CC BY
30
обострением БА в III триместре, по поводу которого она лечилась в отделении реанимации, проявления аллергического дерматита выявлены в раннем адаптационном периоде. Первые элементы аллергического дерматита появились на 2-е сутки жизни в виде эритематозных пятен с локализацией на лице и с максимальной концентрацией на щеках. На фоне десенсибилизирующей терапии и коррекции диеты матери в течение 3-х дней проявления аллергического дерматита были купированы. Все вышеуказанное свидетельствует о нарушении процессов адаптации у новорожденных от матерей с БА.
По мнению некоторых авторов, степень снижения адаптации отражает транзиторную или хроническую дисфункцию коры головного мозга [1, 2]. В нашем исследовании клинические проявления дисфункции центральной нервной системы (ЦНС), возникли, вероятно, как следствие церебральной ишемии Ш степени, которые имели 67,20±2,0% новорожденных группы наблюдения и 17,60± 1,3% детей группы сравнения (р<0,001). Такой высокий процент церебральных ишемий в группе наблюдения объясняется, по всей вероятности, неблагоприятными условиями внутриутробного развития на фоне хронического антенатального стресса и внутриутробной гипоксии. У 37,80% новорожденных отмечался синдром гипервозбудимости, характеризующийся повышением мышечного тонуса, появлением тремора подбородка и конечностей, оживлением сухожильных рефлексов, появлением спонтанного рефлекса Моро, беспокойным поведением и пронзительным криком ребенка. Судорожный синдром отмечался у 2-х детей (2,04%), при этом у одного ребенка имела место развернутая картина судорог. Синдром угнетения, сопровождающийся снижением мышечного тонуса, вялыми рефлексами, угнетением двигательной активности, отмечался у 19,60% новорожденных группы наблюдения. В группе сравнения синдром гипервозбудимости выявлен у 18,20% новорожденных, синдром угнетения у 9,30%, судорожного синдрома не отмечено ни у одного ребенка.
Признаки дезадаптации сердечно-сосудистой системы (ССС) в виде брадикардии, тахикардии, приглушенности сердечных тонов, появления шумов, периферического цианоза, кислородной зависимости имели 44,30% новорожденных от матерей с БА и 11,00% новорожденных группы сравнения (р<0,001). У детей обеих групп дезадап-
тация ССС отмечалась от женщин с угрозой прерывания беременности, фетопланцентарной недостаточностью, внутриутробной гипоксией.
Синдром дыхательных расстройств (СДР) наблюдался у 24,30% новорожденных от матерей с БА, все они были недоношенными. СДР тяжелой степени был зарегистрирован у одного ребенка, ему потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. В группе сравнения СДР был отмечен только у 5,30% новорожденных, все эти дети тоже были недоношенными. У этих детей был зафиксирован СДР легкой степени тяжести, клинические проявления которого были купированы на 2-3 сутки жизни.
Клинические проявления ВУИ отмечались у 41,20% новорожденных от матерей с БА и 14,20% новорожденных группы сравнения (р<0,01). У всех новорожденных группы сравнения были диагностированы легкие формы инфекции в виде ринита, конъюнктивита, омфалита. У детей группы наблюдения клинически ВУИ протекала более интенсивно и длительно, с присоединением пиодермии.
При анализе гемограмм у новорожденных от матерей с БА было выявлено достоверное снижение общего числа лейкоцитов. Снижение общего количества лейкоцитов на первый взгляд кажется несколько странным, учитывая тот факт, что риск ВУИ у новорожденных от матерей с БА выше, что вероятно объясняется угнетением белого ростка кроветворения на фоне хронического антенатального стресса. Кроме того, дебют инфекции, как правило сопровождается лейкопенией. Выявленная у 11,30% новорожденных эозинофилия в периферической крови (от 6% до 12%) наблюдалась у детей I подгруппы. В отличие от детей группы сравнения, у новорожденных от матерей с БА была выявлена ранняя неонатальная гипогликемия, требующая коррекции.
На второй этап выхаживания было переведено 41,00% новорожденных группы наблюдения и 4,30% новорожденных группы сравнения (р<0,01).
Таким образом, у матерей с БА, достоверно чаще отмечалось осложненное течение беременности (гестоз, угроза прерывания беременности, фетопланцентарная недостаточность) и родов (отслойка плаценты, оперативное родоразрешение). Все это способствовало возникновению хронической внутриутробной гипоксии плода и неблагоприятно сказывалось на состоянии ребенка при рождении и течении раннего неонатального периода.
Литература:
1. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. — М.: Триада-ч, 2001.
2. Володин Н.Н. Перинатальная медицина: проблемы, пути и условия их решения // Педиатрия.
3. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. — М., 1999.
4. Warner L. Jones A., Miles E., Cozwell B. // Российский вестник перинатологии. — 1999. — № 2.
- 2004. — №5.
© А.Л. Ураков, 2006 УДК 615.032.06
А.Л.Ураков, Н.С.Стрелков, П.Ю.Садилова, Н.А.Уракова, К.В.Гасников СПОСОБ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ПОСТИНЪЕКЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Кафедра общей и клинической фармакологии (зав. — проф. А.Л.Ураков)
Ижевской государственной медицинской академии Кафедра хирургических болезней детского возраста (зав. — проф. Н.С.Стрелков) Ижевской государственной медицинской академии
Предложен способ оценки степени безопасности лекарств для инъекций, заключающийся в том, что их вводят в виде однократной инъекции под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожножировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и о возможности провоцирования ими постинъекционного некроза.
