Сравнение двух подходов к экстубации новорожденных с респираторным дистресс-синдромом и врожденной пневмонией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнение двух подходов к экстубации новорожденных с респираторным дистресс-синдромом и врожденной пневмонией

О.В. Ионов1, Е.Н. Байбарина2, Т.С. Моисеева1

1 ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 Департамент медицинской помощи детям и службы родовспоможения Минздрава России, Москва

Цель исследования: сравнить эффективность перевода новорожденных с искусственной вентиляции легких на самостоятельное дыхание при высокой и низкой частоте дыхания, устанавливаемая на респираторе.

Методы: проведено ретроспективное когортное исследование в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2006 по 2010 г. Проанализированы истории болезни 145 новорожденных гестационного возраста от 25 до 42 нед с врожденной пневмонией и респираторным дистресс-синдромом, разделенных на 2 группы в зависимости от частоты дыхательных циклов респиратора в момент экстубации: менее или более 20 циклов в минуту. Сравнивали длительность вентиляции, газовый состав крови, частоту развития осложнений.

Результаты: экстубация детей на ИВЛ с частотой дыхательных циклов более 20 в минуту сократило длительность инвазивной ИВЛ более чем в 2 раза, потребность в применении седативных препаратов снизилась. Чаще отмечаются попытки снятия с ИВЛ с первого раза, частота геморрагических осложнений у этих детей снизилась. В то же время частота респираторных осложнений достоверно не поменялась.

Заключение: выявлены преимущества перевода новорожденных с ИВЛ на самостоятельное дыхание при частоте респиратора более 20 циклов в минуту. Низкая частота вентилятора не может служить основным показателем для экстубации. Агрессивная экстубация снизила длительность ИВЛ, применение седативных препаратов, а также снизилась частота внутрижелудочковых кровоизлияний, что способствует сокращению инвалидности.

Ключевые слова:

новорожденные,

искусственная

вентиляция

легких, экстубация,

респираторный

дистресс-синдром,

врожденная

пневмония

Extubation success in neonates with respiratory distress syndrome and congenital pneumonia: comparison of two rates of mechanical ventilation

O.V. Ionov1, E.N. Baybarina2, T.S. Moiseeva1

1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

2 Department of Child Healthcare and Delivery Service, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Objective: this study was aimed to compare successful extubation in the two rate of mechanical ventilation of less 20 breaths/min and more 20 breaths/min when removing the neonates from the ventilator.

Study design: this was a retrospective, cohort study of 145 neonates born at 25 to 42 weeks of gestation performed in "V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation", Moscow, from 2006 to 2010. A total of 145 infants with respiratory distress syndrome or congenital pneumonia subjected to mechanical ventilation were assessed. One group was extubated with the rate of ventilator of less 20 breaths/min and the other with more 20 breaths/min. There were no statistically significant differences between two groups at the study entry.

Keywords:

neonates, extubation,

mechanical

ventilation,

respiratory

distress-syndrome,

congenital

pneumonia

Results: the Length of mechanical ventilation, extubation failure rate and the using of sedative medication was Lesser in the first group (more than 20 breaths/min) than in the control group of Less 20 breaths/min, and those differences were statistically significant (p<0.05). Difference between the rate of respiratory complications between two groups was not statistically significant (p>0.05). The rate of different hemorrhages was higher in the second group.

Conclusion: The results of our study show that extubation of the neonates with the rate of ventilator more than 20 breaths/min is safe and effective. This reduced the length of mechanical ventilation, the frequency of sedation. Although the rate of hemorrhages decreased that might contribute in the reduction of disability related to it. These data are supported by up-to-date clinical trials.

Сокращения

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГВ - гестационный возраст

ДВС-синдром - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ - искусственная вентиляция легких МПР - масса тела при рождении ОАП - открытый артериальный проток ОНМТ - очень низкая масса тела при рождении ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных НЭК - некротизирующий энтероколит ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция ПЭП - полное энтеральное питание РКИ - рандомизированное клиническое исследование

ЦВК - центральный венозный катетер ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении СРАР (continious positive airway pressure) - постоянное положительное давление в дыхательных путях IMV (intermittent mandatory ventilation) - перемежающаяся принудительная вентиляция

SIMV (synchronized intermittent mandatory ventilation) -синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция

SpO2 - насыщение гемоглобина кислородом (сатурация), в артериальной крови определяемое чрескожно TCPL (time cycled pressure limited) - вентиляция с ограничением по давлению и цикличная по времени

