СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РОССИЙСКОГО ПРОИЗВОДСТВА ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2022. Vol. 24. № 7

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

https://clinical-journal. ru E-ISSN 2686-6838

615.277.4

RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences

УДК 615.03; 615.277.3;

Corresponding Author: Oksana Korshunova - Senior Research Fellow, Central scientific research laboratory Pacific State Medical

University, Vladivostok, Russia

E-mail: farm aoks@yandex. ru

> Korshunova O.V., Shevchenko O.V., Apanasevich V.I. - 2G22

I Accepted: 05.07.2022

Http://dx.doi.org/1G.26787/nydha-2686-6838-2G22-24-7-51-56

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РОССИЙСКОГО ПРОИЗВОДСТВА ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Коршунова О.В., Шевченко О.В., Апанасевич В.И.

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет», г. Владивосток, Российская Федерация

Аннотация. В настоящее время применение фотодинамической терапии (ФДТ) в клинической практике расширяется. Данный тип лечения применяется не только в онкологии, но и в таких направлениях, как стоматология, кардиология, офтальмология, хирургия, дерматология, отоларингология и косметология. Актуальной задачей, стоящей перед клиницистами, применяющими фотодинамические методы, является выбор оптимального фотосенсибилизатора (ФС) и режимов его фотоактивации, результат которой приведет к необходимому терапевтическому эффекту. Условно ФС делят на три поколения. Производные гематопорфирина являются ФС первого поколения. Наиболее известный и широко используемый -Фотофрин. Второе поколение ФС представлено хлоринами, фталоцианинами, бензопорфиринами, 5-аминолевулиновой кислотой. Фоскан наиболее сильный ФС второго поколения. Серьезный недостаток у первого и у второго поколения ФС: невозможно их селективное накопление в опухолевой клетке. Третье поколение ФС — это средства второго поколения, связанные с носителем, обеспечивающим минимальную аккумуляцию в здоровых тканях с высокой специфичностью к пораженной раковой опухолью клетке. Для создания полной картины основных аспектов применения необходимо знать физико-химические и товароведческие характеристики таких препаратов. Авторами обзора рассмотрен ассортимент ФС, зарегистрированных в Российской Федерации и применяемых в клинической практике. Показаны их принадлежность к фармакотерапевтической группе, распределение согласно анатомо-терапевтической классификации, охарактеризованы физико-химические свойства, показания, побочные эффекты. Проведено сравнение классификаций, рассмотрены преимущества и недостатки фотосенсибилизаторов, применяемых для лечения злокачественных опухолей и других заболеваний методом ФДТ. Предложена классификация ФС на основании их применения в сочетании с физико-химическими свойствами. Указано, что основными действующими веществами лекарственных средств российского производства являются производные порфиринов и аминолевулиновой кислоты. Таким образом, в настоящее время ассортимент ФС, позволяющий существенно расширить возможные области применения и повысить эффективность ФДТ при различных заболеваниях, но и продолжить поиски идеального препарата для этого вида терапии.

Ключевые слова: фотосенсибилизаторы, ассортимент, товароведческие характеристики, применение, порфирины, хлорин.

COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF RUSSIAN-MADE DRUGS FOR PHOTODYNAMIC THERAPY

Korshunova O. V., Shevchenko O. V., Apanasevich V.I.

Pacific State Medical University, Vladivostok, Russian Federation

Abstract. Currently the using ofphotodynamic therapy (PDT) is expanding in clinical practice. This type of treatment is used not only in oncology, but also in such areas as dentistry, cardiology, ophthalmology, surgery, dermatology, otolaryngology and cosmetology. An urgent task facing clinicians using photodynamic methods is to choose the optimal photosensitizer (PS) and modes of its photoactivation, the result of which will lead to the necessary therapeutic effect. Conditionally, the PS is divided into three generations. Hematoporphyrin derivatives are firstgeneration PS. The most well-known and widely used is Photofrin. The second generation of PS is represented by chlorines, phthalocyanines, benzoporphyrins, 5-aminolevulinic acid. Foscan is the strongest PS of the second generation. A serious drawback in the first and second generation of PS: their selective accumulation in the tumor cell is impossible. The third generation of PS is the means of the second generation associated with a carrier that

Включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации

https://clinical-journal ru

E-ISSN 2686-6838

provides minimal accumulation in healthy tissues with high specificity to the affected cancer cell. To create a complete picture of the main aspects of the application, it is necessary to know the physicochemical and commodity characteristics of such drugs. The authors of the article reviewed the range of PS registered in the Russian Federation and used in clinical practice. Their attitude to the pharmacotherapeutic group, distribution according to the anatomical and therapeutic classification are shown, physicochemical properties, indications, side effects are characterized. The classifications are compared, the advantages and disadvantages ofphotosensitizers used for the treatment of malignant tumors and other diseases by PDT are considered. A classification of PS is proposed based on their application in combination with physicochemical properties. It is indicated that the main active substances of Russian-made medicines are derivatives ofporphyrins and aminolevulinic acid. Thus, at present, the range of PS allows to significantly expand the possible areas of application and increase the effectiveness of PDT in various diseases, but also to continue the search for the ideal drug for this type of therapy.

Key words: photosensitizers, assortment, commodity characteristics, application, porphyrins, chloride.

Введение. Актуальным на сегодняшний день является изучение фотосенсибилизирующих средств, применение которых в фотодинамической терапии (ФДТ) и флуоресцентной диагностике (ФД) обеспечивает избирательность воздействия, минимизацию хирургических вмешательств для органосохраняющего лечения злокачественных новообразований. Выбор фотосенсибилизаторов (ФС) основывается на конкретной клинической ситуации. Поэтому необходимо знать совокупность отличительных видовых свойств и признаков этих препаратов, определяющих их клиническое назначение.

Принадлежность ФС к определённой фармакотерапевтической группе, физико-химические свойства, показания, побочные действия определялись по инструкциям на данные препараты, представленные в государственном реестре лекарственных средств.

Анализ литературных источников в базах данных ЕHbrary, PubMed с 1 января 2010 года по 31 декабря 2021 года показал, что на сегодняшний день идет активный поиск идеального ФС для проведения ФДТ при различных видах онкологической патологии и других заболеваний, лечение который требует применение ФДТ [1].

В России производят и широко применяют ФС на основе фталоцианина и хлорина. Данные препараты имеют спектр поглощения с максимумами в области 630-670 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне незначительна и составляет всего несколько миллиметров, что часто приводит к частичной деструкции опухолевого очага и росту опухоли. ФС на основе бактериохлоринов, имеющих интенсивное поглощение в красной и ближней инфракрасной области спектра (700-850 нм), обеспечивают возможность более глубокого проникновения излучения в ткань и, как следствие, высокую эффективность терапии [2].

Одни запатентованные изобретения для проведения ФДТ относят к области дерматологии, например ЛС для лечения псориаза - псорален [3]. Другие - к области химико-фармацевтической промышленности как терапевтические средства для лечения рака кожи. Они характеризуются тем, что представляют собой композиции в форме мази, содержащей в качестве ФС тетраметиловый эфир копропорфирина. Так же ФС применяются в косметологии, оториноларингологии и как противомикробные средства [4, 5].

Условно ФС делят на три поколения. Производные гематопорфирина являются ФС первого поколения. Наиболее известный и широко используемый - Фотофрин.

Второе поколение ФС представлено хлоринами, фталоцианинами, бензопорфиринами, 5 -аминолевулиновой кислотой. Фоскан наиболее эффективный ФС второго поколения.

Серьезный недостаток у первого и у второго поколения ФС: невозможно их селективное накопление в опухолевой клетке.

Третье поколение ФС — это средства второго поколения, связанные с носителем, обеспечивающим минимальную аккумуляцию в здоровых тканях с высокой специфичностью к пораженной раковой опухолью клетке [4].

Учитывая вышеизложенный материал, мы предлагаем классифицировать ФС не только соответственно их химической структуре, но и нозологии (табл. 1).

Фотодинамическая терапия применяется не только в онкологии, но и для лечения заболеваний в косметологии (акне, омоложение),

отолярингологии, офтальмологии, как лечение с выраженным антибактериальным действием (порфирины, хлорины, фталоцианины). Некоторые ФС применяются как дезинфицирующие и антисептические средства (акридины,

толуидиновый синий).

hllps: clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

Таблица 1.

