CC BY
83
УДК 616.248-053.2-08
Е.В. Ляпунова, И.В. Попова, А.Н. Токарев, В. А. Беляков, В.Н. Жуков СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ФОРМОТЕ-РОЛА И БЕРОДУАЛА ПРИ СРЕДНЕТЯЖЕЛОМ ОБОСТРЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
E.V.Lyapunova, I.V.Popova, A.N.Tokarev, V.A.Belyakov, V.N.Zhukov COMPARATIVE EFFICACY OF USING FORMOTEROL AND BERO-DUAL IN CASE OF AVERAGE RECRUDESCENCE OF BRONCHIAL
ALLERGY AMONG CHILDREN
Кировская государственная медицинская академия
У 55 детей при среднетяжелом приступе бронхиальной астмы проведено открытое сравнительное исследование терапевтической эффективности формотерола (первая группа, n=28) и беродуала (вторая группа, n=27). Эффективность терапии оценивалась по динамике ведущих клинических симптомов болезни, физикальным данным и показателям функции внешнего дыхания. Установлено, что формотерол обладает сходным по быстроте появления бронхолитическим эффектом и более продолжительным, чем у беродуала, что позволяет использовать его для неотложной терапии при среднетяжелом обострении бронхиальной обструкции.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, приступ, эффективность.
The main goal of current research is to investigate comparative efficacy of using for-moterol (first group, n=28) and berodual therapy (second group, n=27) in case of average recrudescence of bronchial allergy among children. Therapy efficiency was measured by leading cli-nacal symptoms dynamics, physical and breath function factors. It was found that formoterol has similar broncholytic effect which lasts longer than berodual. It appears to be more appropriate to use formoterol for average recrudescence bronchial allergy treatment among children.
Keywords: bronchial allergy, children, recrudescence, efficacy.
Важнейшим направлением в терапии бронхиальной астмы (БА) является бронхолитическая терапия, где центральное место занимают р2-агонисты. На сегодня известно значительное количество в2-агонистов, которые отличаются по скорости бронхолитического эффекта, длительности действия, частоте побочных эффектов и способам доставки. Для врачей достаточно остро стоит вопрос правильного выбора того или иного лекарственного препарата при лечении БА, в связи с чем необходимы сравнительные рандомизированные исследования. Современные руководства рекомендуют использовать р2-агонисты короткого действия (в2-КД) у больных с БА в приступный период. При этом указывается на недостаточность исследований, посвященных использованию р2-агониста длительного действия (в2-ДД) - формотерола, как препарата сочетающего эффекты быстрого и продолжительного бронхолитического эффекта [1,2,3,4]. Таким образом, вопросы, связанные с эффективностью бронхолитической и противовоспалительной терапии в период обострения БА у детей диктуют необходимость проведения сравнительного
исследования, которое позволит оптимизировать выбор лекарственного препарата с позиции эффективности и безопасности.
Целью работы являлось сравнение эффективности формотерола и беро-дуала при среднетяжелом обострении БА у детей.
Материалы и методы
У 55 детей со среднетяжелым обострением БА в рандомизированном открытом сравнительном исследовании в параллельных группах изучена эффективность формотерола и беродуала. Рандомизация детей осуществлялась по мере поступления в стационар. В ходе рандомизации были сформированы 2 группы детей, сопоставимые по возрасту, полу и соответствующие критериям отбора (таб. 1).
Признаками среднетяжелого обострения БА являлись: одышка с затрудненным выдохом не менее 12 часов, ощущение сдавления, приступообразный кашель, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, свистящее дыхание, физикальные изменения в легких, увеличение частоты дыхания и сердечных сокращений по сравнению с возрастной нормой. Исходные показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в отсутствии использования препаратов > 60%, от должного, прирост через 20 минут после ингаляции 100 мкг сальбутамола составлял > 12%; суточная бронхолабильность > 20%. Применение ингаляционного сальбутамола в качестве препарата облегчающего симптомы не менее 1 раза в сутки. Критерии исключения: обострение БА, требующее применения системных кортикостероидов и/или в/в эуфиллина, сочетанные инфекции (пневмонии, синуситы).
