CC BY
47
№ 3 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.12-005.4+616.12-008.331.1]:611.127
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ МАССЕ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
Д. А. Деришева, Д. А. Яхонтов
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
Обследовано 225 больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией, у которых оценивался характер поражения коронарного русла, концентрация альдостерона плазмы и полиморфизм С-344Т гена альдостеронсинтазы. У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка достоверно чаще встречаются многососудистые поражения коронарного русла, превалирует генотип CYP11В2 ^С гена альдостеронсинтазы и выше уровень альдостерона в плазме по сравнению с лицами с нормальной массой миокарда левого желудочка.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, альдостерон, полиморфизм С-344Т гена альдостеронсинтазы, гипертрофия миокарда левого желудочка, коронароангиография.
Яхонтов Давыд Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 226-29-71
Деришева Дарья Александровна — аспирант кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 226-29-71, e-mail: [email protected]
Введение. В настоящее время в Российской Федерации складывается неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, коэффициенты смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) в нашей стране в три раза превышают среднеевропейские показатели [1, 2]. Важнейшим фактором, повышающим риск
сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при ИБС и артериальной гипертензии (АГ), является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [3]. Независимо от других факторов риска и уровня артериального давления (АД) ГЛЖ увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности [4]. Большая частота инфаркта миокарда и различных осложнений ИБС у лиц с ГЛЖ объясняется, прежде всего, снижением коронарного резерва и относительной ишемией гипертрофированного миокарда [5].
Альдостерон является независимым фактором развития и прогрессирования кардиоваскулярных повреждений [6]. Также общепризнанным является, что в возникновении ГЛЖ при АГ и ИБС велика роль генов-модификаторов, генов симпатоадреналовой системы, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гена, образующего альдостерон [1, 7, 8]. Несмотря на то, что среди больных с повышенной массой миокарда левого желудочка большинство составляют лица с сочетанием ИБС и АГ, взаимосвязь этих особенностей с определенными генетическими маркерами и характером поражения коронарного русла окончательно не установлена и требует дальнейшего изучения.
Цель исследования — оценить характер поражения коронарного русла, концентрацию альдостерона плазмы и полиморфизм С-344Т гена альдостеронсинтазы у больных ИБС в сочетании с АГ при различной массе миокарда левого желудочка.
Материалы и методы. Исследование проведено на базе ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер». Обследовано 225 больных (мужчины, в возрасте 40-65 лет) со стабильной стенокардией ЫП функционального класса (ФК) в сочетании с АГ. У всех больных имела место III стадия гипертонической болезни. Все пациенты подписали добровольное согласие на участие в исследовании в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (Женева, 1993).
Средний возраст больных составлял 55,8 ± 0,9 года, достоверно не различаясь по группам. Давность ишемического анамнеза также оказалась сопоставима. Длительность АГ составляла в среднем 13,0 ± 1,4 года у больных 1-й группы и 7,3 ± 1,2 года у больных 2-й (р < 0,05). В группе лиц с ГЛЖ достоверно чаще диагностирована стенокардия напряжения III ФК.
Критерии исключения: сахарный диабета 2-го типа, нарушение функции щитовидной железы, острый коронарный синдром давностью до 6-ти месяцев, постинфарктная аневризма левого желудочка, постоянная форма фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности (ХСН) > II ФК ОТНА, ожирения > II степени, выраженная анемия, тяжелая легочная гипертензия и другие клинически значимые сопутствующие заболевания.
Больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 108 пациентов с признаками ГЛЖ (средний возраст — 56,3 ± 0,5 года), среднее значение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) — 165 ± 3,5 г/м2; во вторую группу было включено 117 мужчин с ИБС с АГ (средний возраст — 55,4 ± 0,6 года) с нормальным ИММЛЖ (113,8 ± 0,8 г/м2). Средние значения ИММЛЖ у больных 1-й и 2-й групп различались достоверно (р < 0,005).
