Сравнительная эффективность различных вариантов терапии step down у детей 3-6 лет с бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными глюкокортикостероидами Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.248. — 085.357. — 053.2

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕРАПИИ STEP DOWN У ДЕТЕЙ 3—6 ЛЕТ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ ИНГАЛЯЦИОННЫМИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ

В. И. Петров, Н. В. Малюжинская, Е. Ю. Блинкова, О. В. Полякова,

Д. Н. Вальмер, И. Л. Шемякина, И. В. Петрова

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии факультета усовершенствования врачей, клинической аллергологии, кафедра детских болезней педиатрического факультета

Базисная терапия флутиказона пропионатом (ФП) 100 мкг/сут. у детей 3—6 лет с легкой и среднетяжелой перси-стирующей бронхиальной астмой позволяет длительно контролировать симптомы заболевания и сохраняет низкое сопротивление дыхательных путей в течение всего периода лечения. Терапия step down монтелукастом уступает по эффективности ФП у половины пациентов, но превосходит терапию кромогликатом натрия.

Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, лечение, флутиказона пропионат, монтелукаст, кромогликат натрия.

COMPARATIVE EFFICACY OF DIFFERENT OPTIONS OF STEP DOWN THERAPY IN CHILDREN AGED 3—6 WITH ASTHMA RECEIVING INHALATION CORTICOSTEROIDS THERAPY

V. I. Petrov, N. V. Malyuzhinskaya, E. Y. Blinkova, O. V. Polyakova,

D. N. Valmer, I. L. Shemyakina, I. V. Petrova

Basic therapy of fluticasone propionate (100 mcg/day) for children 3—6 years old with mild to moderate persistent asthma can control symptoms for a long time and maintain a low airway resistance during the treatment period. Montelukast step down therapy is less effective than fluticasone propionate in 50 % of patients, but more effective than sodium chromoglycate therapy Key words: children, bronchial asthma, treatment, fluticasone propionate, montelukast, chromoglycate sodium.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оптимизация лечения бронхиальной астмы (БА) у детей дошкольного возраста при терапии step down с позиции контроля над симптомами заболевания и оценки показателей легочной функции с помощью методики определения сопротивления дыхательных путей (RINT).

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 60 детей 3—6 лет: 34 мальчика (57 %) и 26 девочек (43 %), средний возраст (4,5 ± 0,71) года. На момент включения в исследование у всех пациентов был выставлен диагноз БА атопической формы персистирующего течения легкой 77 % (n = 46), среднетяжелой 23 % (n = 14) степени тяжести, контролируемое течение. Все пациенты получали терапию флутиказона пропионатом (ФП) 200 мкг/сут не менее 3 месяцев. При включении ребенка в исследование были учтены критерии включения, невключения и исключения.

В зависимости от результатов рандомизации все пациенты были разделены на 3 группы и в качестве базисной терапии step down получали: 1 группа — ФП (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 50 мкг 2 раза в день через спейсер (беби-халер или чембер); 2 группа — монтелукаст натрия (Сингуляр®, IWerck Sharp, Нидерланды) по 1 таблетке в возрастной дозировке (4 или 5 мг) 1 раз в день и 3 группа — кромогликат натрия

(Кромогексал®, Sandoz, Германия) в дозе 20 мг 4 р/д через небулайзер. Дополнительно при необходимости пациенты могли принимать бронхолитический препарат сальбутамол (Вентолин®, GSK, Польша). Длительность терапии — 24 недели.

Клинические симптомы астмы (дневные и ночные симптомы, количество бессимптомных дней, потребность в бронхолитиках) оценивались в динамике. Определялись исходные значения до начала исследования, через 4, 12 и 24 недели после начала лечения.