Таблица 1
Исходные характеристики пациентов с тяжелым обострением перси-стирующей бронхиальной астмы
Характеристики Г руппы
первая вторая
Количество больных 28 27
Возраст, лет 7,7±1,2 7,9±1,4
Длительность БА, лет 2,5±1,5 2,6±1,8
Соотношение мальчики/девочки, % 68/32 67/33
Число обострений за последний год в среднем в месяц 4,2±1,3 4,4±1,2
ОФВі, % 69,0±1,8 65,8±1,9
ФЖЕЛ, % 70,9±1,9 70,1±1,7
ПСВ, % 68,6±2,0 70,4±2,0
СПБ % 72,8±2,1 73,5±1,7
СЛБ % 25,4±4,6 26,9±4,4
Частота дыхания в минуту 27,6±0,6 28,5±0,4
Частота сердечных сокращений в минуту
111,3±3,9
108,6±3,6
У детей с обострением БА при поступлении в стационар, до получения изучаемых медикаментозных средств, а в дальнейшем после их применения через 5, 10, 15, 20, 30, 60 минут, далее через каждые 2 часа, а потом посуточно проводилась пикфлоуметрия и оценивались симптомы: кашель, одышка, дистанционные хрипы и физикальные изменения в легких с расчетом клинического индекса (КИ), который определялся путем суммирования баллов (от 0 до 4 баллов) по каждому из оцениваемых симптомов.
28 детям 1-й группы назначался беродуал через компрессорный небулай-зер в возрастной дозировке в течение первого часа, а в дальнейшем через 4-6 часов во время бодрствования. В течение 1 часа оценивалась эффективность бронхолитической терапии. У 4 (14%) детей, у которых не удалось достичь уменьшения выраженности симптомов БА, улучшения общего состояния, прироста показателей пикфлоуметрии > 20% была проведена переоценка степени тяжести приступа и назначены ГКС. Эти дети не включались в группу со среднетяжелым обострением, а наблюдались, как имеющие тяжелое обострение БА.
27 детей 2-й группы получали формотерол в дозе 12 мкг через аэролайзер. В течение часа оценивался эффект от проводимой терапии. У 5 (19%) детей была пересмотрена тяжесть приступа в связи с недостаточной эффективностью бронхолитической терапии. Повторная ингаляция формотерола осуществлялась через 12 часов. У детей допускалось дополнительное использование сальбута-мола через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), не более 4 ингаляций в сутки.
По мере улучшения бронхиальной проходимости дети переводились на базисную терапию в среднем на 4,7±0,8 сутки флютиказоном пропионатом через дозированный ингалятор со спейсером в средних (250-500 мкг) или высоких (более 500 мкг) дозах в зависимости от возраста, длительности течения и тяжести БА (рис. 1).
СКРИНИНГ
СРЕДНЕТЯЖЕЛОЕ ОБОСТРЕНИЕ БА
- признаки дыхательного дискомфорта (ощущение сдавления, приступообразный кашель, свистящее дыхание);
- увеличение ЧД до 50% от нормы;
- участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания;
- ЧСС<120 в минуту;
- показатели пикфлоумет-рии более 60% от нормы;
- показатель ОФВ! более 60%
РАНДОМИЗАЦИЯ ПО МЕРЕ ПОСТУПЛЕНИЯ
ОЦЕНКА ЭФФЕКТА В ТЕЧЕНИЕ 1 ЧАСА ( 1 ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ДАЛЬНЕЙШЕЕ В ТЕЧЕНИЕ 1 СУТОК НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 1. Дизайн исследования при лечении среднетяжелого обострения бронхиальной астмы у детей
до
10
15
20
30
40
60
КИ - беродула повторно ПСВ беродуал
■КИ - сальбутамола дополнительно ■ПСВ сальбутамол
Рис. 2. Изменение клинического индекса и пиковой скорости выдоха у детей на фоне дополнительных ингаляций сальбутамола и беродуала.
Оценку эффективности терапии проводили по динамике ведущих клинических симптомов болезни (кашель, одышка), физикальным данным (наличие хрипов в легких) и показателей функции внешнего дыхания (ФВД): форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), ОФВ1, пиковой скорости выдоха (ПСВ) во время приступа БА и через 7 дней после лечения. Про-
5
водили мониторинг пикфлоуметрии с оценкой показателей среднесуточной бронхопроходимости (СПБ) и суточной лабильности бронхов (СЛБ).