Классы фотосенсибилизаторов по критерию применения

Область применения Тип ФС Л max (нм) Химическая структура

Флуоресцентная диагностика Порфирины 600-670 аминоакридин толуидиновый синий аминолевулиновая кислота хлорины (хлорин е6)

Пульмонология Порфирины 600-670 гематопорфирин и его производные

Дерматология Порфирины 600-670 гематопорфирин и его производные вертепорфирин

Фенотиазины 620-660 метиленовый синий

Псоралены 300-380 псорален

Урология Фенотиазины 620-660 метиленовый синий

Стоматология Порфирины 600-670 хлорины (хлорин е6)

Косметология Порфирины 600-670 хлорины (хлорин е6)

Ta Classes of photosensitizers by application criterion

Scope of application Type FS Л max (nm) Chemical structure

Fluorescent diagnostics Porphyrins 600-670 Aminoacridine toluidine blue Aminolevulinic acid Chlorines (chloride e6)

Pulmonology Porphyrins 600-670 hematoporphyrin and its derivatives

Dermatology Porphyrins 600-670 Hematoporphyrin and its derivatives Verteporphyrin

Phenothiazines 620-660 Methylene Blue

Urology Phenothiazines 620-660 Methylene Blue

Dentistry Porphyrins 600-670 Chlorines (chloride e6)

Cosmetology Porphyrins 600-670 Chlorines (chloride e6)

Как представлено в таблице 1 для ФДТ базальноклеточного рака кожи может применяться акридиновый оранжевый, но в настоящее время он используется как краситель и в качестве местного антисептического средства. Изучена эффективность ФДТ с использованием копропорфирин при экспериментальной лимфосаркоме Плисса и показан положительный эффект [5].

В России широко применяется препарат Фотодитазин представляющий собой бис-Ы-метил-D-глюкаминовую соль хлорина е6 в виде стерильного 0.5%-ного раствора, который представляет собой 0.5%-ный водный раствор N метил^-глюкаминовой соли хлорина е6, содержащий поливинилпирролидон. Этот ФС содержит хлорин е6 высокой степени чистоты (97% и выше) с содержанием примесей хлоринового ряда не более 2-2,5%. Однако этот водный раствор недостаточно устойчив и обладает ограниченным сроком хранения (не более 1 года) при хранении в холодильнике при 4-8°С.

Фармакологическое средство «Фотогем» представляет собой лиофилизат, содержащий 76-78 % от массовой доли производный гематопорфирина, 18-20 % хлорида натрия и воду. Этот препарат применяется при ФД и комплексной химиолучевой ФДТ злокачественных опухолей с локализацией в коже, верхних дыхательных путях, трахее, бронхах, полости рта, пищеводе, желудке, прямой кишке, мочевом пузыре, влагалище, шейке матки. Согласно радикальной программе у больных с предраковым заболеванием (дисплазия III ст.), начальными формами (микроинвазия), поверхностными формами (I ст.) и ранними рецидивами опухолей. При паллиативной программе с неоперабельными распространенными опухолями (III - IV ст.), резистентными к химиолучевой терапии. Препараты на основе гематопорфирина в Российской федерации в настоящее время не зарегистрированы, но применяются в США и Китае. Структура ассортимента ФС, представленных на российском фармацевтическом рынке, была

hllps: clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

проанализирована по данным государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) и распределена по анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ-классификации). Согласно этим данным в группу D05AX «Препараты для лечения псориаза для местного назначения другие» обладающих

фотосенсибилизирующими свойствами входят:

1. Псорален и изопсорален изомерный фурокумарин, который выпускается в России в виде таблеток, раствора спиртового и мази;

2. Гидроксиалюминия трисульфофталоцианин, который выпускается в России в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий;

3. Аммифурин большой плодов фурокумарины, который выпускается в России в виде таблеток и раствора.

Группа L01XХ «Прочие

противоопухолевый препараты» содержит только Толуидина синего, который выпускается в Дании различной степени вязкости (высокой, средней, низкой).

Анализ структуры ассортимента ФС, представленных на российском фармацевтическом рынке, был проведен по данным ГРЛС (табл. 2).

Таблица 2

Ассортиментная карта фотосенсибилизаторов согласно АТХ классификации

№ п/п Наименование / МНН Форма выпуска / производитель Цена, руб.

L01XD сенсибилизирующие препараты, используемые для фотодинамической/лучевой терапии

1 Fotolon / Хлорин E6 лиофилизат для приготовления раствора для инфузий/ Республика Беларусь 50 мг - 6700,00 100мг - 14300,00

2 Fotoran е6 / Хлорин е6 натрия лиофилизат для приготовления раствора для инфузий во флаконах/Россия 100 мг - 137210,00

3 Fotoditazin / Димеглюмин хлорин Е6 концентрат для инфузий, гель наружное /Россия конц. 5мг/мл 10,0 - 18539,00 гель - 0,5% 1,0 - 4950,00

4 Alasens / Аминолевулиновая кислота порошок для приготовления раствора для приема внутрь и инстилляций 1,5 г / Россия 19550,00 - 34400,00

5 Radaxlorin / Радохлорин Концентрат для инфузий для инфузий 0,35% / Россия 10мл 14670,00 - 18414,00

6 Metvix/ Метиламинолевулинат крем 16% 2 г/ Швейцария 36000,00

Table 2

Assortment card of photosensitizers according to the ATC classification

n/a Name / INN Release form / manufacturer Price, rub.