Было выполнено комплексное клиническое обследование с применением инструментальных и лабораторных методов, в том числе была оценена концентрация альдостерона, а также проведена коронарография по М. Judkins. Содержание альдостерона плазмы определяли методом иммуноферментного анализа. Нормальные значения уровня альдостерона составили 25-315 пг/мл. Генетические методы
исследования включали в себя определение полиморфизма С-344Т гена альдостеронсинтазы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Статистическая обработка полученных данных выполнена на ПК при помощи пакета программ для статистической обработки данных SPSS 13.0. Определение достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия х2 (хи-квадрат), для оценки различий значений количественных показателей в разных группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова) или непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Количественная характеристика выраженности связи клинических показателей с характером генотипа определялась путем проведения корреляционного анализа с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена ®. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.
Результаты. Ангиографическое обследование больных обеих групп обнаружило выраженные изменения коронарного русла: неизмененные коронарные артерии были выявлены лишь у 2-х (1,9 %) больных 1-й группы и у 12-ти (10,3 %) 2-й; гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий зарегистрированы у 99-ти (91,6 %) больных 1-й группы и у 82-х (70,1 %) больных 2-й группы; пограничные стенозы (50-70 %) были выявлены у 5-ти (4,6 %) и у 15-ти (12,8 %) больных соответственно. Гемодинамически незначимые стенозы (степень стенозирования < 50 %) выявлены у 2-х (1,85 %) пациентов с ГЛЖ и у 8-ми (6,83 %) лиц с нормальным ИММЛЖ.
Оценка анатомических особенностей поражения коронарного русла показала, что у больных с признаками ГЛЖ значимо чаще (p < 0,001), чем у пациентов с нормальным ИММЛЖ, встречалось гемодинамически значимое стенозирование ствола левой коронарной артерии (соответственно 16,6 и 6,3 % случаев), передней нисходящей артерии (соответственно 56,5 и 23,9 % случаев) (p < 0,001).
Однососудистое поражение в группе лиц с ГЛЖ выявлено у 12,0 % обследованных, тогда как в группе с нормальным ИММЛЖ данное поражение зарегистрировано у половины пациентов — 66-ти (56,4 %). Двухсосудистое поражения коронарного русла имело место у 16-ти (14,8 %) больных в 1-й группе и у 22-х (19,1 %) во 2-й. В то же время у большинства больных с ГЛЖ (77-71,3 %) имелось поражение трех и более сосудов, а в группе без ГЛЖ значение данного показателя было достоверно ниже (p < 0,05) и составило лишь 14,5 % (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных по числу пораженных коронарных сосудов
Состояние сосудов Группа 1 (п = 108) Группа 2 (n = 117)
Абс. % Абс. % P
Неизмененные коронарные сосуды 2 1,9* 12 10,3 0,009
1-сосудистое поражение 13 12,0* 66 56,4 0,0001
2-сосудистое поражение 16 14,8 22 19,1 0,426
Многососудистое поражение 77 51,9* 17 14,5 0,001
Примечание: * — различия достоверны (при р < 0,05) при сравнении с соответствующими
значениями в группе без ГЛЖ по критерию х2
Корреляционный анализ показал, что показатель «количество пораженных сосудов» был положительно связан с концентрациями альдостерона (г = 0,34; p = 0,021). Степень стеноза коронарных сосудов прямо коррелировала с концентрацией альдостерона, хотя выраженность связи была меньше, чем с количеством пораженных сосудов (г = 0,25; p = 0,033). Следует отметить, что наиболее выраженными были корреляции наличия ГЛЖ с показателями поражения коронарных сосудов: значения коэффициента корреляции Спирмена составили соответственно г = 0,40 (p = 0,042) для количества пораженных сосудов и г = 0,35 (p = 0,001) для степени стеноза сосудов.