Оценка дневных симптомов производилась в баллах по каждому симптому и суммарно: 0 — отсутствие симптомов в течение дня; 1 — единичный кратковременный эпизод в течение дня; 2 — два и более кратковременных эпизодов в течение дня; 3 — симптомы отмечаются большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность; 4 — симптомы отмечаются большую часть дня и влияют на повседневную активность; 5 — симптомы настолько тяжелы, что не позволяют посещать школу/детский сад или заниматься повседневной деятельностью. Выраженность ночных симптомов также оценивалась в баллах: 0 — отсутствие симптомов в течение ночи или при утреннем пробуждении; 1 — отсутствие симптомов в течение ночи, но симптомы появляются при пробуждении утром в обычное время; 2 — отмечаются ночные симптомы, которые не приводят к пробуждению (пробужде-

Выпуск 1 (45). 2013

17

ние в обычное время); 3 — отмечаются ночные симптомы, приводящие к пробуждению (включая раннее вставание); 4 — отмечаются ночные симптомы, приводящие к бодрствованию большую часть ночи; 5 — симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заснуть вообще. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) оценивались показатели сопротивления дыхательных путей (RINTexp и ARINTexp).

Методика оценки и интерпретации результатов, все использованное оборудование, условия проведения процедуры соответствовали стандартам и протоколам измерения сопротивления дыхательных путей (ATS/ ERS, 2007) методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей. Использовался спироанализатор «SuperSpiro» («Micro Medical», Великобритания) с модулем RINT. В качестве нормативных значений использовали показатели RINT, полученные в ходе исследования Малюжинской Н. В., так как полученные данные сопоставимы с другими нормативными значениями индексов RINT у детей в различных популяциях [2].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2010» и «Statistica 6.0» (StatSoft, USA). Характер распределения значений количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении признака анализ проводился методами параметрической статистики: вычислялись среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка среднего значения (т) результаты представлялись в виде (M ± т). Для анализа использовался параметрический /-критерий Стьюдента для двух зависимых выборок. При ненормальном распределении признака анализ проводился методами непараметрической статистики: рассчитывали медиану (Me) и перцентили (Q1;Q3). Для анализа двух зависимых групп использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Манна-Уитни. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Терапия ФП 100 мкг/сут. в течение 6 месяцев обеспечила оптимальный контроль над дневными и ночными симптомами заболевания. Средний балл дневных симптомов и потребность в бронхолитиках были сопоставимы со значениями на момент включения в исследование (р > 0,05). В группах, получающих монтелу-каст и кромогликат натрия, через 1 месяц лечения статистически значимых изменений не было (р > 0,05).

Через 12 недель при терапии монтелукастом выраженность дневных симптомов увеличилась на 570 % (р < 0,05). При этом у 10 % (n = 2) детей к моменту обследования наблюдалось обострение БА на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ). У 25 % (n = 5) наблюдалось частично контролируемое течение БА, и

средний балл дневных симптомов вырос на 780 % (р < 0,05). В исследовании продолжили участие 18 человек. Из них обострение заболевания наблюдалось еще у 22 % (n = 4). В целом, через 24 недели терапии монтелукастом у 30 % (n = 6) наблюдалось обострение БА, у 20 % (n = 4) был потерян контроль над заболеванием. Только у 50 % (n = 10) пациентов сохранялся хороший контроль над симптомами астмы.

Полученные результаты расходятся с данными некоторых исследований, в которых длительное лечение БА низкими дозами флутиказона и монтелукаста сопоставимы по эффективности и безопасности [7, 8]. Однако эти исследования проводились среди детей старше 6 лет. В настоящее время в исследованиях подтверждена эффективность монтелукаста по сравнению с группой плацебо у детей 9—18 лет [9]. Неспособность монтелукаста контролировать симптомы заболевания у всех пациентов возможно объясняется гетерогенностью заболевания [3, 6].

Через 12 недель терапии кромогликатом натрия средний балл дневных симптомов вырос на 580 % (р < 0,001), причем у 10 % (n = 2) наблюдалось обострение заболевания, только у 35 % (n = 7) полностью сохранялся контроль над симптомами БА. А через 24 недели терапии кромогликатом натрия в группе не было пациентов без симптомов астмы: обострение наблюдалось еще у 40 % (n = 8) человек, потеря контроля у 25 % (n = 5). Только 25 % (n = 5) детей удерживали контроль над симптомами БА.