В последние годы в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных искусственная вентиляция легких стала использоваться значительно реже благодаря широкому внедрению методов неинвазив-ной респираторной терапии [1, 5]. Так, в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в последние годы в инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) нуждается не более 15-30% детей с очень низкой массой тела при рождении, несмотря на тяжелые дыхательные нарушения с рождения. В то же время инвазивная ИВЛ остается важным и высокотехнологичным методом дыхательной терапии у пациентов с наиболее тяжелыми формами заболеваний легких инфекционной и неинфекционной природы. ИВЛ при неправильном ее использовании ассоциирована у недоношенных детей с такими осложнениями, как бронхолегочная дисплазия (БЛД), внутрижелудочковые кровоизлияния различной степени (ВЖК) и другими патологическими состояниями, осложняющими течение неонатального периода [2, 3, 6, 7]. Многообразие режимов ИВЛ создает предпосылки для разных подходов к проведению ИВЛ в различных стационарах как в России, так и за рубежом. Разнятся и рекомендации по отлучению ребенка от респиратора и переводу на самостоятельное дыхание. Так, A. Spitzer и R. Clark (2012) указывают в качестве критериев готовности новорожденного к экстубации потребность в дополнительной оксигенации менее 40% и частоту аппаратных вдохов 5-10 в минуту

[8]. В то же время другие авторы указывают на преимущество более ранней экстубации - при частоте дыхательных циклов респиратора более 10-20 в минуту [4, 9, 10]. В 2008 г. в ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России были пересмотрены подходы к переводу детей с ИВЛ на самостоятельное дыхание.

В этой связи цель настоящей работы - проведение сравнительного анализа длительности дыхательной терапии, ее осложнений и исходов при двух различных подходах к экстубации новорожденных с инвазивной ИВЛ: при частоте дыхательных циклов более 20 и менее 20 в минуту.

Материал и методы

В данное ретроспективное когортное исследование вошли 145 новорожденных различного гестационного возраста (от 25 до 42 нед гестации) с врожденной пневмонией и РДС, нуждавшихся в проведении ИВЛ с первых суток жизни, проходивших лечение в ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2006 по 2010 г. Из исследования были исключены дети, требующие проведения ИВЛ с врожденным сепсисом, отечной формой гемолитической болезни новорожденных, мекониальной аспирацией, пороками развития.

В 1-ю группу вошли новорожденные, проходившие лечение в ОРИТН в 2008-2010 гг., у которых использовали новый подход к проведению ИВЛ - экстубацию с частоты респиратора >20 циклов в минуту.

Во 2-ю группу вошли новорожденные, проходившие лечение в ОРИТН в 2006-2007 гг., у которых использовался прежний подход к проведению ИВЛ - экстубация с частотой респиратора <20 циклов в минуту.

Группы были разделены на подгруппы в зависимости от основного диагноза. В подгруппу А вошли дети с основным диагнозом «респираторный дистресс-синдром», подгруппу Б составили дети с основным диагнозом «врожденная пневмония».

Сравнение проводилось между детьми в группах, а также в подгруппах с аналогичным респираторным диагнозом по следующим конечным точкам исследования:

■ длительность инвазивной ИВЛ;

■ количество успешных экстубаций с первой попытки;

■ осложнения и исходы (ВЖК, БЛД, ПВЛ, выживаемость);

■ частота применения седативных препаратов, угнетающих дыхание;

■ частота возникновения нозокомиальной инфекции.

Методика проведения искусственной вентиляции легких

Всем детям проводилась ИВЛ, цикличная по времени и ограниченная по давлению (ТЖ).

Стартовые режимы ИВЛ в группах соответствовали алгоритмам или А/С в зависимости от наличия или отсутствия у новорожденных самостоятельного дыхания. Снижение или ужесточение параметров вентиляции производилось в соответствии с общепринятыми правилами проведения ИВЛ. Частота респиратора, давление в конце вдоха, а также концентрация кислорода в газовой смеси изменялись таким образом, чтобы уровень Бр02 находился в пределах 90-95%, дыхательный объем был в пределах 4-6 мл/кг у недоношенных и 6-8 мл/кг у доношенных новорожденных, а газовый состав крови соответствовал нормативным значениям. Время вдоха устанавливалось индивидуально по кривой скорости потока.

