e3 кoppeкции (p<0,05), ho тaкжe oтличaeтcя ot знaчeния в кoнтpoльнoй гpyппe (p<0,05), 4to He пoзвoляeт гoвopить o6 эффeктивнoм вoccтaнoвлeнии микpoциpкyляции в ceтчaткe.
Тaким oбpaзoм, нaи6oлee эффeктивнaя кoppeкция микpoциpкyляции в ceT4arae хapaктepнa для пpoизвoднoгo DMAE 7-16 в дoзe 25 мг/кг и C7070 в дoзe 50 мг/кг, что пpeвocхoдит cpeднee 3Ha4eH^ ypoвня микpoциpкyляции в гpyппe c кoppeкциeй пикaмилoнoм и coпocтaвимa co cpeдним знaчeниeм в кoнтpoльнoй ipynne. В гpyппaх c кoppeкциeй пpoизвoдным DMAE 7-16 в дoзe 12,5 мг/кг и кap6aмилиpoвaннbIм дap6эпoэтинoм в дoзe 300 мкг/кг He
дocтигaютcя цeлeвыe знaчeния ypoвня микpoциpкyляции в ceT4arae.
Ha 29 день экcпepимeнтa в Fpynne c мoдeлью гипepтeнзивнoй нeйpopeтинoпaтии Ha глaзнoм днe нaблюдaлиcь мнoжecтвeнныe «^arable» экccyдaты, To4e4Hbe и штpихoo6paзныe кpoвoизлeяния, To4e4Hbe включения твepдoгo экccyдaтa, чacтичнaя дeкoлopaция ДЗН, яpкo выpaжeнный oтeк ДЗН, неоваскуляpизация сосудов ceT4aTm.
Ha фoнe кoppeкции пpoизвoдным DMAE 7-16 в дoзe 12,5 мг/кг «^arable», твepдыe экccyдaты и кpoвoизлeяния oтcyтcтвoвaли, нa6людaлacь чacтичнaя дeкoлopaция ДЗH, eгo нeзнaчитeльный oтeк, нoвoo6paзoвaнныe cocyды ceтчaтки He нa6людaлиcь.
Ha фoнe ввeдeния пpoизвoднoгo DMAE 7-16 в дoзe 25 мг/кг Ha глaзнoм днe He фиксиpовались «^arable», твepдыe экccyдaты и кpoвoизлeяния, coхpaнялась чacтичнaя дeкoлopaция ДЗH; oтeк ДЗH и o6paзoвaниe нoвых cocyдoв ceT4aTm He нa6людaлиcь.
В гpyппaх c кoppeкциeй cy6cтaнциeй C7070, кap6aмилиpoвaнным дapбэпoэтинoм и пикaмилoнoм нa6людaлacь кapтинa n^Horo днa, в ocнoвнoм, He oтличaющaяcя ot нopмы (тa6л. 5).
Тaким o6paзoм, no peзyльтaтaм 6aлльнoй o^Hm клиничecкoгo тeчeния гипepтeнзивнoй нeйpopeтинoпaтии Ha 29 день экcпepимeнтa в Tpynnax c ввeдeниeм cy6cтaнции C7070, кapбaмилиpoвaннoгo дap6эпoэтинa и пикaмилoнa зaфикcиpoвaнo вoзвpaщeниe aнaлизиpyeмbIх пapaмeтpoв глaзнoгo днa к нopмe. Пpи ввeдeнии пpoизвoднoгo DMAE 7-16 в дoзe 12,5 мг/кг coхpaняютcя измeнeния ДЗH (oтeк и чacтичнaя дeкoлopaция); в дoзe 25 мг/кг oтeк He нa6людaeтcя.