Через 12 недель в группе, получающей монтелу-каст, ночные симптомы наблюдались у 20 % (n = 4). Средний балл выраженности ночных симптомов вырос на 350 % относительно исходных значений (р < 0,001). К 24-й неделе исследование продолжили 18 детей. Из них у 22 % (n = 4) наблюдалось обострение БА на фоне ОРИ, у 11 % (n = 2) из 18 оставшихся в исследовании детей отмечены 1 —2 ночи с симптомами с выраженностью 1—2 балла, которые купировались 100— 200 мкг сальбутамола. У 50 % (n = 10) не было ночных симптомов. К концу исследования средний балл ночных симптомов в группе вырос на 780 % (р < 0,001).

В 3-й группе, получающей кромогликат натрия, к 12-й неделе исследования у 10 % (n = 2) было обострение БА на фоне ОРВИ, у 35 % (n = 7) наблюдались ночные симптомы выраженностью 1—2 балла не чаще 2 раз в месяц. Средний балл ночных симптомов в группе вырос на 750 % (р < 0,001). К концу исследования в группе у 40 % (n = 8) относительно исходных данных наблюдалось обострение заболевания, у 25 % (n = 5) потеря контроля над симптомами БА. Только у 25 % (n = 5) пациентов не отмечалось ночных симптомов. К концу исследования средний балл ночных симптомов вырос более чем в 2 раза по сравнению с 12-й неделей, а именно на 1560 % (р < 0,001) относительно исходных показателей.

Через 12 недель терапии во 2-й группе наблюдалось уменьшение числа бессимптомных дней на 7 %

18

Выпуск 1 (45). 2013

(p < 0,01) и составило 25,7 дней. К концу исследования в группе из оставшихся 18 человек число бессимптомных дней уменьшилось на 10 % (р < 0,01) по сравнению с началом исследования, и составило 24,8 дня.

Через 12 недель терапии в 3-й группе число бессимптомных дней уменьшилось на 14,5 % (р < 0,001) и составило 23,5 дня. К концу исследования число бессимптомных дней в 3-й группе уменьшилось на 20 % от исходных показателей и составило 22 дня (р < 0,001).

Стабильный контроль над симптомами астмы на фоне курсовой терапии ФП 100 мкг/сут. подтверждался низкой потребностью в использовании бронхолитических препаратов. На фоне терапии монтелукастом, среднее количество доз сальбутамола к 12-й неделе наблюдения выросло на 433 % (р < 0,05). Такое увеличение обусловлено частым использованием бронхоли-тика у детей с обострением и у детей, которые плохо удерживали контроль уже к 3-му месяцу терапии. К 24-й неделе среднее количество доз на человека в сутки выросло на 770 % (р < 0,01). При назначении кро-могликата натрия детям с астмой к 12-й неделе лечения потребность в бронхолитиках выросла на 826,4 % (р < 0,001). Только 20 % (n = 4) детей не нуждались в дополнительной бронхолитической терапии. К 24-й неделе исследования потребность в сальбутамоле была очень высокой по сравнению с началом исследования и составила 1136 % (р < 0,001).

По результатам нашего исследования, клиническая эффективность режимов терапии step down у детей дошкольного возраста имеет следующий рейтинг эффективности: ФП 50 мкг 2 раза в сутки > монтелукаст в возрастой дозировке > кромогликат натрия по 20 мг 4 раза в день.

