Сравнительная эффективность монотерапии препаратом ибрутиниб и комбинации обинутузумаб + хлор-амбуцил в лечении хронического лимфолейкоза: скорректированное непрямое сравнение Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

58

Сравнительная эффективность монотерапии препаратом ибрутиниб и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил в лечении хронического лимфолейкоза: скорректированное непрямое сравнение*

С. Ван Санден1, Дж. Дильс1, С. Коут2, С. Бакулия2

1 Отдел экономики здравоохранения/доступа на рынки EMEA/статистики и моделирования, Янссен, Берсе, Бельгия;

2 Отдел экономики здравоохранения/доступа на рынки/ возмещения (HEMAR), Янссен-Силаг Лтд., Хай-Уиком, Великобритания

В условиях отсутствия прямых сравнительных исследований препарата ибрутиниб и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил, одобренных в странах Европы и США для терапии пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), ранее не получавших лечения, проведено сравнение эффективности обозначенных альтернатив лечения с использованием метода скорректированного непрямого сравнения (СНС) методами байесовской статистики.

Сравнительный анализ эффективности реализован посредством использования методики СНС с целью минимизировать влияние на результат такого фактора, как различие в исходных характеристиках пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования (РКИ), отобранные для проведения непрямого сравнения. В работе для СНС использованы индивидуальные данные пациентов РКИ RESONATE-2 и опубликованные данные характеристик пациентов, включенных в РКИ CLL11.

Выводы по результатам скорректированного непрямого сравнения эффективности монотерапии препаратом ибрутиниб и комбинации обину-тузумаб + хлорамбуцил по показателям выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ):

• При проведении непрямого сравнения традиционным способом (до согласования (корректировки)) терапия препаратом ибрутиниб продемонстрировала преимущество по показателям ВБП и ОВ в сравнении с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил.

• При согласовании (корректировке) исходных характеристик пациентов показано еще большее преимущество по показателям выживаемости для пациентов, получавших ибрутиниб, в сравнении с пациентами на терапии обинутузумаб + хлорамбуцил:

■ по показателю ВБП с вероятностью не менее 95% ибрутиниб превосходит комбинацию обинутузумаб + хлорамбуцил;

■ по показателю ОВ терапия препаратом ибрутиниб превосходит комбинацию обинутузумаб + хлорамбуцил с вероятностью 79%, с учетом большей неопределенности по данному исходу из-за небольшого числа событий, выявленных в исследовании.

• Эффект от лечения препаратом ибрутиниб в сравнении с хлорамбуцилом был больше в выборке, сопоставимой с выборкой в РКИ CLL11.

• Терапия препаратом ибрутиниб может улучшить показатели ВБП и ОВ по сравнению с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующими заболеваниями, ранее не получавших лечения ХЛЛ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: выживаемость без прогрессирования, ибрутиниб, непрямое сравнение, обинутузумаб, общая выживаемость, скорректированное непрямое сравнение, хлорамбуцил, хронический лимфоцитарный лейкоз, ХЛЛ

Библиографическое описание: Ван Санден С., Дильс Дж., Коут С., Бакулия С. Сравнительная эффективность монотерапии препаратом ибрутиниб и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил в лечении хронического лимфолейкоза: скорректированное непрямое сравнение. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2017; 2(28): 58-66.

§ Comparative Efficacy of Ibrutinib Monotherapy I Versus Obinutuzumab Plus Chlorambucil in the

1 Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: ° A Matching-Adjusted Indirect Comparison

s -

О S. Van Sanden1, J. Diels1, S. Cote2, S. Baculea2

CD

g 1 Janssen Health Economics & Market Access EMEA Statistics & Modeling, Beerse, Belgium;

LU

2 Janssen-Cilag Ltd., HEMAR, High Wycombe, United Kingdom

о -

В данной публикации приведен перевод постера с результатами одного из исследований, использующего методологию скорректированного непрямого сравнения с целью непрямого сравнения эффективности препаратов для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Пос-ЧД тер был представлен на 22-й ежегодной конференции Международного общества фармакоэкономических исследований и оценки исходов

2 (International Society for Pharmacoecomonics and Outcome Research; ISPOR), состоявшейся 20-24 мая 2017 г., г. Бостон, США [1].