Таблица 5
О^н^ вырaжeннocти гипeртeнзивнoй нeйрoрeтинoпaтии мeтoдoм ceмaнтичecкoгo диффeрeнциaлa mi фoнe кoррeкции прoизвoдным DMAE 7-16, кaрбaмилирoвaнным дaрбэпoэтинoм, C7070 и пикaмилoнoм (61ллы)
Table 5
Assessment of the hypertensive neuroretinopathy severity by the semantic differential method in
correction by DMAE derivative 7-16, carbamilated darbepoetin, C7070 and picamilon (points)
Параметр «Ватные» экссудаты Кровоизл ияния Твёрдые экссудаты Цвет ДЗН Отек ДЗН Новообра зованные сосуды Итого
Коэффици- 0,092 0,109 0,122 0,135 0,135 0,122
ент
Экспери- Б C Б C Б C Б C Б C Б C
ментальные
группы
Контроль 1 0,092 1 0,109 1 0,122 1 0,135 1 0,135 1 0,122 0,715
Гипертен- 3 0,276 2 0,218 2 0,244 2 0,270 3 0,405 2 0,244 1,657
зивная
нейроре-
тинопатия
Производ- 1 0,092 1 0,109 1 0,122 2 0,270 2 0,270 1 0,122 0,985
ное DMAE
7-16, 12.5
мг/кг
Производ- 1 0,092 1 0,109 1 0,122 2 0,270 1 0,135 1 0,122 0,850
ное DMAE
7-16,
25 мг/кг
C7070, 50 1 0,092 1 0,109 1 0,122 1 0,135 1 0,135 1 0,122 0,715
мг/кг
Карбамили 1 0,092 1 0,109 1 0,122 1 0,135 1 0,135 1 0,122 0,715
рованный дарбэпоэти н, 300
мкг/кг
Пикамилон, 1 0,092 1 0,109 1 0,122 1 0,135 1 0,135 1 0,122 0,715
30 мг/кг
Примечание: Б - баллы; C - сумма. Note: Б - points; C - amount.
В экспериментальном исследовании установлена ретинопротекторная
активность производного БМАЕ 7-16, что может служить основанием для проведения пилотных клинических исследований у больных с гипертензивной
нейроретинопатией. Сегмент глазных лекарственных средств для лечения болезней сосудистой оболочки глаза как
осложнений артериальной гипертензии, атеросклероза, сахарного диабета целесообразно расширять вследствие роста заболеваемости данными системными патологиями и отсутствия средств для направленной коррекции ишемических повреждений сосудистой оболочки глаза [16]. В настоящее время за рубежом активно проводятся исследования гипертензивной
ретинопатии как детерминанты
повреждения органов-мишеней при артериальной гипертензии [17, 18, 19]. Изменения органа зрения при повышенном артериальном давлении (АД) занимают особое место [20]. Очевидными становятся перспективы оптимизации фармакотерапии состояний, сопровождающихся
повышением артериального давления и приводящих к развитию гипертензивной ретинопатии.
Заключение. Наиболее эффективная коррекция гипертензивной нейроретино-патии на крысах Wistar выявлена у производного DMAE 7-16 в дозе 25 мг/кг и C7070 в дозе 50 мг/кг, превосходящая препарат сравнения пикамилон, что подтверждается измерением уровня микроциркуляции в сетчатке и результатами о^нки клиничecкoгo тeчeния
гипeртeнзивнoй нeйрoрeтинoпaтии на фоне коррекции исследуемыми фармакологическими средствами.
В отношении данной статьи не было зарегистрировано конфликта интересов.
Список литературы
1. Das B. Is the sarcolemmal or mitochondrial K (ATP) channel activation important in the antiarrhythmic and cardioprotective effects during acute ischemia/reperfusion in the intact anesthetized rabbit model? // Life Sci. 2005 Jul 29. Vol. 77(11). Р. 1226-1248. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2004.12.042
2. Pharmacological preconditioning by recombinant erythropoietin as the possibility of increasing the stability of tissue of the retina to reperfUsion ischemia in experiment / A.S. Shabelnikova [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016. Vol. 2, N 1(2). P. 25-29. DOI: 10.18413/23138971-2016-2-1-25-29
3. Ore пу шита O.A. Coчeтaннoe иcпoльзoвaниe кaлибрoмeтрии cocy^b ceтчaтки, aдaптивнoй om^RM и флюoрecцeнтнoй aнгиoгрaфии в рaннeй диaгнocтикe и мoнитoрингe диaбeтичecкoй aнгиoрeтинoпaтии и гипeртoничecкoй aнгиoпaтии // Becra^ oфтaльмoлoгии. 2011. N 2. C. 29.