В первой группе, где ИВЛ проводилась в соответствии с новыми подходами, готовность новорожденного к экстубации определялась на основании следующих критериев:

■ наличие самостоятельного дыхания;

■ потребность в дополнительной оксигенации не более 30%;

■ давление в конце вдоха не выше 17 см вод.ст.;

■ частота дыхательных циклов респиратора в режиме SIMV 20-40 в минуту (в режиме A/C частота аппаратных дыхательных циклов соответствовала частоте дыхания пациента (40-80 в минуту) и не принималась во внимание при экстубации);

■ отсутствие шока, легочного кровотечения, судорог;

■ удовлетворительный газовый состав крови перед планируемой экстубацией.

У пациентов 2-й группы готовность к экстубации оценивалась на основании критериев, указанных выше, за исключением частоты респиратора. Дети 2-й группы были экстубированы при достижении частоты респиратора менее 20 аппаратных вдохов в минуту в режиме SIMV. Режим А/С у детей 2-й группы не использовался.

ИВЛ осуществлялась аппаратами «Avea» фирмы «Viasis» (США).

Экстубация недоношенных осуществлялась на СРАР с вариабельным потоком Infant Flow Sipap.

Показанием для использования седативных препаратов было выраженное двигательное возбуждение пациентов на ИВЛ при адекватно подобранных параметрах. В качестве седативной терапии использовали диазепам и оксибутират натрия (в соответствии с правилами назначения препаратов «off-label»).

Дети в группах достоверно не различались по материнскому анамнезу, массе тела при рождении, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар к концу 1-й и 5-й минут, частоте антенатальной профилактики РДС, сурфактантной терапии.

Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica v.6. Применяли методы непараметрической и параметрической статистики, использовали критерий х2, критерии непараметрической статистики сравнения распределений по Манну-Уитни, проводили анализ таблиц сочетан-ных частот. Для данных, имеющих нормальный вид распределений, использовали t-критерий Стьюдента, коэффициент корреляции по Пирсону, проводили дисперсионный анализ ANOVA. Статистическим значимым уровнем различия считали p<0,05.

Дизайн исследования

Таблица 2. Длительность искусственной вентиляции легких и потребность в седативных препаратах у выживших в зависимости от подходов к экстубации

Таблица 1. Характеристика детей с респираторным дистресс-синдромом и врожденной пневмонией по сроку беременности, массе тела, оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, количеству детей с очень низкой массой тела

Показатель Респираторный дистресс-синдром

1А (n=52) 2А (n=13) Р

Масса тела, г 1490±100 1690±235 >0,5

М±т, тт-тах 650-2558 490-3506

Гестационный возраст, нед 31,2±0,4 31,6±1,0 >0,5

М±т, тт-тах 26-35 25-37

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте 5,1±0,2 5,5±0,5 >0,5

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте 6,7±0,2 7,2±0,3 >0,5

Количество детей с массой тела 16 (30,77%) 4 (30,77%) >0,5

<1500 г

Показатель Врожденная пневмония

1Б (n=50) 2Б (n=30) Р

Масса тела, г 2105±341 2185±175 >0,5

М±т, тт-тах 687-4300 855-3754

Гестационный возраст, нед 33,5±0,14 34,3±0,18 >0,5

М±т, тт-тах 26-41 26-39

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте 5,3±0,3 5,4±0,45 >0,5

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте 6,8±0,18 7,0±0,3 >0,5

Количество детей с массой тела 10 (20%) 7 (23,33%) >0,5

<1500 г

Показатель 1А (n=51) 2А (n=12) Р \ _ (n=50) 2Б (n=25) Р

Длительность ИВЛ, ч

57±11,4 127,4±47,2 <0,05 82,9±50 186,2±9,51 <0,05

М±т

Количество детей, потребовавших седативную терапию на ИВЛ М±т 24 (48,9%) 11 (91,6%) <0,05 39 (78%) 21 (84%) >0,05

Результаты

Результаты, представленные в табл. 2, демонстрируют сокращение сроков пребывания пациентов на инвазивной ИВЛ более чем в 2 раза при использовании экстубации на СРАР с высокой частоты респиратора, что условно можно назвать агрессивной экстубацией. При этом на фоне сокращения длительности ИВЛ в основной группе практически в 2 раза сократилось количество детей, нуждавшихся в седативной терапии на ИВЛ.

Отмечается некоторая тенденция к увеличению смертности детей в группе сравнения за счет пациентов с тяжелым течением врожденной пневмонии. В 1-й группе 3 пациента умерли в результате осложнений РДС. Частота респираторных осложнений достоверно не различалась в группах, в то время как геморрагические осложнения чаще отмечались в группе, где ИВЛ проводилась дольше и экстубация осуществлялась с низкой частотой респиратора.