Сравнительная оценка распределения больных с ИБС и АГ по этим генотипам в сравниваемых группах показала, что в 1-й группе у абсолютного большинства больных выявлен генотип CYP11В2 T/С — в 62,5 % случаев, а во 2-й группе частота встречаемости данного генотипа была значимо ниже — 32,3 % (p < 0,05). В то же время во 2-й группе достоверно чаще (p < 0,05) встречался вариант CY1^2 T/T — у 54,8 %, а среди больных с ГЛЖ данный генотип имел место в 3 раза реже. Частота обнаружения генотипа CYP11В2 C/С существенно не различалась в сравниваемых группах. В группе лиц с ГЛЖ по сравнению с больными с нормальным ИММЛЖ чаще встречалась аллель С (53,2 и 29,0 %; р < 0,05). В то же время аллель Т достоверно чаще встречалась в группе больных с нормальным индексом массы миокарда по сравнению с больными с ГЛЖ (71,0 и 46,8 % соответственно; р < 0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы у больных ИБС с АГ с различной массой миокарда
Генотип/аллель Группа 1 (n = 32) Группа 2 (n = 31)
Абс. % Абс. %
CrPt^ T/С 20 62,5 10 32,3*
CrPt^ T/T 5 15,6 17 54,8*
CrPt^ С/С 7 21,9 4 12,9
CrPt^ Т 30 46,8 44 71,0
CrPt^ С 34 53,2 18 29,0
Примечание: * — различия достоверны (при р < 0,05) при сравнении с соответствующими значениями в группе без ГЛЖ по критерию х2
Следовательно, генотип CYP11В2 С/Т полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы (ОЯ = 3,5; С.1. = [1,23-9,89], р = 0,016) ассоциирован с высоким риском развития ГЛЖ, а гомозиготный генотип CYP11В2 Т/Т (ОЯ = 0,15; С.1. = [0,05-0,50], р = 0,001) не обнаружил достоверной связи с наличием ГЛЖ. Носительство аллеля CYP11В2 С (ОЯ = 6,4; С.1. = [2,59-15,92], р = 0,001) является фактором повышенного риска развития ГЛЖ, а аллель CYP11В2 Т (ОЯ = 0,4; С.1. = [0,15-1,04], р = 0,049) проявил себя в качестве протективного фактора. На распределение встречаемости генотипов гена альдостеронсинтазы у больных ИБС в сочетании с АГ с различным ИММЛЖ не оказывали значимого влияния наследственная отягощенность по кардиоваскулярным заболеваниям и курение.
Сопоставление концентрации альдостерона с ИММЛЖ обнаружило, что у лиц с ГЛЖ
данный показатель был на 39,4 % выше (р = 0,007), чем при нормальном ИММЛЖ, хотя абсолютные значения уровня альдостерона оставались в пределах нормы в обеих группах больных.
Изучение зависимости концентраций альдостерона у больных АГ от генотипа позволило выявить существенное увеличение при генотипе CYP11В2 Т/С — до 140,5 ± 3,9 пг/мл, что было значимо выше, чем при генотипах СУР11В2 С/С — 90,0 ± 1,3 пг/мл и СУР11В2 Т/Т — 93,8 ± 0,7 пг/мл (р < 0,05). Полученные данные позволили сделать предположение о наиболее неблагоприятном сочетании параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с генотипом CYP11В2 Т/С.
Обсуждение результатов. Проведенные исследования показали, что распределение частот встречаемости генотипов полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы в группах больных ИБС в сочетании с АГ соответствовало таковому у европеоидов [3]. Ген альдостеронсинтазы отнесен к генам-кандидатам в развитии ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Полученные данные свидетельствовали о том, что генотип CYP11В2 Т/С ассоциирован с повышением уровня альдостерона и признаками ГЛЖ, в то время как при генотипе CYP11В2 Т/Т, напротив, эти сдвиги отмечаются значительно реже.