Ibrutinib monotherapy and the combination of obinutuzumab + chlorambucil are approved for previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). No trials directly comparing their efficacy are available. Therefore a matching-adjusted indirect comparison (MAIC) was performed to provide insight into their relative efficacy. MAIC attempts to adjust for between-trial differences in factors known or suspected to influence treatment effects, to minimize bias. A MAIC within a Bayesian framework was conducted using individual patient data from the RESONATE-2 study and published data from the CLL11. MAIC results in terms of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) are:

• In a traditional indirect comparison, ibrutinib showed favorable results when compared with obinutuzumab + chlorambucil for both PFS and OS outcomes.

• When matching on patient baseline characteristics an even greater improvement in survival outcomes for ibrutinib versus obinutuzumab + chloram-bucil was shown:

■ For PFS, ibrutinib was shown to have at least a 95% probability of being superior to obinutuzumab + chlorambucil;

■ For OS, ibrutinib was shown to have a 79% probability of being superior, albeit with more uncertainty on this treatment effect due to low number of events accrued in the trial.

• The treatment effect of ibrutinib versus chlorambucil is larger in a population more comparable to the CLL11 study.

• Ibrutinib is likely to provide greater progression-free and overall survival benefit than the combination of obinutuzumab + chlorambucil in elderly/unfit patients with previously untreated CLL.

KEYWORDS: Chlorambucil, Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL, Ibrutinib, Indirect comparison, MAIC, Matching adjusted indirect comparison, Obinutuzumab, Overall survival, Progression-free survival

For citations: Van Sanden S., Diels J., Cote S., Baculea S. Comparative Efficacy of Ibrutinib Monotherapy Versus Obinutuzumab Plus Chlorambucil in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Matching-Adjusted Indirect Comparison. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2017; 2(28): 58-66.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Результаты непрямых сравнений эффективности лекарственной терапии могут представлять интерес для врачей и организаторов здравоохранения в случае отсутствия прямого сравнения в РКИ.

На основании данных РКИ RESONATE-2 (NCT01722487) [2] препарат ибрутиниб получил одобрение в странах Европы и США в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов, страдающих ХЛЛ и ранее не получавших лечения.

Комбинация обинутузумаб + хлорамбуцил на основании результатов РКИ CLL11 [3] была, в свою очередь, одобрена для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, с сопутствующими заболеваниями, которые делают невозможным проведение терапии флударабин-содержащими режимами в полных дозах.

Согласно полученным данным, и монотерапия препаратом ибрутиниб, и комбинация обинутузумаб + хлорамбуцил приводят к увеличению выживаемости по сравнению с монотерапией хлорамбуцилом у пациентов, не подходящих для терапии флударабин-содер-жащими режимами. По данным РКИ CLL11, применение комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил ассоциировано с более высокой токсичностью [3].

Прямых сравнительных исследований ибрутиниба и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, не проводилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнение эффективности терапии препаратом ибру-тиниб и комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил с использованием метода скорректированного непрямого сравнения (CHC; англ. matching-adjusted indirect comparison, MAIC) [4] методами байесовской статистики.

Метод СНС позволяет сделать популяции включенных в исследования пациентов сравнимыми путем согласования критериев включения/исключения, а также исходных характеристик пациентов. Последнее реализуется путем повторной оценки (взвешивания) индивидуальных данных пациентов в рамках одного исследования с целью имитации популяции другого РКИ, информация о которой доступна только в агрегированном, то есть обобщенном в соответствующих публикациях, виде [5].

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данные, использованные для сравнения

• Сравнительный анализ эффективности с использованием СНС проведен на основе индивидуальных данных пациентов исследования RESONATE-2 для сопоставления ибрутиниба и хлорамбуцила [2], и опубликованных данных РКИ СКЬ11 для комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил в сравнении с хлорамбуцилом [3].

• Медиана периода наблюдения для показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в РКИ CLL11 составила от 10 до 37 месяцев [3]. В РКИ RESONATE-2 медиана периода наблюдения равнялась 18,4 месяца, и данные по ВБП и ОВ за этот период были использованы в настоящем анализе.