Полученные результаты анализировались в соответствии с известными статистическими методами с помощью программы MS Excel 2000 с применением пакета анализа данных. Оценку показателей проводили с применением парного критерия Стьюдента, методом прямых (при сравнении результатов до и после лечения) и непрямых разностей (при сравнении групп). Нормальность распределения в группах анализировалась методом Пирсона. По показателям спирометрии было проведено построение линий тренда, которые позволяют графически отображать тенденции данных и прогнозировать их изменения на основе регрессионного анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Наблюдение за детьми в течение 1 часа после ингаляции бронхолитика показало, что только у 2 (7%) детей 1-й группы потребовались повторные ингаляции беродуала через небулайзер каждые 20 минут. Во 2-й группе 3 (11%) детям дополнительно проведены ингаляции сальбутамола через ДАИ со спейсером через 30 минут. При дальнейшем наблюдении этих детей в течение часа отмечалось повышение КИ и ПСВ до среднего уровня в группах, что позволило продолжить лечение этих детей с применением беродуала и формотерола (рис. 2).
В первые часы наблюдения одышка уменьшалась более быстрыми темпами по сравнению с кашлем и хрипами в легких. У детей 1-й группы после ингаляции беродуала одышка значительно уменьшилась к 10 минуте, по сравнению с детьми 2-й группы (p<0,05). В то же время к 30 минуте состояние было сходным по бальной оценке. Через 1-2 часа после ингаляций, как при назначении беродуала, так и формотерола количество баллов было сходным у 68% детей обеих групп. Динамика кашля и хрипов в первые сутки в обеих группах также имела сходный характер.
Баллы
Баллы
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5 1.0
г 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Час
б
Рис. 3. Динамика клинического индекса у детей, получавших формотерол и беро-дуал в течение первого часа (а) и первых суток (б).
Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей между группами
Таблица 2
Клиническая эффективность терапии больных бронхиальной астмой в первые сутки
Клинические Признаки Груп па Число больных с сохраняющимися клиническими симптомами в динамике по часам, в %
До 1 6 12 24
Одышка 1 100 93 72 64 36
2 100 93 67 63 33
Тахикардия 1 86 72 64 57 57
2 85 70 66 59 56
Участие вспомога- 1 89 61 50 29 21
тельной мускулатуры 2 85 70 48 30 19
Удлиненный выдох 1 100 93 86 75 71
2 100 96 85 74 66
Для оценки общей динамики симптомов оценивался КИ. В течение первых 10 минут отмечалось достоверно более выраженное уменьшение КИ у детей 1-й группы (с 5,9±0,7 до 4,2±0,4 баллов), по сравнению со 2-й (с 5,7±0,8 до 4,9±0,4 баллов, р<0,05), а через 24 часа наблюдения КИ достовер-
-формотерол-одышка+кашель+хрипы
-беродуал-одышка+кашель+хрипы
но уменьшился до 2,1±0,4 баллов в 1-й группе и до 2,0±0,4 во 2-й (p<0,001, рис. 3).
л/мин
а
л/мин
б
Рис. 4. Динамика пиковой скорости выдоха у детей до и после ингаляции формоте-рола и беродуала.
Примечание: * - p<0,05 при сравнении показателей в группах, • — p<0,05 при сравнении показателей до и после ингаляции бронхолитика
К концу первых суток одышка купировалась у 64% детей 1-й и у 66% детей 2-й группы. Сохранялось участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания лишь у 21% детей 1-й и 19% - 2 группы. У 92% детей сохранялся удлиненный выдох 92%. Исходно тахикардия отмечалась у 86% детей.
Через 20 минут после ингаляции бронхолитиков ЧСС возросла с 111,3±3,9 до 118,6±4,2 в 1-й и с 108,6±3,6 до 116,9±4,7 во 2-й группе (р>0,05). Через 1 час после ингаляции отмечалось снижение ЧСС до 105,1±3,4 в 1-й и 104,6±4,2 во 2-й группе. Только у 29% детей в 1-й и 30% 2-й группе к этому времени ЧСС достигала возрастных норм. К концу первых суток у 16 (57%) детей 1-й и 15 (56%) детей 2-й группы сохранялась тахикардия. На неприятные ощущения в области сердца жаловались 2 (7%) ребенка из 1-й и 1 (4%) из 2-й группы. По данным ЭКГ-исследования выявлено, что ни у одного больного не было достоверно значимых изменений связанных с применением бронхолитиков (табл. 2).