ФП 100 мкг/сут способен длительно и эффективно контролировать симптомы БА у детей данной возрастной группы, а терапия нестероидными противоаллергическими препаратами (монтелукаст и кромогликат натрия) уступает ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) по всем клиническим параметрам. При этом кромогли-кат натрия оказался менее эффективным, чем монтелукаст. К 12-й неделе терапии статистически значимая разница по клиническим признакам наблюдалась не только между группами, получающими ИГКС и кромоны, но и между группами, получающими монтелукаст и кромогликат натрия: по общему баллу дневных симптомов (р < 0,05) и потребности в бронхолитиках (р < 0,05). А через 6 месяцев терапия кромогликатом натрия значительно уступала терапии монтелукастом по всем клиническим параметрам (общий балл дневных (р < 0,05) и ночных симптомов (р < 0,05), потребность в бронхолитиках (р < 0,05), количество дней без астмы (р < 0,05).

Полученные результаты подтвердились исследованием ФВД у детей дошкольного возраста. По данным проведенного нами клинического исследования, дети с контролируемым течением астмы, достигнутым на низких дозах ИГКС, исходно имели индекс сопротивления дыхательных путей (RINTexp) в пределах воз-

растной нормы. Через 24 недели лечения ФП индексы RINTexp и ARINTexp были сопоставимы с исходными значениями (р > 0,05).

Статистически значимая разница между группами наблюдалась к 12-й неделе лечения. В группе, получающей монтелукаст, показатель RINTexp вырос на 21,3 % (р < 0,01), а ARINTexp — на 19 % (р < 0,01). За 6 месяцев индекс RINTexp вырос на 24 % (р < 0,01), а ARINTexp — на 21,1 % (р < 0,001), что значимо отличалось от показателей 1-й группы (р < 0,05).

При терапии кромогликатом натрия к 12-й неделе показатель RINTexp вырос на 25,5 % (р < 0,001), а ARINTexp — на 31,2 % (р < 0,001). К концу исследования RINTexp вырос на 53,6 % (р < 0,001), а ARINTexp— на 65,1 % (р < 0,001). Полученные данные значимо отличались от показателей 1-й группы (р < 0,01), но и от показателей 2-й группы (р < 0,05). Следует отметить и статистически значимые изменения с 12-й по 24-ю недели: на 28,8 % увеличился RINTexp (р < 0,001) и на 33,9 % вырос индекс ARINTexp (р < 0,001)

По данным проведенного нами исследования, низкие дозы ИГКС (ФП), рекомендованные международными согласительными документами в качестве препаратов выбора для базисной терапии БА, показали высокую эффективность в отношении подавления аллергического воспаления и способности удерживать контроль над симптомами БА в течение всего периода лечения у 100 % детей дошкольного возраста. Анти-лейкотриеновые препараты (монтелукаст) и кромоны (кромогликат натрия), назначенные по принципу терапии step down, значительно уступают по эффективности ФП. Они гораздо хуже контролируют симптомы заболевания, обеспечивают высокую проходимость дыхательных путей лишь у части пациентов. Однако монтелукаст обладает лучшей терапевтической активностью по сравнению с кромогликатом натрия: характеризуется более длительным контролем симптомов астмы у большего числа детей, поддержанием проходимости дыхательных путей [3].

Полученные нами данные свидетельствуют о крайне низкой эффетивности кромогликата натрия, что соответствует рекомендациям GINA, где сказано, что по многим параметрам эффект кромонов не отличим от плацебо [1]. Однако по результатам метанализа 67 исследований было показано, что длительная терапия кромогликатом натрия хотя и не приводит к восстановлению нормальных показателей ФВД, но не допускает их дальнейшего ухудшения [5]. В вышеописанном обзоре все исследования проводились среди детей старшей возрастной группы и взрослых. Данные по эффективности кромонов у детей раннего и дошкольного возраста весьма ограничены.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты исследования показали, что нестероидные противоаллергические препараты (монтелукаст и кромогликат натрия) значительно

Выпуск 1 (45). 2013

19

уступают ФП по способности длительно поддерживать контроль над симптомами БА и обеспечивать оптимальную проходимость дыхательных путей у детей 3—6 лет, достигших контроля БА на низких дозах ИГКС. Однако монтелукаст превосходит кромогликат натрия по вышеописанным параметрам и способен контролировать заболевание у половины пациентов: не допускать дальнейшего прогрессирования аллергического воспаления в стенке бронхиального дерева [3].