• Также недавно опубликованы результаты РКИ RESONATE-2 для более длительного периода наблюдения [6]. Однако, принимая во внимание, что к моменту последней публикации значительное количество пациентов (41%) в рамках РКИ переключилось с терапии хлорамбуцилом на терапию препаратом ибрутиниб, нарушив тем самым рандомизацию и исказив оценку ОВ, в текущем срав-

59

<

m о ч

ш ц,

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

60

нительном анализе использованы значения показателей эффективности за период в 18,4 месяца, характеризующийся более низким количеством переключений в ходе исследования [2]. • Пациенты из РКИ RESONATE-2, которые не отвечали критериям включения в РКИ CLL11, были исключены из настоящего анализа (пациенты с показателем по шкале кумулятивного индекса комор-бидности (Cumulative Illness Rating Scale; CIRS) < 6 и клиренсом креатинина > 70 мл/мин, пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, а также пациенты с лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ)).

Алгоритм согласования исходных характеристик пациентов

Непрямое сравнение проводили с использованием ранее опубликованной методики проведения CHC [5].

Данные пациентов РКИ RESONATE-2 были повторно взвешены таким образом, чтобы соответствующие исходные характеристики пациентов совпадали с исходными характеристиками пациентов в РКИ CLL11.

Все релевантные характеристики пациентов в РКИ RESONATE-2 были согласованы (скорректированы) относительно перечня соответствующих характеристик и их значений в РКИ CLL11 [3]: оценка по шкале CIRS,

возраст, стадия по Binet, уровень р2-микроглобулина, наличие мутации delllq, функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ECOG), клиренс креатинина, пол и немутированный статус генов вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов (Immunoglobulin Heavy Variable Cluster; IGHV) (табл. 1).

Частота мутации del17р при проведении непрямого сравнения результатов указанных клинических исследований не учитывалась, поскольку в РКИ CLL11 только 6% пациентов имели данное нарушение, в то время как в РКИ RESONATE-2 пациенты с del17p изначально не были включены.

На этапе анализа чувствительности характеристика «мутационный статус генов IGHV» была исключена из сопоставления ввиду недостаточного количества данных.

Размер выборки для CHC рассчитывался в соответствии с методикой Signorovitch et al. [7].

Для базового сценария CHC проводилось с использованием всех исходных характеристик (13 согласованных характеристик, табл. 1). При проведении анализа чувствительности данный алгоритм поэтапно повторен с исключением из согласования менее значимой из них (12 согласованных характеристик,

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, по данным исследований CLL11 и RESONATE-2, до и после сопоставления в рамках базового сценария CHC и анализа чувствительности (мутационный статус генов IGHV из сопоставления исключен)

CLL11 [3] RESONATE-2 [2]

ITT1 ITT1 После исключения2 Базовый сценарий CHC (13 согласованных характеристик) Анализ чувствительности CHC (12 согласованных характеристик)

N (кол-во) 589 269 191 115 (35) 152 (48)

Оценка по CIRS3 (медиана) 8 5 6 8 8

Оценка по aRS < 6 (%) 26 64 56 26 26

Возраст(медиана) 73 73 73 73 73

Возраст (> 75 лет) (%) 43 35 40 43 43

Стадия по Binet А (%) 22 19 19 22 22

Стадия по Binet В (%) 42 43 40 42 42

Стадия по Binet С (%) 36 38 41 36 36

р2-микроглобулин > 3,5 мг/л (%) 35 71 77 35 35

Del11q (%) 17 22 24 17 17

ECOG (медиана) 1 1 1 1 1

Клиренс креатинина (медиана, мл/мин) 62 61,21 55,35 62,02 62,02

Мужчины (%) 62 63 59 62 62

Немутированный статус генов IGHV (%) 61 59 58 61 574

CL

О

LQ _D

m

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

m ш

11TT (Intention to treat population) - популяция всех рандомизированных пациентов.

2 Исключены пациенты РКИ RESONATE-2, не отвечавшие критериям включения в РКИ CLL11: пациенты с оценкой по шкале CIRS < 6 и клиренсом креатинина > 70 мл/мин, пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, а также пациенты с ЛМЛ.

3 CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) - шкала кумулятивного индекса коморбидности.

4 Исходная характеристика, которая была исключена из согласования.

табл. 1), что привело к существенному увеличению размера выборки.