При мониторировании ПСВ также уже через 10 минут после ингаляции отмечался достоверный прирост с 139,4±4,6 до 170,4±4,5 л/мин в 1-й и с 136,9±5,6 до 166,5±5,8 л/мин во 2-й группе (р<0,001), а максимальный прирост ПСВ зафиксирован через 30 минут, при этом значения ПСВ составили в 1-й группе 193,2±5,0 и во 2-й 181,9±5,8 л/мин (рис. 4 а).
Уровень увеличения ПСВ носил индивидуальный характер. Через 20 минут после 1-й ингаляции у большинства детей 1-й (64%) и 2-й (59%) групп показатели ПСВ увеличились на 16-40%, у меньшего количества детей (29% и 26% соответственно) ПСВ увеличилась на 41-60%. Только у 1 больного, получавшего формотерол ПСВ увеличилось на 62,5%. Вместе с тем, детям, имевшим наименьшие приросты (до 15%), были назначены дополнительные ингаляции беродуала в 1-й и сальбутамола во 2-й группе (рис. 5).
% прироста
61-100%
41-60%
16-40%
0-15%
Ъ
ш Формотерол 1=1 Беродуал
64
60 70
% детей
Рис. 5. Бронхолитический эффект формотерола и беродуала при однократной инга-
ляции
4
0
Мониторирование ПСВ в течение первых суток показало, что в группе детей, получающих беродуал, бронхолитический эффект сохранялся в среднем до 3,7±0,3 часа, с возвращением к исходному значению через 6 часов. У детей, получающих формотерол, бронхолитический эффект сохранялся до 9,1±0,7 часов, после которого хотя и отмечалось некоторое
снижение ПСВ, однако он не возвращался к исходным показателям (рис. 4 б).
Баллы
а
Рис. 6. Динамика клинического индекса дневных (а) и ночных (б) симптомов у детей, получавших в связи обострением формотерол или беродуал (в баллах)
Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей между группами
При анализе симптомов в последующие дни выявлено, что дневные симптомы уменьшались в обеих группах, при этом не было достоверной разницы между ними. КИ дневных симптомов к 10 суткам уменьшился с 7,41±0,72 до 0,76±0,32 в 1-й и с 7,52±0,66 до 0,80±0,34 баллов во 2 группе (рис. 6 а). Вместе с тем, КИ ночных симптомов был достоверно ниже уже на вторые сутки у детей 2-й группы, составляя 3,84±0,58, а в 1-й -5,34±0,66 баллов (р<0,05). Значения КИ ночных симптомов достигали сходных значений к 7-8 суткам (рис. 6 б).
На основании полученных данных можно, предположить, что использование формотерола у детей с БА в период обострения даёт опреде-
ленные преимущества в контроле за ночными симптомами. Изучение динамики клинических проявлений показало, что к 4 суткам в обеих группах происходило полное купирование одышки, тахикардии, участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, однако, сохранялся удлиненный выдох у 10 (36%) детей 1-й и 9 (33%) детей 2-й группы. Данные представлены в таблице 3.
Таблица 3
Распределение больных с бронхиальной астмой по эффективности терапии
Клинические признаки Г руппа Количество больных с сохраняющимися клиническими симптомами, в %
До Сутки
1 2 3 4 5
Одышка 1 100 36 7 4 0 0
2 100 33 7 4 0 0
Тахикардия 1 100 57 18 7 0 0
2 100 56 15 4 0 0
Участие вспомогательной мускулатуры 1 89 21 4 0 0 0
2 85 19 7 0 0 0
Удлиненный выдох 1 100 71 50 43 36 28
2 100 66 56 41 33 26
При анализе показателей пикфлоуметрии установлено, что после обострения при проведении регулярной бронхолитической терапии отмечался ежедневный посуточный прирост ПСВ. Выявлено, что на 2 и 3 день утренние значения ПСВ были достоверно выше в группе детей, получавших формоте-рол.
К 4-5 дню у 92% детей ПСВ достигало возрастной нормы при сохраняющихся временных колебаниях бронхолабильности, в это же время детям назначалась противовоспалительная терапия.