L01XD Sensitizing drugs used for photodynamic/radiotherapy

1 Fotolon / Chlorin E6 lyophilizate for preparation of solution for infusions, Republic of Belarus 50 mg - 6700,00 100mg - 14300,00

2 Fotoran e6 / Chloride e6 sodium lyophilizate for preparation of solution for infusions in vials/Russia 100 mg - 137210,00

3 Fotoditazin / Dimeglumin chloride E6 concentrate for infusions, gel external /Russia conc. 5mg/ml 10,0 - 18539,00 gel - 0.5% 1,0 - 4950,00

4 Alasens / Aminolevulinic acid powder for preparation of solution for oral administration and instillation 1.5 g / Russia 19550,00 - 34400,00

5 Radaxlorin / Radochlorin Concentrate for infusions for infusions 0.35% / Russia 10ml 14670,00 - 18414,00

6 Metvix/ Methylaminolevulinate Cream 16% 2 g/ Switzerland 36000,00

hllps: clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

Наиболее распространенная форма выпуска ФС представлена в виде жидких лекарственных форм для внутривенного введения составляют 50% - концентрата (37,5%), и раствора (12,5%), лиофилизата (12,5%), порошка (12,5%), таблеток (12,5%).

В России зарегистрировано 10 препаратов: из них 7 выпускаются отечественными производителями, что составляет 70% и 3 (30%) зарубежного производства. Анализ базы данных ассортимента ФС по датам регистрации в Российской Федерации показал, что первый препарат, который прошёл государственную регистрацию - «Фотолон» (Беларусь). Он был зарегистрирован 02.12.2009, перерегистрацию прошёл в 2019 г. и имеет бессрочный срок действия. Затем регистрировались ФС российского производства: «Фотосенс» (04.03.2010, перерегистрация 2013 г.); «Радохлорин» (16.12.2011, перерегистрация 2018 г.; «Фотодитазин» (18.05.2012, перерегистрация 2017 г., так же с бессрочным сроком действия); «Фоторан Е6» (18.05.2018, срок действия оканчивается 13.06.2023 г.).

По результатам распределения удельного веса ФС по фармакологическим группам согласно АТХ-классификации, большинство препаратов входит в группу «Сенсибилизирующие, используемые для фотодинамической/лучевой терапии». Данная группа не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского

применения. Их стоимость находится в свободном регулировании, ограниченном конъюнктурой рынка и особенностями ценовой политики, что обусловливает их нахождение в сегменте дорогостоящих препаратов.

Сегодня количество запатентованных ФС измеряется десятками, но лишь единицы введены в медицинскую практику. Эти препараты различных классов, применяются для лечения не только злокачественных опухолей, но и других заболеваний (дерматология, косметология, хирургия, оториноларингология, кардиология и офтальмология) методом ФДТ. Описаны основные свойства ФС на основе различных производных гематопорфирина, хлоринов, фталоцианинов, бензопорфиринов, феофорбидов. Перечислены основные лекарственные препараты на их основе, указана область клинического применения. Подробно освещены ФС российского производства и проведена их сравнительная характеристика и выявлены преимущества и недостатки. Представлено, что основными действующими веществами ФС российского производства являются производные и смеси хлорина е6, а также препараты на основе аминолевулиновой кислоты.

Таким образом, в настоящее время ассортимент ФС позволяет не только существенно расширить возможные области применения и повысить эффективность ФДТ при различных заболеваниях, но и продолжить поиски идеального препарата для этого вида терапии.

REFERENCES

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1]. Ponyaev, A. I. Photosensitizers for photodynamic therapy (review) / A. I. Ponyaev, Ya. S. Glukhova, Ya. S. Chernykh // Proceedings of the St. Petersburg State Technological Institute (Technical University). - 2017. - No. 41(67). - S. 71-78.

[2]. Meerovich, G. A. Nanostructured photosensitizer based on tetracationic derivative of bacteriochlorin for antibacterial photodynamic therapy / G. A. Meerovich, E. V. Akhlyustina, I. G. Tiganova [et al.] // Bulletin of the Russian State Medical University . - 2018. - No. 6. - P. 80-85. - DOI 10.24075/vrgmu.2018.087.