Скорректированное непрямое сравнение

После согласования (корректировки) исходных характеристик пациентов из РКИ КБ80КЛТЕ-2 относительно пациентов в исследовании СЬЬ11 проведена - с использованием модели пропорциональных рисков Кокса - сравнительная оценка эффективности терапии препаратами ибрутиниб и хлорамбуцил по показателям ОВ и ВБП (на основании оценки независимого наблюдательного комитета, ННК) и оценки исследователей (ОИ) для взвешенной популяции РКИ КБ80КЛТЕ-2.

Далее уже скорректированные значения относительных показателей эффективности из РКИ ЯБ80МАТЕ-2 сравнивали с опубликованными относительными показателями эффективности из РКИ СЬЬ11 с использованием байесовской модели непрямого сравнения [8].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Алгоритм согласования исходных характеристик пациентов

Исходные характеристики пациентов из РКИ RES0NATE-2 до и после согласования с характеристиками пациентов из РКИ СЬЬ11 приведены в таблице 1.

При корректировке всех доступных исходных характеристик размер выборки РКИ RES0NATE-2 был

сокращен до 115 пациентов вследствие пропусков данных по некоторым из них.

Скорректированные относительные показатели эффективности для ибрутиниба в сравнении с хлорамбуцилом

До согласования исходных характеристик в РКИ RESONATE-2, то есть до проведения СНС, значение показателя отношения угроз (ОУ; англ. hazard ratio, HR) для ибрутиниба в сравнении с хлорамбуцилом по ВБП (оценка ННК) составляло 0,161 95% доверительный интервал (ДИ) [0,091; 0,283]. После исключения пациентов, не соответствовавших критериям включения в РКИ CLL11, ОУ сократилось до 0,095 95% ДИ [0,044; 0,205]. Величина ОУ (ибрутиниб vs хлорамбуцил) снижалась в ходе CHC и далее после корректировки (согласования) популяции пациентов РКИ RESONATE-2 по 13 исходным характеристикам (ОУ: 0,045 95% ДИ [0,008; 0,245]). Аналогичная тенденция прослеживалась также в отношении показателя ВБП (ОИ) (табл. 2).

Таким образом, результаты CHC по показателю ВБП в базовом сценарии (13 согласованных характеристик) и анализе чувствительности (12 согласованных характеристик) дают основание предполагать, что для популяции с исходными характеристиками, аналогичными приведенным в РКИ CLL11, у пациентов на терапии препаратом ибрутиниб будет наблюдаться снижение риска прогрессирования заболева-

61

Таблица 2. Показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) для препарата ибрутиниб (РКИ RESONATE-2, модель пропорциональных рисков Кокса) и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (РКИ CLL11) в сравнении с хлорамбуцилом

РКИ, выборка N (кол-во) Вариант лечения vs хлорамбуцил (как общая альтернатива для сравнения в РКИ ОЬЬИ и RESONATE-2) ОУ1 (95% ДИ) рзначение

ВБП (оценка ННК2) ВБП (ОИ3) ОВ

CLL11 589 Обинутузумаб + хлорамбуцил vs хлорамбуцил 0,19 (0,14-0,27) < 0,0001 0,18 (0,130-0,24) < 0,001 0,41 (0,23-0,74) 0,002

RESONATE-2 (ITT) 269 Ибрутиниб vs хлорамбуцил 0,161 (0,091-0,283) < 0,0001 0,086 (0,043-0,173) < 0,0001 0,163 (0,048-0,557) 0,0038

RESONATE-2 (после исключения)4 191 Ибрутиниб vs хлорамбуцил 0,095 (0,044-0,205) < 0,0001 0,055 (0,022-0,139) < 0,0001 0,065 (0,008-0,491) 0,0081

RESONATE-2 (согласовано 13 исходных характеристик) 115 (35) Ибрутиниб vs хлорамбуцил 0,045 (0,008-0,245) 0,0003 0,022 (0,003-0,182) 0,0004 0,085 (0,002-3,447) 0,1922

RESONATE-2 (согласовано 12 исходных характеристик) 152 (48) Ибрутиниб vs хлорамбуцил 0,065 (0,021-0,204) < 0,0001 0,078 (0,030-0,204) < 0,0001 0,081 (0,003-1,872) 0,1167

1 ОУ - отношение угроз.

