CC BY
9
УДК 616.379-008.64:
Г.М. НУРУЛЛИНА, Г.И. АХМАДУЛЛИНА
Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281
Сравнение специфичности и чувствительности методов диагностики постменопаузального остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
Нуруллина Гузель Михайловна — аспирант кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, тел. (3412) 46-55-83, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-4394-8446
Ахмадуллина Гузяль Илгисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, тел. (3412) 46-55-83, e-mail:[email protected], ORCID ID: 0000-0003-1876-2516
цель — оценить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость инструмента FRAXи двух-энергетической абсорбционной рентгеновской денситометрии (DXA) в диагностике постменопаузального остео-пороза (ПО) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
Методы. Нами была обследована 201 женщина в возрасте от 51 до 68 лет, среди них 39 пациентов с СД2 и ПО, 162 пациента с СД2 без признаков ПО. Пациентам проводили исследование минеральной плотности костной ткани (МПК) с помощью DXA позвоночника и бедра и расчет 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов по калькулятору FRAX.
Результаты. Чувствительность и специфичность FRAX в диагностике ПО без учета МПК шейки бедра (ШБ) составила 13,16% и 100 % соответственно, с учетом МПК шейки бедра — 25,92% и 100%, с включением СД2 во вторичный остеопороз — 81,58% и 98,77%. FRAX продемонстрировал статистически значимую отличную прогностическую ценность по результатам ROC-анализа для всех возрастов групп наблюдения, при этом включение СД2 во вторичный остеопороз не имело преимуществ. DXA позвоночника и бедра в проведенном исследовании продемонстрировал лучшую чувствительность по сравнению с FRAX без учета МПК шейки бедра (25 %), однако более низкую прогностическую ценность, специфичность составила 100%. Точка отсечения Т-критерия L1-L4 (< -1,2), Т-критерия ШБ (< -0,9), Т-критерия проксимального отдела бедра (< -0,5 SD), при которой у большинства пациентов уже были в анамнезе низкоэнергетические переломы, значительно выше значения, соответствующего остео-порозу согласно классификации ВОЗ.
Заключение. Калькулятор FRAX без учета МПК шейки бедра показал более низкую чувствительность, но значительно высокую прогностическую ценность, чем DXA позвоночника и бедра в диагностике постменопаузального остеопороза у пациентов СД 2.
Ключевые слова: DXA, FRAX, сахарный диабет 2-го типа, постменопаузальный остеопороз, диагностика.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-130-134
(Для цитирования: Нуруллина Г.М., Ахмадуллина Г.И. Сравнение специфичности и чувствительности методов диагностики постменопаузального остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 130-134)
G.M. NURULLINA, G.I. AKHMADULLINA
Izhevsk State Medical Academy of the MH of RF, 281 Kommunarov Str., Izhevsk, Russian Federation, 426034
Comparison of specificity and sensitivity of diagnostic methods of postmenopausal osteoporosis in patients with type 2 diabetes mellitus
акушерство и гинекология
Nurullina G.M. — post-graduate student of the Department of Faculty Therapy with courses of Endocrinology and Hematology, tel. (3412) 46-55-83, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-4394-8446
Akhmadullina G.I. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Faculty Therapy with courses of Endocrinology and Hematology, tel. (3412) 46-55-83, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-1876-2516
Objective. To evaluate the sensitivity, specificity, and prognostic significance of the FRAX and DXA instrument in the diagnosis of postmenopausal osteoporosis (PO) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Material and methods. We examined 201 women aged 51 to 68 years, among them 39 patients with CD2 and PO, 162 patients with T2DM without signs of PO. Patients were examined for bone mineral density (BMD) using DXA of the spine and hip and the 10-year probability of major osteoporotic fractures was calculated with FRAX tool.
Results. The sensitivity and specificity of FRAX in the diagnostics of PO without BMD of the femoral neck was 13.16% and 100% respectively, with BMD of the femoral neck — 25.92% and 100%, with the inclusion of T2DM in the secondary osteoporosis — 81.58% and 98.77%. FRAX demonstrated statistically significant excellent predictive value by results of ROC-analysis for all ages of the observation groups, and the inclusion of T2DM in secondary osteoporosis had no advantages. DXA of spine and hip in the study showed better sensitivity compared to FRAX without femoral neck (25%), but a lower predictive value, the specificity was 100%. The cutoff point of the T-score L1-L4 (< -1.2 SD), T-score of femoral neck (< -0.9 SD), T-score of total hip (< -0.5 SD), in which the majority of patients had a history of low-energy fractures, is significantly higher than the value according to WHO classification of osteoporosis.