[3]. Tserkovsky, D. A. Interstitial photodynamic therapy: a review of clinical studies / D. A. Tserkovsky, E. L. Protopovich, D. S. Stupak // Journal of Oncology. - 2018. - T. 12. - No. 4 (48). -S. 107-115.

[4]. Korshunova, O. V. Photodynamic therapy in oncology: present and future / O. V. Korshunova, N. G. Plekhova // Pacific Medical Journal. - 2020. - No.

[1]. Поняев, А. И. Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии (обзор) / А. И. Поняев, Я. С. Глухова, Я. С. Черных // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - 2017. - № 41(67). - С. 71-78.

[2]. Меерович, Г. А. Наноструктурированный фотосенсибилизатор на основе тетракатионного производного бактериохлорина для антибактериальной фотодинамической терапии / Г. А. Меерович, Е. В. Ахлюстина, И. Г. Тиганова [и др.] // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2018. - № 6. - С. 80-85. - DOI 10.24075Zvrgmu.2018.087.

[3]. Церковский, Д. А. Интерстициальная фотодинамическая терапия: обзор клинических исследований / Д. А. Церковский, Е. Л. Протопович, Д. С. Ступак // Онкологический журнал. - 2018. - Т. 12. - № 4(48). - С. 107-115.

[4]. Коршунова, О. В. Фотодинамическая терапия в онкологии: настоящее и будущее / О. В.

https://clinical-journal ru

4 (82). - S. 15-19. - DOI 10.34215/1609-11752020-4-15-19. - EDN ALTTRK. [5]. Slesarevskaya, M. N. Photodynamic therapy: basic principles and mechanisms of action / M. N. Slesarevskaya, A. V. Sokolov // Urological journals. - 2012. - T. 2. - No. 3. - S. 24-28. - EDN PZVESL.

Коршу нова, Н. Г. Плехова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2020. - № 4(82). - С. 1519. - Б01 10.34215/1609-1175-2020-4-15-19. -EDN АЬТТЯК.

[5]. Слесаревская, М. Н. Фотодинамическая терапия: основные принципы и механизмы действия / М. Н. Слесаревская, А. В. Соколов // Урологические ведомости. - 2012. - Т. 2. - № 3. - С. 24-28. - EDN PZVESL.

Declaration of Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution of authors. Korshunova O. V. - collection and processing of materials, literature review, writing the text; Apanasevich V.I. - concept and design of the study; Shevchenko O.V. - research design, writing and translation of the text.

Korshunova O.V. - SPIN ID:1716-0804; ORCID ID: 0000-0003-3533-8506 Shevchenko O.V. - SPIN ID:1714-4566; ORCID ID: 0000-0002-3113-3995 Apanasevich V.I. - SPINID:3708-6497; ORCID ID: 0000-0003-0808-5283

For citation: Korshunova O.V., Shevchenko O.V., Apanasevich V.I. COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF RUSSIAN-MADE DRUGS FOR PHOTODYNAMIC THERAPY. Medical & pharmaceutical journal "Pulse". -2022;24(7): 51-56. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-7-51-56.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о вкладе каждого автора. Коршунова О.В. - сбор и обработка материалов, обзор

литературы, написание текста; Апанасевич В.И. - концепция и дизайн исследования; Шевченко О.В. -

дизайн исследования, написание и перевод текста.

Коршунова О.В. - SPIN ID:1716-0804; ORCID ID: 0000-0003-3533-8506

Шевченко О.В. - SPINID:1714-4566; ORCID ID: 0000-0002-3113-3995

Апанасевич В.И. - SPINID:3708-6497; ORCID ID: 0000-0003-0808-5283

Для цитирования: Коршунова О.В., Шевченко О.В., Апанасевич В.И. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РОССИЙСКОГО ПРОИЗВОДСТВА ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2022. - Т. 24. № 7. - С. 51-56. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-7-51-56.

ьО

œ

о

о

о

о

s;

м

о

^

о

а

*

S

Й

ьО

а

а

о

у

о

s;

а.

о

а

3"

m

о;

œ

о

^

.

си

о

œ

à

.

о

m

та

о

а

о

с

о

\о

IN

à

о

о

а

О

.

си

та

^

е

а

о

fg

œ

ctf

^

о

M

03

Ci

N

о

S

о

•■П

on

vo

к

к

к

<о

0|

г

<3

œ

S

(J

-G

<U

S

^

та

œ

и

.

eu

^

о =С

y

о

se

a

vO

1Л О