2 Оценка ННК - оценка независимого наблюдательного комитета.

3 ОИ - оценка исследователей.

4 Исключены пациенты РКИ ЯЕЭОЫЛТЕ-2, не отвечавшие критериям включения в РКИ СИ11: пациенты с оценкой по шкале С1ЯЭ < 6 и клиренсом креатинина > 70 мл/мин, пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, а также пациенты с ЛМЛ.

<

со о

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

ОВ К-во ОУ (95% ДИ) ВБП (ОИ) К-во ОУ (95% ДИ) ВБП (оценка ННК) К-во ОУ (95% ДИ)

X -0 X X ai s a; a. 0J ITT ■ —^ н/п 0.163 (0.048-0.557) н/п 0.086 (0.043-0.173) н/п 0.161 (0.091-0.283)

Критерии . исключения н/п 0.065 (0.008-0.491) — н/п 0.055 (0.022-0.139) — н/п 0.095 (0.044-0.205)

Оценка CIRS ■ 126 0.044 (0.002-0.843) 126 0.022 (0.003-0.182) 126 0.045 (0.008-0.245)

£

Возраст ■ 124 0.042 (0.002-0.831) — 124 0.078 (0.03-0.204) 124 0.065 (0.021-0.204)

u

X Стадия по Binet ■ 119 0.052 (0.003-0.804) 119 0.092 (0.036-0.236) 119 0.080 (0.026-0.242)

s

OJ к (32-микроглобулин ■ 0.177 (0.016-1.970) —•— 0.093 (0.036-0.241) 59 0.082 (0.028-0.245)

со S

delllq ■ 56 0.211 (0.021-2.098) 56 0.093 (0.034-0.257) 56 0.106 (0.038-0.297)

с

u ECOG ■ 0.12 (0.009-1.603) — 49 0.090 (0.034-0.243) 49 0.115 (0.043-0.310)

e;

T Клиренс 0.107 (0.006-1.830) —— 49 0.063 (0.023-0.171) — 49 0.094 (0.039-0.226)

OJ X креатинина

Мужской пол . 0.081 (0.003-1.872) —•— 48 0.065 (0.025-0.174) —•— 48 0.104 (0.045-0.240)

ro

Q. Немутированный 0.085 (0.002-3.447) — 35 0.071 (0.027-0.184) — 35 0.109 (0.047-0.252)

ca \ статус генов IGHV /

0.02 0.15 2 4 0.02 0.15 0.02 0.15

Ибрутиниб более эффективен (ОУ<1) Ибрутиниб менее эффективен (ОУ>1) Ибрутиниб более эффективен (ОУ<1) Ибрутиниб более эффективен (0У<1)

62

Рис. 1. Оценка показателя отношения угроз (ОУ) для терапии препаратом ибрутиниб в сравнении с хлорамбуцилом в рамках анализа чувствительности.

Список ковариант, использованных для определения ОУ, увеличивается от оценки С1ЯЭ до нижней части рисунка. Пациенты с оценкой по шкале С1ЯЭ < 6 и клиренсом креатинина > 70 мл/мин исключены из исследования; пациенты склиренсом креатинина < 30 мл/мин, а также пациенты с ЛМЛ включены в исследование.

Н/П - не применимо.

CL

О

L0 _ü m

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

ш

ния или смерти на 92-98% в сравнении с пациентами, получавшими хлорамбуцил (табл. 2).

По показателю ОВ до согласования исходных характеристик пациентов посредством СНС значение ОУ (ибрутиниб vs хлорамбуцил) составило 0,163 95% ДИ [0,048; 0,557] и далее в ходе анализа снижалось до 0,065 95% ДИ [0,008; 0,491] (после исключения пациентов РКИ RESONATE-2, не соответствовавших критериям включения в РКИ С^11) и до 0,085 95% ДИ [0,002; 3,447] (после согласования по 13 исходным характеристикам) (табл. 2).

Анализ чувствительности

На вычисленные в рамках исследования показатели ОУ не оказало заметного влияния сокращение количества согласованных исходных характеристик, что дало возможность использовать для СНС больший размер выборки (рис. 1).