Анализ частоты успешных экстубаций продемонстрировал преимущество «агрессивной экстубации». Достоверно чаще - более чем в 2 раза - отмечалась успешная экстубация с первой попытки у новорожденных 1-й группы.

Обсуждение

В настоящее время, когда протоколы ведения новорожденных на ИВЛ отличаются в ОРИТН в зависимости от используемых аппаратов, сложившихся традиций, школ и мнений отдельных экспертов, крайне важно унифицировать основные положения проведения ИВЛ у недоношенных новорожденных.

Полученные нами результаты исследования согласуются с результатами метаанализа [11], в котором показано очевидное преимущество быстрой экстубации недоношенных на неинвазивную респираторную поддержку. В то же время в своем фундаментальном руководстве по искусственной вентиляции GoLdsшith и Ка1^кт (2011) не делают акцент на преимуществах агрессивной экстубации, предлагая широкий выбор методов подготовки новорожденных к отлучению от респиратора и оценки их готовности к самостоятельному дыханию [12].

По результатам проведенного нами исследования экс-тубация с высокой частотой респиратора приводит к существенному сокращению длительности ИВЛ, а также позволяет ограничить применение седативных средств, что, в свою очередь, положительно сказывается на исходах у новорож-

Таблица 3. Осложнения и исходы

Показатель 1-я группа (n=102) 2-я группа (n=43) Р

Нозокомиальная пневмония 14 (13,7%) 5 (11,6%) >0,05

Пневмоторакс 5 (4,9%) 2 (4,6%) >0,05

БЛД 7 (6,8%) 4 (9,3%) >0,05

ВЖК 1-111 степени 10 (9,8%) 8 (18,6%) <0,05

Желудочное и легочное кровотечения 16 (15,6%) 16 (37,2%) <0,05

Количество умерших детей 3 (2,9%) 6 (13,9%) 0,052

Таблица 4. Количество успешных экстубаций у выживших новорожденных

Показатель 1-я группа (n=99) 2-я группа (n=37) Р

1-я попытка 86 (86,8%) 15 (40,5%) 0,035

2 попытки и более 13 (13,2%) 27 (59,5%) <0,0001

денных. Эти данные созвучны результатам исследований [13, 14], где было показано, что рутинная седативная терапия у недоношенных на ИВЛ приводит к худшим неврологическим исходам.

Длительная ИВЛ у глубоконедоношенных пациентов связана с высоким риском возникновения ИВЛ-ассоци-ированного повреждения легких [15]. В нашем исследовании не получено существенной разницы в частоте развития БЛД у детей в обеих группах. Однако вентилятор-ассоции-рованная альтерация легочной ткани может запускать ДВС-синдром [16], что, предположительно, могло стать причиной увеличения частоты геморрагических осложнений у детей, ИВЛ которым проводилась дольше в связи с консервативным подходом к экстубации.

Парадоксальный на первый взгляд результат анализа частоты успешных экстубаций у пациентов 1-й группы согласуется с данными Merran Thompson (2003) о том, что около 80% глубоконедоношенных новорожденных могут быть успешно экстубированы на СРАР в первые 48 ч жизни [17]. Продолжительная ИВЛ может стать причиной ИВЛ-ассоциированного повреждения легких, что ухудшает механические свойства последних и, в свою очередь, снижает вероятность успеха экстубации.

Анализируя смертность в группах в нашем исследовании, можно сделать вывод о неоднородности причин смерти новорожденных, что не свидетельств ует о непосредственном влиянии подходов к экстубации на выжи-

ваемость. Теоретически длительная ИВЛ может создавать предпосылки для причин, которые могут привести к смерти недоношенных новорожденных, например от венти-лятор-ассоциированной пневмонии. Однако крупными исследованиями, выполненными в условиях ОРИТН с неукоснительным соблюдением современных правил санитарного эпидемиологического режима, этот факт не подтверждается [18].

Заключение

Результаты нашего исследования продемонстрировали, что такой критерий, как низкая частота аппаратных циклов, не является определяющим фактором готовности ребенка к экстубации. Экстубацию не только можно, но и рекомендуется осуществлять независимо от частоты аппаратных циклов при наличии у ребенка активного самостоятельного дыхания. Потребность в дополнительной оксигенации, величина давления в конце вдоха, наличие сопутствующей тяжелой патологии - более важные факторы при комплексной оценке готовности ребенка к самостоятельному дыханию без инвазивной ИВЛ.