Установлено, что альдостерон и АТП вызывают гиперпродукцию коллагена в миокарде, а катехоламины и АТП способствуют развитию вазоконстрикции, в свою очередь все эти сдвиги участвуют в патогенезе как ИБС, так и АГ [6].
Экспрессия совокупности генов РААС реализуется в фенотипе высоким уровнем АД, ГЛЖ, электрокардиографическими изменениями, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий [9]. Полученные нами данные подтверждают, что использование генетических маркеров у больных ИБС и АГ поможет выделить группу лиц, требующих более «агрессивного» ведения и более пристального последующего наблюдения. Такой подход эффективнее учета одиночных параметров, при этом возможность включения генетических факторов в модели стратификации риска необходимо подтвердить исследованиями, проведенными с участием больных российской популяции [10].
ГЛЖ является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, среди больных с ГЛЖ большой процент составляют пациенты с наличием сопутствующей ИБС. С учетом полученных данных становится очевидно, что повышенный индекс массы миокарда является маркером неблагоприятного течения ИБС.
Результаты проведенных исследований со всей очевидностью подтверждают необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению больных ИБС и АГ с использованием расширенного арсенала современных диагностических методов.
Заключение. У больных ИБС с повышенным ИММЛЖ достоверно чаще, чем у больных без ГЛЖ, выявляются гемодинамически значимые многососудистые поражения коронарного русла, и с большей частотой поражаются магистральные сосуды.
Для больных с ГЛЖ характерны: генотип CYP11В2 Т/С (62,5 %) и наличие аллели С. При этом, у больных с ГЛЖ в 3 раза реже встречается вариант генотипа CYP11В2 Т/Т и в 1,5 раза реже выявляется аллель Т. У больных ИБС в сочетании с АГ генотип CYP11В2 Т/С ассоциирован с повышением уровня альдостерона независимо от показателя ИММЛЖ.
Внедрение в практику популяционного генетического анализа представляется актуальным для оценки вероятности формирования ГЛЖ у больных с сочетанием ИБС
и АГ в связи с тем, что регресс ГЛЖ связан с улучшением прогноза. Список литературы
1. Бойцов С. А. Структура факторов риска, поражений органов-мишеней
и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах / С. А Бойцов, А. М. Уриновский, Р. Л. Кузнецов // Кардиология.
- 2009. - № 4. - С. 19-24.
2. Оганов Р. Г. Профилактическая кардиология : руководство для врачей / Р. Г. Оганов, A. M. Калинина, Ю. М. Поздняков. - М., 2007. - С. 213.
3. Kumar R. The epistasis between vascular homeostasis genes is apparent in essential hypertension / R. Kumar, A. Nejatizadeh, M. Gupta // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 220 (2). - P. 418-424.
4. Vakili B. Prognostik implications of left ventricular hypertrophy / B. Vakili, P. Okin, R. Devereux // Am. Heart. J. - 2001. - N 141. - P. 334-341.
5. Dimitrow P. P. The non-invasive documentation of coronary microcirculation impairment : role of transthoracic echocardiography / P. P. Dimitrow, M. Galderisi, F. Rigo // Cardiovasc. Ultrasound. - 2005. - Vol. 3. - Р. 18-20.
6. Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality : the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) stud / А. Tomaschitz, S. Pilz, Е. Ritz, А. Meinitzer // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol. 31 (4). - Р. 1237-1247.
7. Дзяк Г. В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензивной системы у больных с гипертонической болезнью / Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник // Укр. кардюл. журн. - 2008. - № 2. - С. 37-43.
8. A common variant of the eNOS gene (E298D) is an independent risk factor for left ventricular hypertrophy in human essential hypertension / Y. Xin, X. Song, H. Xue [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2009. - Vol. 117 (2). - Р. 67-73.
9. Novel CYP11B2 mutation causing aldosterone synthase (P450c11AS) deficiency / Т. Klomchan, V. Supornsilchai, S. Wacharasindhu [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2012. -Vol. 171 (10). - Р. 1559-1562.