Улучшение относительных показателей эффективности после корректировки исходных характеристик пациентов РКИ RESONATE-2 было явным на всех этапах анализа чувствительности (рис. 1).

Скорректированное непрямое сравнение эффективности терапии препаратом ибрутиниб и комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил

В байесовской модели непрямого сравнения значение ОУ по показателю ВБП для ибрутиниба в сравнении с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил варьировало в пределах от 0,12 до 0,43 для всех вариантов согласования (корректировки) исходных характеристик

пациентов (табл. 3). Соответствующая вероятность того, что ибрутиниб превосходит комбинацию обинутузумаб + хлорамбуцил по ВБП (то есть ОУ < 1), была как минимум 95% для всех сценариев (рис. 2А и 2В).

Вероятность того, что ибрутиниб превосходит комбинацию обинутузумаб + хлорамбуцил по показателю ОВ, варьировала от 79% (после согласования 13 исходных характеристик) до 95% (после исключения пациентов, не соответствовавших критериям включения в РКИ СКЬ11) (табл. 3).

С приведением популяции пациентов RESONATE-2 в соответствие с популяцией СКЬ11 (по всем 13 характеристикам) результаты СНС показали, что ибрутиниб по сравнению с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил в большей степени улучшает ОВ - ОУ 0,21 95% байесовский доверительный интервал1 [< 0,018,89] (рис. 2С).

Ограничения исследования

Выполненный анализ основывается только на исходных характеристиках пациентов, приведенных в рассматриваемых РКИ, поэтому невозможно исключить искажение результатов из-за наличия характеристик, не указанных в данных клинических исследованиях.

1 Здесь и далее термин «доверительный интервал» употреблен в контексте байесовского подхода к статистическому анализу результатов. Для частотного подхода и байесовского подхода термин «доверительный интервал» имеет разную трактовку. В этой связи в англоязычной литературе существуют два отдельных термина: байесовский доверительный интервал принято обозначать как «credible interval» (Crl), а частотный (классический) - «confidence interval» (Cl).

Таблица 3. Результаты скорректированного непрямого сравнения (СНС) терапии препаратом ибрутиниб (РКИ RESONATE-2) и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (РКИ CLL11) по показателям выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) (байесовский подход)

РКИ, выборка Ибрутиниб vs обинутузумаб + хлорамбуцил

ОУ (95% Crl)

p (HR < 1)1

ВБП (оценка ННК) ВБП (ОИ) ОВ

RESONATE-2 (ITT) 0,85 0,48 0,40

(0,44-1,63) (0,22-1,02) (0,10-1,54)

0,69 0,97 0,91

RESONATE-2 (после исключения)2 0,50 0,31 0,16

(0,22-1,15) (0,12-0,81) (0,02-1,34)

0,95 0,99 0,95

RESONATE-2 (согласовано 13 исходных 0,24 0,12 0,21

характеристик) (0,04-1,35) (0,02-0,97) (< 0,01-8,89)

0,95 0,98 0,79

RESONATE-2 (согласовано 12 исходных 0,34 0,43 0,20

характеристик) (0,11-1,12) (0,16-1,18) (0,01-5,16)

0,96 0,95 0,83

1 p (HR < 1) - вероятность того, что ОУ менее 1, т. е. ибрутиниб лучше комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил.

2 Исключены пациенты РКИ RESONATE-2, не отвечавшие критериям включения в РКИ CLL11: пациенты с оценкой по шкале CIRS < 6 и клиренсом креатинина > 70 мл/мин, пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, а также пациенты с ЛМЛ.

А. Выживаемость без прогрессирования (ОИ)

Рис. 2. Кривые Каплана-Майера, построенные по показателям общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессии (ВБП) (оценка ОИ и ННК), позволяющие сравнить результаты на различных этапах непрямого сравнения эффективности терапии, а именно: применение препарата ибрутиниб в РКИ RESONATE-2 (RESONATE-2); применение препарата ибрутиниб в РКИ RESONATE-2 после исключения пациентов, не соответствовавших критериям включения в РКИ CLL11 (RESONATE-2, после исключения); терапии препаратом ибрутиниб в РКИ RESONATE-2 после согласования исходных характеристик (RESONATE-2, после корректировки (согласования)); терапии комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил в РКИ ^11.