Прирост показателей ФВД был достоверным уже через 24 часа после начала лечения в обеих группах (р<0,001). По данным спирометрии, ОФВ1 достигал возрастных значений в первые сутки у 1 ребенка 1-й группы и 2 детей 2-й группы. К 7 дню происходила дальнейшая нормализация спирометрии, при этом нормальный ОФВ1 (>80%) регистрировалась у 21 (81%) ребенка 1-й и 18 (75%) детей 2-й группы. К 14 дню лишь у 2 детей в 1-й и во 2-й группе сохранялись обструктивные явления (ОФВ1 менее 80%). В 1-й группе с момента поступления к 14 дню наблюдения показатель ОФВ1 в среднем
увеличился с 69,0±1,8% до 89,7±1,9%, ФЖЕЛ с 70,9±1,9% до 88,1±2,1%, ПСВ с 68,6±2,0% до 91,4±1,9%. Во 2-й группе соответственно ОФВ1 с 65,8±1,9% до 88,7±2,2%, ФЖЕЛ с 70,1±1,7 до 87,7±2,0 %, ПСВ с 70,4±2,0% до 88,3±2,0%. В течение всего времени наблюдения не было зарегистрировано достоверных различий в показателях ФВД между группами (табл. 4).
Таблица 4
Показатели функции внешнего дыхания (М±т, в % от должного)
Показатели До лечения 1 сутки % прироста 7 сутки % прироста 14 сутки % прироста
ОФВ1 1 69,0±1,8 78,3±2,1* 9,1 86,1±2,1 17,1 89,7±1,9 20,7
2 65,5±1,9 77,1±2,2* 11,3 83,9±2,3 18,1 88,7±2,2 22,9
ФЖЕЛ 1 70,9±1,9 77,5±2,1* 6,6 82,8±2,1 11,9 88,1±2,1 17,2
2 70,1±1,7 75,3±1,7* 5,2 83,5±1,9 13,4 97,7±2,0 17,6
ПСВ 1 68,6±2,0 76,3±1,9* 7,7 84,9±2,3 16,3 91,4±1,9 22,8
2 70,4±2,0 75,4±2,0* 5,0 84,1±1,8 13,7 88,3±2,0 17,9
Примечание: * - p < 0,05 при сравнении показателей до и после Выводы
1. У большинства детей бронхолитическая терапия комбинированным короткодействующим бронхолитиком (беродуал) является высокоэффективной.
2. Р2-ДД с быстрым началом действия (формотерол) оказывает сходный с беродуалом клинико-функциональный эффект в начале терапии через 30 минут.
3. У детей со среднетяжелым обострением БА после ликвидации острого приступа необходимы повторные ингаляции беродуала - 3 раза в день с интервалом 4-5 часов или формотерола - 2 раза в день с интервалом 9-10 часов с пикфлоуметрическим контролем.
4. Формотерол более эффективно контролирует ночные симптомы БА, чем беродуал, так как имеет продолжительность действия 8-10 часов.
Список литературы
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA). /Под. Ред. Чучалина А.Г. М., 2002. 160 с.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М., 2004. 46 с.
3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М., 2008. 107 с.
4. British guideline on the management of asthma. A national clinical guideline. Thorax 2003. № 58. Р. 1-92.
Сведения об авторах
1. Ляпунова Елена Вячеславовна, к.м.н., Кировская ГМА, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней, 6l0027, Россия, Кировская область, город Киров, улица К. Маркса, 112, (8332) 67-91-27, e-mail: [email protected].
2. Попова Ирина Викторовна, к.м.н., доцент, Кировская ГМА, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, 610027, Россия, Кировская область, город Киров, улица К. Маркса, 112, (8332) 67-91-27, e-mail: [email protected].
3. Токарев Алексей Николаевич, к.м.н., Кировская ГМА, ассистент кафедры
пропедевтики детских болезней, 610027, Россия, Кировская область, город Киров, улица К. Маркса, 112, (8332) 67-91-27, e-mail:
4. Беляков Владимир Александрович, к.м.н., доцент, Кировская ГМА, заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней, 610027, Россия, Кировская область, город Киров, улица К. Маркса, 112, (8332) 67-91-27, email: [email protected].
5. Жуков Владимир Николаевич, к.м.н., врач-педиатр, 610020, Россия, Кировская область, город Киров, улица Володарского, 60, (8332) 35-81-44, email: [email protected].