10. Евдокимова М. А. Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида и генетических факторов у больных, перенесших острый коронарный синдром / М. А. Евдокимова, О. Ю. Асейчева, Т. М. Бакланова // Кардиология. - 2011.
- № 2. - С. 26-33.
COMPARATIVE CHARACTERISTIC OF CORONARY HEART DISEASE COMBINED WITH ARTERIAL HYPERTENSION AT VARIOUS MASS OF MYOCARDIUM OF LEFT VENTRICLE
ff. A. Derisheva, D. A. Yakhontov
SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (c. Novosibirsk)
225 patients with coronary heart disease combined with arterial hypertension at whom the character of lesion of a coronary channel are surveyed, concentration of Aldosteronum of plasma and polymorphism of C-344T aldosterosynthase gene was estimated. Multivascular lesions of coronary channel is more often at patients with coronary heart disease combined with arterial hypertension with hypertrophy of left ventricle, CYP11B2 T/C genotype of aldosterosynthase gene prevails and Aldosteronum level in plasma in comparison with persons with normal mass of myocardium of left ventricle is higher.
Keywords: ischemic heart disease, arterial hypertension, Aldosteronum, polymorphism of C-344T aldosterosynthase gene, hypertrophy of myocardium of left ventricle, coronary angiography.
About authors:
Yakhontov David Aleksandrovich — doctor of medical science, professor of hospital therapy and clinical pharmacology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone:8 (383) 226-29-71
Derisheva Darya Aleksandrovna — post-graduate student of hospital therapy and clinical pharmacology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 226-29-71, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Boytsov S. A. Structure of risk factors, lesions of target organs and metabolic changes at patients with arterial hypertension in various age groups / S. A. Boytsov,
A. M. Urinovsky, R. L. Kuznetsov // Cardiology. — 2009. — № 4. — P. 19-24.
2. Oganov R. G. Prophylactic cardiology: guidance for doctors / R. G. Oganov, A. M. Kalinin, Y. M. Pozdnyakov. — M, 2007. — P. 213.
3. Kumar R. The epistasis between vascular homeostasis genes is apparent in essential hypertension / R. Kumar, A. Nejatizadeh, M. Gupta // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 220 (2). — P. 418-424.
4. Vakili B. Prognostik implications of left ventricular hypertrophy / B. Vakili, P. Okin, R. Devereux // Am. Heart. J. — 2001. — N 141. — P. 334-341.
5. Dimitrow P. P. The non-invasive documentation of coronary microcir-culation impairment :
role of transthoracic echocardiography / P. P. Dimitrow, M. Galderisi, F. Rigo // Cardiovasc. Ultrasound. - 2005. - Vol. 3. - P. 18-20.
6. Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality : the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) stud / A. Tomaschitz, S. Pilz, E. Ritz, A. Meinitzer // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol. 31 (4). - P. 1237-1247.
7. Dzyak G. V. Genotypical «ensembles» of polymorphic markers of genes
of renin-angiotensive system at patients with idiopathic hypertensia / G. V. Dzyak, T. V. Kolesnik // Ukr. cardiological journal. - 2008. - № 2. - P. 37-43.
8. A common variant of the eNOS gene (E298D) is an independent risk factor for left ventricular hypertrophy in human essential hypertension / Y. Xin, X. Song, H. Xue [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2009. - Vol. 117 (2). - P. 67-73.
9. Novel CYP11B2 mutation causing aldosterone synthase (P450c11AS) deficiency / T. Klomchan, V. Supornsilchai, S. Wacharasindhu [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2012. -Vol. 171 (10). - P. 1559-1562.
10. Evdokimova M. A. Prognostic importance of level of cerebral natriuretic peptide and genetic factors at patients who have had acute coronary syndrome / M. A. Evdokimova, O. Y. Aseycheva, T. M. Baklanova // Cardiology. - 2011. - № 2. - P. 26-33.