В. Выживаемость без прогрессирования (оценка ННК) С. Общая выживаемость

63

<

со о d

ш ц,

о о

S ш 2 х

л ц

<

о. о

64

CL

о

LQ _0 Ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

ш

95% байесовские доверительные интервалах были достаточно широкими, особенно для показателя ОВ, что указывает на неопределенность в оценке эффективности лечения, обусловленную как небольшим числом наблюдаемых событий при сравниваемых вариантах лечения (три смертельных исхода среди пациентов, получавших ибрутиниб в РКИ RESONATE-2), так и дополнительной статистической неопределенностью, которая является неотъемлемой частью процесса согласования исходных характеристик и непрямого сравнения.

Более длительный период наблюдения в РКИ RESONATE-2 мог свести к минимуму неопределенность, связанную с анализом выживаемости; однако на величину ОУ для ОВ значительно повлияла частота переключения пациентов с хлорамбуцила на ибру-тиниб (41% на период наблюдения в 28,1 месяца), тем самым сместив оценку эффективности препаратов не в пользу ибрутиниба.

Мутация del17p наблюдалась только у 6% пациентов в РКИ СКЬ11, в РКИ RESONATE-2 пациенты с del17p не включались, что не дало возможности скорректировать (согласовать) популяции пациентов по данной характеристике. Тем не менее, влияние этого различия представляется минимальным из-за малой доли пациентов с del17p в CLL11.

ВЫВОДЫ

• При проведении непрямого сравнения традиционным способом терапия препаратом ибрутиниб продемонстрировала преимущество по показателям ВБП и ОВ в сравнении с комбинацией обину-тузумаб + хлорамбуцил.

• При согласовании (корректировке) исходных характеристик пациентов, которые, как известно, могут влиять на результаты терапии (что, в свою очередь, и послужило причиной согласования исходных характеристик популяций РКИ), показано еще большее преимущество по показателям выживаемости для пациентов, получавших ибрутиниб, в сравнении с пациентами на терапии обинутузумаб + хлорамбуцил:

■ по показателю ВБП (оценка ННК) с вероятностью 95% ибрутиниб превосходит комбинацию обинутузумаб + хлорамбуцил; результаты для ВБП (ОИ) аналогичны продемонстрированным при оценке ВБП (оценка ННК);

■ по показателю ОВ терапия препаратом ибру-тиниб превосходит комбинацию обинутузумаб + хлорамбуцил с вероятностью 79%, с учетом большей неопределенности по данному исходу из-за небольшого числа событий, выявленных в исследовании.

• Эффект от лечения препаратом ибрутиниб в сравнении с хлорамбуцилом был больше в выборке, сопоставимой с выборкой в РКИ CLL11.

• Терапия препаратом ибрутиниб может улучшить показатели ВБП и ОВ по сравнению с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующими заболеваниями, ранее не получавших лечения ХЛЛ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Van Sanden S., et al. Comparative Efficacy of Ibrutinib Versus Obinutuzumab + Chlorambucil in First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Matching-Adjusted Indirect Comparison. The 22d Annual International Meeting. International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research (ISPOR). Poster. -2017. - Boston, USA.

2. Burger JA., et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015; 373 (25): 2425-2437.

3. Goede V., et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101-1110.

4. Phillippo DM., et al. NICE DSU technical support document 18: methods for population-adjusted indirect comparisons in submissions to NICE. 2016.

5. Signorovitch JE., et al. Matching-adjusted indirect comparisons: a new tool for timely comparative effectiveness research. Value Health. 2012; 15 (6): 940-947.

6. Barr P., et al. Updated efficacy and safety from the phase 3 RESO-NATE-2 study: ibrutinib as first-line treatment option in patients 65 years and older with chronic lymphocytic leukemia. The 58th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology; 3-6 December; San Diego, CA, USA. 2016.

7. Signorovitch JE., et al. Comparative effectiveness without head-to-head trials: a method for matching-adjusted indirect comparisons applied to psoriasis treatment with adalimumab or etanercept. Pharma-coeconomics. 2010; 28 (10): 935-945.

8. Dias S, et al. Evidence synthesis for decision making 2: a generalized linear modeling framework for pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials. Med Decis Making. 2013; 33 (5): 607-617.