Conclusions. The FRAX calculator without femoral neck showed a lower sensitivity, but a significantly higher predictive value than the DXA of spine and hip in the diagnosis of postmenopausal osteoporosis in patients with T2DM.
Key words: DXA, FRAX, type 2 diabetes mellitus, postmenopausal osteoporosis, diagnostics.
(For citation: Nurullina G.M., Akhmadullina G.I. Comparison of specificity and sensitivity of diagnostic methods of postmenopausal osteoporosis in patients with type 2 diabetes mellitus. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 130-134)
В настоящее время диагностика остеопороза основывается на определении минеральной плотности костной ткани (МПК) с помощью двухэнер-гетической абсорбционной рентгеновской денси-тометрии ^ХА), расчете 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов ЁкАХ либо на наличии клинических данных (низкоэнергетических переломов (НЭП))[1].
DXA, калькулятор ё^аХ обладают более низкой чувствительностью диагностики постменопаузаль-ного остеопороза (ПО) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) по сравнению с общей популяцией. Данные проблемы диагностики связаны с тем, что у пациентов с СД2, несмотря на более высокий риск переломов [2, 3], наблюдаются более высокие значения МПК [4, 5]. Сахарный диабет 2-го типа не входит в причины вторичного остеопо-роза анкеты ЁкАХ, соответственно, включать данный фактор риска в расчет калькулятора и таким образом повышать значение 10-летней вероятности основных низкоэнергетических переломов в настоящее время не является общепринятым.
Цель — оценить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость инструмента ЁкАХ и DXA в диагностике постменопаузального остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Материал и методы
Проведено обсервационное одноцентровое одномоментное исследование на базе эндокринологического отделения 1 РКБ МЗ УР города Ижевска Удмуртской республики с апреля 201б года по декабрь 2017 года. Обследованы 201 женщина в возрасте от 51 до 68 лет, разделенные на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия постменопаузального остеопороза (ПО). Группу наблюдения 1 состави-
ли 39 пациентов с СД2 и ПО. Группу наблюдения 2 — 162 пациента с СД2 без признаков ПО (табл. 1). Диагноз «Постменопаузальный остеопороз» верифицировали по Т-критерию позвоночника L1-L4, проксимального отдела бедра < -2,5 SD по данным DXA и/или по наличию в анамнезе низкоэнергетического перелома при исключении причин вторичного остеопороза по предварительно проведенному обследованию и данным анамнеза [1].
Критерии включения: женский пол, сахарный диабет 2-го типа, период постменопаузы (отсутствие менструации в течение более 12 месяцев), возраст от 45 до 70 лет, подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании.
Критериями исключения из исследования были: мужской пол, возраст младше 45 лет и старше 70 лет, сахарный диабет 1-го типа, прием глюко-кортикоидов per os в настоящее время либо прием пероральных глюкокортикоидов более 3 мес. в дозе 5 мг по преднизолону и больше (или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов), тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, гипогонадизм, трансплантация неполых органов (печень, лёгкие, сердце, почки, костный мозг), прием психотропных препаратов, прием антиэстрогенной терапии по поводу рака молочной железы, прием менопаузальной гормональной терапии, длительный прием гепарина, употребление в день 3 или более единиц алкоголя, курение в настоящее время, прием препаратов для лечения остеопороза (кроме пациентов с отменой противоостеопоротических препаратов за 2 года до включения в исследование), заболевания системы крови (миеломная болезнь, лейкозы и лимфо-мы), ревматоидный артрит, почечная и печеночная недостаточность, наступление менопаузы ранее 40 лет.
Для исключения вторичного остеопороза всем пациентам было проведено исследование общего
obstetrics and gynecology
анализа крови, содержания креатинина (выполнялся расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI), аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, ионизированного кальция, фосфора, общего белка. Минеральная плотность костной ткани проксимального отдела бедра (ПОБ), шейки бедра (ШБ) и позвоночника на уровне L1-L4 изучалась на остеоденситометре Stratos (DMS, Франция). Для оценки индивидуальной 10-летней вероятности основных остеопоротиче-ских переломов (ООП) и перелома бедра (Пб) был использован инструмент FRAX (https://www.shef. ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=13).