Ограничением данного исследования является его ретроспективный характер. Однако выводы, сделанные на основания проведенного ретроспективного анализа, клинически значимы, подтверждаются современными исследованиями и практикой.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, руководитель отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]

Байбарина Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, директор Департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения, Москва E-mail: [email protected]

Моисеева Татьяна Сергеевна - врач-неонатолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Мостовой А.В., Романенко К.В., Аверин А.В. и др. Применение двухуровневого назального СРАР с вариабельным потоком у недоношенных новорожденных после экстубации: многоцентровое рандомизированное клиническое исследование // Урал. мед. журн. 2014. № 8 (122). С. 143-150.

2. Рындин А.Ю., Антонов А.Г. Способ профилактики бронхоле-гочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально-низкой малой тела при рождении. Пат. № RU 2416388 С1, 2011. Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (РОСПАТЕНТ). М. : ФИПС. 20.04.2011. Бюл. № 11.

3. Ионов О.В., Дегтярев Д. Н., Пруткин М.Е. и др. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом : методические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина // Неонатология: новости, мнения, обучение 2014. № 1(3). С. 129-144.

4. Ионов О.В., Антонов А.Г., Борисевич О.А., Крючко Д.С. и др. Современная респираторная терапия у недоношенных новорожденных в критическом состоянии // Педиатрия. Приложение к журналу «Consilium Medicum». 2011. № 1. С. 18-22.

5. WoLfLer A., CaLderini E., IanneLLa E. et aL. Evolution of Noninvasive Mechanical Ventilation Use: A Cohort Study Among Italian PICUs // Pediatr. Crit. Care Med. 2015 Jun. VoL. 16, N 5. P. 418-427.

6. SchmoLzer G.M., Kumar M., Aziz K. et aL. Sustained inflation versus positive pressure ventiLation at birth: a systematic review and meta-anaLysis // Arch. Dis. ChiLd. FetaL NeonataL Ed. 2015 JuL. VoL. 100, N 4. P. F361-F368.

7. Shetty S., Greenough A. NeonataL ventiLation strategies and Long-term respiratory outcomes // EarLy Hum. Dev. 2014 Nov. VoL. 90, N 11. P. 735-739.

8. Lagatta J., CLark R., Spitzer A. CLinicaL predictors and institutional variation in home oxygen use in preterm infants // J. Pediatr. 2012 Feb. VoL. 160, N 2. P. 232-238.

9. Isayama T., Chai-Adisaksopha C., McDonaLd S.D. Noninvasive VentiLation with vs without EarLy Surfactant to Prevent Chronic Lung

REFERENCES

1. Mostovoy A.V., Romanenko K.V., Averin A.V. et aL The use of two level nasal CPAP with variable flow in preterm infants after extubation: a randomized multicenter clinical study. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal [Ural Medical Journal]. 2014; Vol. 8 (122): 143-50. (in Russian)

2. Ryndin A.Yu., Antonov A.G. Method of prevention of bronchopulmonary dysplasia in infants with very low and extremely low body weight at birth. Patent № RU 2416388 C1, 2011. Official Bulletin of the Federal service for intellectual property (ROSPATENT). Moscow : FIPS. 20.04.2011. Byul. № 11. (in Russian)

3. Ionov O.V., Degtyarev D. N., Prutkin M.E. et al. Keeping newborns with respiratory distress syndrome: guidelines / ed. by N. N. Volodina. Neo-natologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2014; 1 (3): 129-44. (in Russian)

4. Ionov O.V., Antonov A.G., Borisevich O.A., Kryuchko D.S. et al. Modern respiratory therapy in premature infants in critical condition. Pe-diatriya [Pediatrics]. Appendix to the journal «Consilium Medicum». 2011; 1: 18-22. (in Russian)

5. Wolfler A., Calderini E., Iannella E. et al. Evolution of Noninvasive Mechanical Ventilation Use: A Cohort Study Among Italian PICUs. Pediatr Crit Care Med. 2015; Vol. 16 (5): 418-427.

Disease in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis // JAMA Pediatr. 2015 Aug 1. Vol. 169, N 8. P. 731-739.

10. Thomas P.E., LeFlore J. Extubation success in premature infants with respiratory distress syndrome treated with bi-level nasal continuous positive airway pressure versus nasal intermittent positive pressure ventilation // J. Perinat. Neonatal Nurs. 2013 Oct-Dec. Vol. 27, N 4. P. 328-334; quiz E3-4.