REFERENCES

1. Van Sanden S., et al. Comparative Efficacy of Ibrutinib Versus Obinutuzumab + Chlorambucil in First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Matching-Adjusted Indirect Comparison. The 22d Annual International Meeting. International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research (ISPOR). Poster. - 2017. - Boston, USA.

2. Burger JA., et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015; 373 (25): 2425-2437.

3. Goede V., et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101-1110.

4. Phillippo DM., et al. NICE DSU technical support document 18: methods for population-adjusted indirect comparisons in submissions to NICE. 2016.

5. Signorovitch JE., et al. Matching-adjusted indirect comparisons: a new tool for timely comparative effectiveness research. Value Health. 2012; 15 (6): 940-947.

6. Barr P., et al. Updated efficacy and safety from the phase 3 RESO-NATE-2 study: ibrutinib as first-line treatment option in patients 65 years and older with chronic lymphocytic leukemia. The 58th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology; 3-6 December; San Diego, CA, USA. 2016.

7. Signorovitch JE., et al. Comparative effectiveness without head-to-head trials: a method for matching-adjusted indirect comparisons applied to psoriasis treatment with adalimumab or etanercept. Pharma-coeconomics. 2010; 28 (10): 935-945.

8. Dias S, et al. Evidence synthesis for decision making 2: a generalized linear modeling framework for pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials. Med Decis Making. 2013; 33 (5): 607-617.

Перевод постера: Рыжова Е. В., к. фарм. н., отдел фармакоэкономики и доступа препаратов на рынок, Доннер Н. Е., медицинский отдел, Janssen.

Сведения об авторах:

Ван Санден Сьюзи

отдел экономики здравоохранения/доступа на рынки EMEA/статис-тики и моделирования, Janssen.

Дильс Джорис

отдел экономики здравоохранения/доступа на рынки EMEA/статис-тики и моделирования, Janssen.

Адрес для переписки:

Берсе, Бельгия.

E-mail: [email protected] Коут Сара

отдел экономики здравоохранения/доступа на рынки/ возмещения (HEMAR), Janssen-Cilag Ltd.

Бакулия Симона

отдел экономики здравоохранения/доступа на рынки/ возмещения (HEMAR), Janssen-Cilag Ltd.

Адрес для переписки:

Хай-Уиком, Великобритания. E-mail: [email protected]

Сведения о переводчиках:

Рыжова Евгения Владленовна

отдел фармакоэкономики и доступа препаратов на рынок, Janssen, к. фарм. н.

Адрес для переписки:

Ул. Крылацкая, д. 17, корп. 3, Москва 121614, Россия Тел.: +7 (915) 075-8829 E-mail: eryzhova@ ITS.JNJ.com

Доннер Наталья Евгеньевна

медицинский отдел, Janssen.

Адрес для переписки:

Ул. Крылацкая, д. 17, корп. 3, Москва 121614, Россия Тел.: +7 (985) 341-7196. E-mail: [email protected]

Authors:

Van Sanden Suzy

Janssen Health Economics & Market Access EMEA Statistics & Modeling, Beerse, Belgium

Diels Joris

Janssen Health Economics & Market Access EMEA Statistics & Modeling, Beerse, Belgium

Address for correspondence:

Beerse, Belgium

E-mail: [email protected]

Cote Sarah

Janssen-Cilag Ltd., HEMAR, High Wycombe, United Kingdom Baculea Simona

Janssen-Cilag Ltd., HEMAR, High Wycombe, United Kingdom

Address for correspondence:

High Wycombe, United Kingdom E-mail: [email protected]

Translated by:

Ryzhova Evgeniya Vladlenovna

Health Economics & Market Access Department, Janssen, Candidate of Pharmaceutical Sciences

Address for correspondence:

Krylatskaya str., 17, korp. 3, Moscow 121614, Russian Federation Tel.: +7 (915) 075-8829 E-mail: eryzhova@ ITS.JNJ.com

Donner Natalia Evgenyevna

Medical Department, Janssen

Address for correspondence:

Krylatskaya str., 17, korp. 3, Moscow 121614, Russian Federation Tel.: +7 (985) 341-7196 E-mail: [email protected]

< CO

о d

Ш Ц,

о о s ш 2 x

л ц

<

о. о

65