Статистическая обработка данных проведена с применением пакета программ StatSoft Statistica 10.0 и MedCalc 12.5.0.0. Проверка на нормальность распределения фактических данных выполнялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Применялись описательные статистики с расчетом для признаков с нормальным распределением средней величины (M), стандартной ошибки средней величины (m); для признаков, не имеющих нормального распределения, — медианы, нижнего и верхнего квартилей: Me (QH — QB). Относительные величины представлялись в виде P и 95 % доверительного интервала. 95 % доверительный интервал рассчитан по методу Уилсона. Достоверность различий количественных показателей оценивались с помощью метода Манна-Уитни (U). Достоверность различий между качественными показателями изучали с помощью метода х2 с поправкой Йейтса. Выявление и изме-
рение связей между количественными признаками осуществлялось путем вычисления коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (г). ЯОС-анализ применялся для изучения точек отсечения предикторов факторов риска, их прогностической значимости и площади под кривой (АиС). За критический уровень статистической значимости принимали вероятность безошибочного прогноза, равную 95% (р<0,05)[6].
Результаты и обсуждение
В группе СД2 и ПО у 35 человек (89,74%) диагноз «Постменопаузальный остеопороз» был установлен клинически (в анамнезе были НЭП). По данным DXA Т-критерий < -2,5 SD был выявлен у 7 человек из 28, прошедших обследование (25%), среди которых у 3 были НЭП, у 4 человек в анамнезе НЭП не зарегистрированы. Таким образом, чувствительность DXA составила 25%, специфичность — 100%.
По 10-летней вероятности основных остеопоро-тических переломов (ООП) шкалы FRAX без учета МПК шейки бедра (в %) попадание в красную зону в соответствии с российской точкой терапевтического вмешательства было у 5 человек (у 2 человек возраста 55-59 лет, у 3 человек возраста 65-69 лет) из 38 опрошенных (13,16%). С учетом МПК шейки бедра попадание в зону терапевтического вмешательства было у 7 человек из 27, прошедших DXA (25,92%). Чувствительность FRAX увеличилась при включении в расчет значений МПК шейки бедра, однако необходимо учитывать, что в исследованной
Таблица 1.
Сравнительная характеристика пациентов группы СД2 и группы СД2 и ПО Table 1.
Comparative characteristics of patients of group with diabetes mellitus type II and diabetes mellitus type II with post-menopausal osteoporosis
Показатели СД2 СД2 и ПО р
Возраст (годы) 60 (57-63) (n=162) 63 (59-65) (n = 39) 0,008
ИМТ (кг/м2) 32,55 (29,4-36,9) (n = 162) 31,2 (28,88-33,3) (n = 39) 0,1
Длительность диабета (года) 12 (8-16) (n = 107) 14 (8-16) (n = 39) 0,397
НВА1с (%) 9,35±015 (n = 105) 9,52±0,31(n = 39) 0,774
МПК ШБ (г/см2) 0,947 (0,874-1,011) (n=21) 0,803 (0,727-0,928) (n = 28) 0,0037
МПК ПОБ (г/см2) 1,085±0,026 (n = 21) 0,989±0,022 (n = 27) 0,019
МПК L1-L4 (г/см2) 1,036±0,04 (n = 21) 0,887±0,029 (n = 28) 0,004
FRAX (%) без учета МПК шейки бедра: 10-л. риск ООП 10-л. риск ПБ зеленая зона красная зона (n = 162) 6,95 (6-8) 0,5(0,3-0,6) 100 % (97,68-100) (n = 162) 0 % (n = 38) 15,0 (13,0-16,0) 1,60 (1,10-1,90) 86,84 % (72,67-94,25) (n=33) 13,16 % (5,75-27,33) (n=5) 0,0000001 0,0000001 x2=16,801, р< 0,0001
FRAX (%) с учетом МПК шейки бедра: 10-л. риск ООП 10-л. риск ПБ зеленая зона красная зона (n=21) 6,7 (6-7,4) 0,2 (0,1-0,3) 100% (97,68-100) (n=21) 0 % (n=27) 14 (11,0-16,0) 0,8 (0,30-1,5) 74,08% (55,32-86,83) (n=20) 25,92% (13,17-44,68) (n=7) 0,0000001 0,000017 x2=4,462, р=0,034
акушерство и гинекология
группе СД2 и ПО наблюдалось МПК-зависимое снижение прочности костной ткани (табл. 1). Специфичность калькулятора FRAX составила 100%.