11. Tan B., Zhang F., Zhang X. et al. Risk factors for ventilator-associated pneumonia in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis of observational studies // Eur. J. Pediatr. 2014 Apr. Vol. 173, N 4. P. 427-434.

12. Goldsmith J.P., Karotkin E.H. Assisted Ventilation of the Neonate. 5th ed. Norfolk : Saunders; Elsevier, 2011.

13. Anand K.J., Barton B.A., Mcintosh N. et al. Analgesia and sedation in preterm neonates who require ventilatory support: results from the NOPAIN trial. Neonatal Outcome and Prolonged Analgesia in Neonates // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1999 Apr. Vol. 153, N 4. P. 331-338.

14. Bellu R., de Waal K., Zanini R. Opioids for neonates receiving mechanical ventilation: a systematic review and meta-analysis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2010 Jul. Vol. 95, N 4. P. F241-F251.

15. Carvalho C.G., Silveira R.C., Procianoy R.S. Ventilator-induced lung injury in preterm infants // Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2013 Oct-Dec. Vol. 25, N 4. P. 319-326.

16. Schultz M.J., Determann R.M., Royakkers A.A., Wolthuis E.K. et al. Bronchoalveolar activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis during ventilator-associated lung injury // Crit. Care Res. Pract. 2012. Article ID 961784.

17. Thomson M.A. Continuous positive airway pressure and surfactant; combined data from animal experiments and clinical trials // Biol. Neonate. 2002. Vol. 81, suppl. 1. P. 16-19.

18. Stevens T.P., Harrington E.W., Blennow M., Soll R.F. Early surfactant administration with brief ventilation vs. selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2007 Oct 17. Issue 4: CD003063.

6. Schmolzer G.M., Kumar M., Aziz K. et al. Sustained inflation versus positive pressure ventilation at birth: a systematic review and meta-anal-ysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; Vol. 100 (4): F361-8.

7. Shetty S., Greenough A. Neonatal ventilation strategies and long-term respiratory outcomes. Early Hum. Dev. 2014; Vol. 90 (11): 735-9.

8. Lagatta J., Clark R., Spitzer A. Clinical predictors and institutional variation in home oxygen use in preterm infants. J Pediatr. 2012; Vol. 160 (2): 232-8.

9. Isayama T., Chai-Adisaksopha C., McDonald S.D. Noninvasive Ventilation with vs without Early Surfactant to Prevent Chronic Lung Disease in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 2015; Vol. 169 (8): 731-9.

10. Thomas P.E., LeFlore J. Extubation success in premature infants with respiratory distress syndrome treated with bi-level nasal continuous positive airway pressure versus nasal intermittent positive pressure ventilation. J Perinat Neonatal Nurs. 2013; Vol. 27 (4): 328-34; quiz E3-4.

11. Tan B., Zhang F., Zhang X. et al. Risk factors for ventilator-associated pneumonia in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis of observational studies. Eur J Pediatr. 2014; Vol. 173 (4): 427-34.

12. Goldsmith J.P., Karotkin E.H. Assisted Ventilation of the Neonate. 5th ed. Norfolk : Saunders; Elsevier, 2011.

13. Anand K.J., Barton B.A., Mcintosh N. et al. Analgesia and sedation in preterm neonates who require ventilatory support: results from the NO-PAIN trial. Neonatal Outcome and Prolonged Analgesia in Neonates. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999; Vol. 153 (4): 331-8.

14. Bellu R., de Waal K., Zanini R. Opioids for neonates receiving mechanical ventilation: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. Fetal Neonatal Ed. 2010; Vol. 95 (4): F241-51.

15. Carvalho C.G., Silveira R.C., Procianoy R.S. Ventilator-induced lung injury in preterm infants. Rev Bras Ter Intensiva. 2013; Vol. 25 (4): 319-26.

16. Schultz M.J., Determann R.M., Royakkers A.A., Wolthuis E.K. et al. Bronchoalveolar activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis during ventilator-associated lung injury. Crit Care Res Pract. 2012: Article ID 961784.

17. Thomson M.A. Continuous positive airway pressure and surfactant; combined data from animal experiments and clinical trials. Biol Neonate. 2002; Vol. 81 (suppl. 1): 16-9.

18. Stevens T.P., Harrington E.W., Blennow M., Soll R.F. Early surfactant administration with brief ventilation vs. selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2007; Is. 4: CD003063.