4. Konstantinidis L. Hypertension and the eye // Curr Opin Ophthalmol. 2016. Vol. 27(6). P. 514-521. DOI: 10.1097 / ICU.0000000000000307
5. Швецова Н.Е. Изучение воздействия препарата Селекартен на сетчатку: экспериментальное исследование: дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2008. 157 с.
6. Hypertensive retinopathy an overview / Khurana A.R [et al.] // Haryana J. Ophthalmol. 2014. Vol. VII. P. 64-66.
7. Имшенецкая Т. Диабетическая ретинопатия [Электронный ресурс] // Медицинский вестник. 2009. URL: http ://www.medvestnik.by/ru/sovremennii_podxod/ view/diabeticheskaja-retinopatija-6710-2009/ (дата обращения: 16.09.2018).
8. Офтальмология: 2006: клинические рекомендации / Л. К. Мошетова [и др.] // Межрегион. ассоц. офтальмологов России. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 242.
9. Способ лечения и профилактики глазных болезней, связанных с ишемией тканей глаз / П. В. Макаров [и др.] // Бюллетень. N 3. 12 с.
10. Фармакология: химиотерапевти-ческие лекарственные средства / Т.А. Бережнова [и др.] // Рабочая тетрадь для самостоятельной работы студентов, обучающихся по специальности "Медико-профилактическое дело". Воронеж, 2016.
11. Correction of retinal angiopathy of hypertensive type by minoxidil, sildenafil in experiment / A.A. Peresypkina [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016. Vol. 2(4). P. 34-44. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-34-44.
12. Электрофизиологические и гистоморфометрические изменения в сетчатке крыс при фармакологическом прекондициони-ровании эритропоэтином, никорандилом на модели ишемии-реперфузии глаза / А.А. Пересыпкина [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. 2014. Вып. 26/1, N 11(182). С. 113-117.
13. Саркисов К.Г. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах // Методология флоуметрии: сб. ст. М., 1999. С. 9-14.
14. Quantitative mapping of scleral fiber orientation in normal rat eyes / M.J. Girard [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52(13). P. 968-49693. DOI: 10.1167 / iovs.11-7894
15. Structural and functional MRI reveals multiple retinal layers / H. Cheng [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103(46). P. 17525-17530. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0605790103
16. Анализ российского оптового рынка глазных капель за 2006 - 1-3 кв. 2012 гг. / А.А. Арустамова [и др.] // Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. 2013. N 4. С. 71-76.
17. Evaluation of target organ damage in arterial hypertension: which role for qualitative funduscopic examination? / C. Cuspidi [et al.] // Ital Heart J. 2001. Vol. 2(9). P. 702-706.
18. Prevalence and correlates of advanced retinopathy in a large selected hypertensive population. The Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension (ETODH) study / C. Cuspidi [et al.] // Blood Press. 2005; 14(1): 25-31. DOI: 10.1080/08037050510008805
19. Consideration of hypertensive retinopathy as an important end-organ damage in patients with hypertension / S.A. Kolman [et al.] // J Hum Hypertens. 2017. Vol. 31(2). P. 121-125. DOI: 10.1038/jhh.2016.49
20. Wong T.Y., Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Engl J Med. 2004. N 351. P. 23102317. DOI: 10.1056/NEJMra032865
References
1. Das B. Is the sarcolemmal or mitochondrial K (ATP) channel activation important in the antiarrhythmic and cardioprotective effects during acute ischemia/reperfusion in the intact anesthetized rabbit model? Life Sci. 2005;29;77(11):1226-1248. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2004.12.042
2. Shabelnikova AS, Peresypkina AA, Gubareva VO, et al. Pharmacological preconditioning by recombinant erythropoietin as the possibility of increasing the stability of tissue of the retina to reperfusion ischemia in experiment. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(1(2)):25-29. DOI: 10.18413/2313-8971-2016-2-1-25-29
3. Stepushina OA. [Combined use of retinal vessel calibrometry, adaptive optics and fluorescence angiography in early diagnostics and monitoring of diabetic angioretinopathy and hypertensive angiopathy]. Vestnik oftal'mologii. 2011;2:29. Russian.