По данным независимого российского когортного исследования, чувствительность российской точки вмешательства FRAX в общей популяции не превышала 30% [7], а также не рекомендовала лечение остеопороза пациентам с Т-критерием -2,5 SD после включения МПК шейки бедра в расчет FRAX. Был сделан вывод о том, что выбранная точка вмешательства FRAX для российской популяции значительно уступает чувствительности рентгеновской денситометрии. Результаты нашего исследования у пациентов с СД2 аналогичные.
В причинах вторичного остеопороза в анкете FRAX нет сахарного диабета 2-го типа. Однако при ответе «да» на вопрос о наличии вторичного остеопороза (без включения МПК шейки бедра в расчет, так как в этом случае отмеченные значения «вторичные причины остеопороза» автоматически инактивиру-ются) у пациентов с СД2 и ПО попадание в красную зону терапевтического вмешательства произошло у 31 человека из 38 опрошенных (81,58 %). В группе СД2 ложноположительный результат был у 2 человек из 162 (1,23 %). Ложноположительный результат расценивался при попадании в красную зону терапевтического вмешательства в случае отсутствия НЭП и Т-критерии > -2,5 SD по данным DXA бедра и позвоночника. Таким образом, включение СД2 во вторичный остеопороз увеличило значение FRAX ООП, что приблизило его к российскому порогу вмешательства и повысило чувствительность инструмента FRAX в диагностике остеопороза у пациентов с СД2 с 13,16 % до 81,58 %, специфичность калькулятора снизилась до 98,77 %.
В Манитобе (Канада) было проведено большое популяционное исследование, в котором участвовали мужчины и женщины с СД (n=3518), пациенты контрольной группы (n=36085) в возрасте старше
Таблица 2
Сравнение европейской точки вмешательства FRAX по 10-летней вероятности (в процентах) основных остеопоротических переломов с рассчитанной точкой отсечения для пациентов СД2 без учета МПК и включения СД2 во вторичный остеопороз Table 2
Comparison of the European intervention point FRAX with 10-year probability (in percent) of basic osteoporosis fractures and the calculated point of intersection for patients with diabetes mellitus type II without post-menopausal osteoporosis and inclusion of diabetes mellitus type II to the secondary osteoporosis
Возраст (годы) Точка отсечения для пациентов СД2 Европейская точка терапевтического вмешательства FRAX
50-54 11 6,3
55-59 10 7,6
60-64 10 9,9
65-69 10 13,4
50 лет, период наблюдения был с 1990 до 2007 г. Т-критерий шейки бедра был выше у пациентов с СД2 (р<0,001), 10-летняя вероятность основных низкоэнергетических переломов и переломов бедра FRAX, рассчитанная с включением МПК, была сопоставима в обеих группах (р=0,116 и р=0,4 соответственно). 10-летний наблюдаемый риск развития основных остеопоротических переломов и переломов бедра был выше у пациентов с СД2 по сравнению с контрольной группой (р<0,001). Авторы пришли к заключению, что сахарный диабет является независимым фактором риска перелома и может рассматриваться его включение в расчет FRAX [8].
Для того, чтобы оценить прогностическую значимость FRAX и DXA в диагностике постменопаузаль-ного остеопороза у пациентов СД2, был проведен ROC-анализ. Площадь под кривой операционной характеристики составила для Т-критерия L1-L4 — 0,745 (р=0,0004), для Т-критерия шейки бедра — 0,748 (р=0,0004), для Т-критерия прокисмального отдела бедра — 0,704 (р=0,0066), что соответствует «хорошему» качеству этих диагностических тестов согласно экспертной шкале значений АиС. Однако точка отсечения Т-критерия L1-L4 (< — 1,2), Т-критерия ШБ (< — 0,9), Т-критерия ПОБ (< -0,5 SD), при которой у большинства пациентов уже был в анамнезе НЭП, значительно выше значения, соответствующего остеопорозу согласно классификации ВОЗ.
Для оценки прогностической значимости FRAX все пациенты обеих групп наблюдения были распределены по возрасту (50-54 года, 55-59 лет, 60-64 года, 65-69 лет), так как точки терапевтического вмешательства по шкале FRAX также были разработаны по 5-летним отрезкам. FRAX без учета МПК ШБ продемонстрировал достоверную отличную прогностическую ценность для всех возрастов групп наблюдения (диапазон значений АиС составил 0,945-1, р<0,0001), при этом включение СД2 во вторичный остеопороз не имело преимуществ (диапазон значений АиС — 0,943-1, р<0,0001). Включение МПК шейки бедра в расчет FRAX ухудшило качество диагностического маркера 10-летней вероятности перелома бедра в возрастной категории пациентов 60-64 года до «очень хорошего» (АиС — 0,833).