ЛИТЕРАТУРА

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пер. с англ. / Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. — М: Атмосфера, 2009. - 103 с.

2. Малюжинская Н. В., Гарина М. В., Шаталин А. В. и др. // Вопр. совр. пед. — 2010. — Т 9, № 5. — С. 30—35.

3. Петров В. И., Малюжинская Н. В., Горбунов В. А. и др. // Астраханский мед. журн. — 2011. — № 1. — С. 89—96.

4. Beydon N. // Paediatr. Respir. Rev. — 2006. — Vol. 7. — P 5—7.

5. Castro-Rodriguez J. A., Rodrigo G. J // Arch. Dis. Child. — 2010. — Vol. 95. — P. 365.

6. Guevara J. P., Ducharme F. M., Keren R. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — CD003558.

7. Lima J. J., Zhang S., Grant A., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 173, № 4. — P. 379—385.

8. Ostrom N. K., Decotiis B. A., Lincourt W. R. // J. Pediatr. — 2005. — Vol. 147. — P 213.

9. Peroni D., Bodini A., Miraglia Del Giudice M., et al. // Allergy — 2005. — Vol. 60, № 2. — P 206—210.

10. Spahn J. D., Covar R. A., Jain N., et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2006. — Vol. 96, № 4. — P 541—549.

Контактная информация

Блинкова Елена Юрьевна—аспирант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: [email protected].

УДК 616.24-053.2-085.357

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ФЛЮТИКАЗОНА ПРОПИОНАТОМ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С ФЕНОТИПОМ MULTIPLE-TRIGGER WHEEZE И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

В. И. Петров, Н. В. Малюжинская, Д. Н. Вальмер, Е. Ю. Блинкова,

О. В. Полякова, И. Л. Шемякина, Е. М. Никифорова

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра детских болезней педиатрического факультета

Пробная терапия ингаляционными кортикостероидами (флутиказона пропионатом) у детей дошкольного возраста с фенотипом multiple-trigger wheeze приводит к уменьшению выраженности клинических симптомов, потребности в бронхолитиках короткого действия и сохранению низкого сопротивления дыхательных путей.

Ключевые слова: фенотипы свистящих хрипов у детей, бронхиальная астма, ингаляционные кортикостероиды, флутиказона пропионат.

CLINICAL EFFICACY OF TREATMENT WITH FLUTICASONE PROPIONATE IN PRESCHOOL CHILDREN WITH MULTIPLE-TRIGGER WHEEZE PHENOTYPE

AND ITS IMPACT ON LUNG FUNCTION

V. I. Petrov, N. V. Malyuzhinskaya, D. N. Valmer, E. Y. Blinkova,

O. V. Polyakova, I. L. Shemyakina, E. M. Nikiforova

Such therapy with inhalation corticosteroids like fluticasone propionate in preschool children with multiple-trigger wheeze phenotype results in a decrease in clinical manifestations, a lower need for broncholytic agents of short-term action, and preserves a low resistance of the airways.

Key words: multiple-trigger wheeze phenotype in children, bronchial asthma, inhalation corticosteroids, fluticasone propionate.

Бронхообструктивный синдром (БОС) является одним из наиболее распространенных состояний в педиатрической практике [5]. Не являясь самостоятельной нозологической формой, БОС может быть следствием различных заболеваний. В англоязычной литературе этот клинический симптомокомплекс получил название wheezing-синдром или синдром свистящего дыхания [1].

Существует несколько классификации фенотипов wheezing- синдрома, однако использование большинства из них затруднительно в клинической практике, так как они были выделены в результате эпидемиологических исследований и разграничение некоторых вариантов свистящего дыхания возможно только ретроспективно. Группой экспертов ERS (Европейского респи-

20

Выпуск 1 (45). 2013