4. Konstantinidis L. Hypertension and the eye. Curr Opin Ophthalmol. 2016;27(6):514-521. DOI: 10.1097 / ICU.0000000000000307
5. Shvetsova NE. [A study of the effects of the drug Selekarten on the retina: an experimental study] [dissertation]. Moscow; 2008. 157 p. Russian.
6. Khurana AR, Khurana B, Chauhan S, et al. Hypertensive retinopathy an overview. Haryana J. Ophthalmol. 2014;7:64-66..
7. Imshenetskaya T. [Diabetic retinopathy]. Medical Bulletin. [Internet]. 2009 May 7 [cited 2018 Sept 16]. Available from: http ://www.medvestnik .by/ru/sovremennii_podxod/ view/diabeticheskaja-retinopatija-6710-2009/ Russian.
8. Moshetova LK, Nesterov AP, Yegorov E.A. Ophthalmology: 2006: guideline. Mezhregion. Assoc. ophthalmologists of Russia. Moscow: GEOTAR-Media; 2006. 242 p. Russian.
9. Makarov PV. The method of treatment and prevention of eye diseases associated with eye tissue ischemia. Byulleten. 3:12. Russian.
10. Berezhnova TA, et al. [Pharmacology: chemotherapeutic drugs]. Working book for students of the specialty "Medical and preventive care". Voronezh; 2016. Russian.
11. Peresypkina AA, Gubareva VO, Levkova EA, et al. Correction of retinal angiopathy of hypertensive type by minoxidil, sildenafil in experiment. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(4):34-44. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-34-44.
12. Peresypkina AA, Pokrovsky MV Shabelnikova AS, et al. [Electrophysiological and histomorphometric changes in the retina of rats under pharmacological preconditioning erythropoietin, nicorandil on the model of ischemia-reperfusion eyes]. Scientific statement BSU. Ser. Medicine. Pharmacy. 2014;11(182):113-117. Russian.
13. Sarkisov KG. [Laser Doppler flowmetry as a method for assessing the state of blood flow in microvessels]. In: Methodology of flowmetry. Moscow; 1999:9-14. Russian.
14. Girard MJ, Dahlmann-Noor A, Rayapureddi S, et al. Quantitative mapping of scleral fiber orientation in normal rat eyes. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011;52(13):968-49693. DOI: 10.1167 / iovs.11-7894
15. Cheng H, Nair G, Walker TA, et al. Structural and functional MRI reveals multiple retinal layers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006;103(46):17525-17530. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0605790103
16. Arustamova AA, Pokrovsky MV, Shabelnikova AS, et al. Analysis of the Russian wholesale market of eye drops for the period of 2006-1-3 sq. 2012. Russian medical and biological Bulletin. Akad. I P. Pavlov. 2013;4:71-76. Russian.
17. Cuspidi C, Macca G, Salerno M, et al. Evaluation of target organ damage in arterial
hypertension: which role for qualitative funduscopic examination? Ital Heart J. 2001 ;2(9):702-706.
18. Cuspidi C, Meani S, Valerio C, et al. Prevalence and correlates of advanced retinopathy in a large selected hypertensive population. The Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension (ETODH) study. Blood Press. 2005;14(1):25-31. DOI: 10.1080/08037050510008805
19. Kolman SA, van Sijl AM, van der Sluijs FA, et al. Consideration of hypertensive retinopathy as an important end-organ damage in patients with hypertension. J Hum Hypertens. 2017;31(2): 121125. DOI: 10.1038/jhh.2016.49
20. Wong TY, Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Engl J Med. 2004;351:2310-2317. DOI: 10.1056/NEJMra032865
Информация об авторах
Игорь Иванович Любимов, генеpальный диpектоp, ООО «rypyc БиоФаpм», ORCID: 0000-0002-0057-8537.
Виктория Oлeгoвнa Гyбaрeвa, научный cотpудник, ООО «rypyc БиоФаpм», E-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-63804055.
Information about the authors Igor I. Lyubimov, General Director, Gurus BioPharm Ltd., ORCID: 0000-0002-0057-8537. Viktoriya O. Gubareva, Researcher, Gurus BioPharm Ltd., E-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-6380-4055.
Статья поступила в редакцию 27 сентября 2018 г.
Receipt date 2018 September 27.
Статья принята к публикации 19 декабря 2018 г.
Accepted for publication 2018 December 19.