Точка отсечения FRAX ООП без учета МПК шейки бедра (>10), рассчитанная для возраста 55-69 лет, входит в зеленую зону для всех возрастов по шкале FRAX для российской популяции. При сравнении усредненной (суррогатной) европейской точки терапевтического вмешательства со значениями точек отсечения FRAX ООП (табл. 2) выявлено, что в возрасте 50-64 года ее чувствительность очень высокая, в возрасте старше 65 при ее применении у пациентов данной выборки ее чувствительность снижается, но остается значительно более высокой по сравнению с российской точкой вмешательства. Аналогичные результаты были получены в исследовании Ялочкиной и др. в 2018 г.: в г. Москва было проведено когортное исследование, в котором участвовали 251 пациент с СД 2-го типа и 250 лиц без СД 2-го типа старшей возрастной группы с наличием переломов(168 человек) и без них (333 человек). При проведении многофакторного анализа было выявлено, что наиболее значимым предиктором переломов у данной когорты было значение FRAX (АиС — 0, 884 (95% ДИ 0,851-0,917), р<0,001), чувствительность российской точки вмешательства составила 25%, специфичность — 98%,
obstetrics and gynecology
чувствительность европейской точки вмешательства была значительно выше -52,3%, специфичность — 87,4%[9].
Заключение
Таким образом, в настоящее время чаще всего диагноз «Постменопаузальный остеопороз» у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа устанавливается уже при наличии клинической симптоматики — низкоэнергетических переломов. Чувствительность самого доступного метода диагностики FRAX (без учета МПК шейки бедра, без включения СД2 во вторичный остеопороз) в нашем исследовании составили 13,16%, что говорит о том, что российская точка вмешательства явно завышена. Между тем, прогностическая значимость FRAX как предиктора остеопороза является очень высокой. Соответственно, для увеличения чувствительности 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов необходимо проведение эпидемиологических и ко-гортных исследований для уточнения порога вмешательства либо включение сахарного диабета 2-го типа как причину вторичного остеопороза в расчет FRAX либо использование европейской точки вмешательства. DXA позвоночника и бедра в проведенном исследовании продемонстрировал лучшую чувствительность по сравнению с FRAX (25%), однако более низкую прогностическую ценность. Точка отсечения Т-критерия L1-L4 (< — 1,2), Т-критерия ШБ (< — 0,9), Т-критерия ПОБ (< -0,5 SD), при которой у большинства пациентов уже был в анамнезе НЭП, значительно выше значения, соответствующего остеопорозу согласно классификации ВОЗ. Одним из возможных путей решения проблемы более ранней диагностики остеопороза у пациентов с СД2 может быть разработка более высокого значения Т-критерия, при котором будет начинаться лечение
остеопороза (как, например, при глюкокортикоид-ном остеопорозе).
Источник финансирования
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц. Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Российская ассоциация эндокринологов / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Ж.Е. Белая и др. // Остеопороз. Клинические рекомендации. 2016. — 104 с.
2. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E., Ensrud K.E. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — N. 86. — P. 32-38.
3. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes a metaanalysis // Osteoporos Int. — 2007. — Vol. 18, N. 4. — P. 427-444.
4. Abdulameer S.A., Sulaiman S.A., Hassali M.A. et al. Osteoporosis and type 2 diabetes mellitus: what do we know, and what we can do? // Patient Prefer Adherence. — 2012. — Vol. 6. — P. 435-448.
5. Gorman E., Chudyk A.M., Madden K.M. et al. Bone health and type 2 diabetes mellitus: a systematic review // Physiother. Can. —
2011. — Vol. 63. — P. 8-20.
6. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета STATISTICA — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. — 384 с.
7. Никитинская О.А Оценка риска переломов с использованием модели FRAX® (ретроспективное десятилетнее исследование)// Альманах клинической медицины. — 2014. — Т. 43. — С. 50-55.
8. Giangregorio L.M., Leslie W.D., Lix L.M. et al. FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes // J. Bone. Miner. Res. —
2012. — Vol. 27, N. 2. — P. 301-308.
9. Ялочкина Т.О., Белая Ж.Е., Тарбаева Н.В. и др. Использование калькулятора FRAX для диагностики остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и в общей популяции// Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием «Сахарный диабет-пандемия XXI», 28 февраля — 3 марта 2018 года. — С. 462-463.
акушерство и гинекология