Ключевые слова: лекарственные средства, инъекции, некроз.
BIOLOGICAL ESTIMATION OF POST-INJECTION DRUG SAFETY
A.L. Urakov, N.S. Strelkov, PJu. Sadilova, N.A. Urakova, K.V. Gasnikov Suggested method consists in once subcutaneous injection, made in abdomen of pigs. Then the authors note the time and define dynamics of post-injection inflammatory process in derma and hypoderma. Consequently drug safety and its post-injection necrotic power can be estimated.
Key words: drug, injection, necrotic.
Оценка эффективности и безопасности лекарственных средств, предназначенных для инъекций и выпущенных в соответствующих лекарственных формах (чаще всего в растворах для инъекций), производится сегодня посредством экспертизы соответствия их качества требованиям фармакопейных статей [1]. Однако нередки случаи, когда постинъекционные воспаления и некрозы тканей возникают после инъекций лекарственных средств, показатели качественного состояния которых полностью отвечают требованиям фармакопейных статей [5]. По нашему мнению подобная возможность сегодня весьма вероятна из-за того, что информация о постинъекционной безопасности лекарственных средств не включена в перечень контролируемых показателей качества.
В связи с этим при инъекционном введении лекарственных средств в различные ткани нашего организма некротическая активность препаратов не учитывается и не оценивается. При этом у ряда лекарственных средств она может отсутствовать в силу наличия у них консервирующей активности, либо иметь место в виде умеренно или чрезмерно выраженной некротической активности, приводя к неспецифическому некротическому повреждению клеток и тканей посредством их физико-химической денатурации.
Кроме этого, в соответствии с общепринятыми способами оценки качества каждое лекарственное средство, предназначенное для инъекций, производится только с одним стандартом качества, принятым для растворов для инъекций, независимо от перечня тканей нашего организма, в которые рекомендуется или возможно (по незнанию, по неопытности) инъекционное введение препарата. В то же время, физико-химические, биохимические, биофизические, системно-функциональные показатели качественного состояния различных тканей различны. Особенно велик их дипазон при наличии патологических процессов, поэтому после инъекционного введения в них одного и того же препарата, имеющего одно и то же качество, в разных тканях возникают разные постинъекционные последствия [2, 3, 4]. При этом какие-то ткани способны полностью сохранить свою жизнеспособность, поскольку возникшие изменения их состояния носят несущественный, очень кратковременный и вполне обратимый характер, какие-то ткани значительно воспаляются, но воспаление также может носить обратимый и условно безопасный характер, а какие-то ткани могут получить чрезмерные «фармацевтические» изменения, ведущие к частичной или полной утрате жизнеспособности [6].
Так, в соответствии с указанными стандартами качества многие растворы для инъекций являются кислыми и имеют величину рН ниже 5, а порой и ниже 3 независимо от объема раствора, находящегося в лекарственной форме для инъекций. Поэтому после инъекционного введения небольших объемов в большие объемы жидких коллоидных сред (такие, как кровь, синовиальная, перитонеальная, плевральная жидкости), обладающих значительной текучестью и буферностью, эти ткани могут полностью сохранить свою жизнеспособность за счет сохранения своего гомеостаза вследствие интенсивно и эффективно происходящих процессов диффузии и реакций нейтрализации в них. В то же время, после инъекционного введения этих же препаратов в биологические жидкости в объемах, соизмеримых или превышающих их объем, как это может
произойти в случаях размещения конца инъекционной иглы в небольших замкнутых пространствах с незначительным содержанием в них жидких коллоидных сред (в таких, как субневральное, субфасциальное пространства, невоспаленная кожа, подкожно-жировая клетчатка), эти ткани и расположенные в них иные биологические объекты могут полностью утратить свою жизнеспособность вследствие немедленно возникающего и длительно сохраняющегося существенного «фармацевтического» изменения их гомеостаза из-за чрезмерного преобладания и длительного нахождения препарата в тканях.
Для повышения вероятности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о качестве лекарственных средств нами разработан способ биологической оценки степени постинъекционной безопасности, который может быть введен в ранг контролируемых показателей качества лекарственных средств для инъекций. Сущность способа заключается в том, что исследуемый препарат вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», засекают время, определяют динамику постинъ-екционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза.
Инъекционное введение исследуемых препаратов под кожу позволяет эффективно выявлять потенциальную некротическую активность растворов лекарственных средств для инъекций, поскольку кожа и подкожно-жировая клетчатка являются обязательными тканями, через которые инъекционная игла с лекарством проходит в любом случае при инъекционном введении в любые ткани нашего организма, поскольку эти ткани являются первыми на пути продвижения инъекционной иглы вглубь нашего организма при всех инъекциях. Поэтому именно кожа с подкожно-жировой клетчаткой чаще других тканей оказываются подвергнутыми воздействию лекарств, изливающихся из инъекционной иглы при инъекциях в скелетные мышцы, кровеносные сосуды, полости организма. Кроме этого, подкожно-жировая клетчатка более уязвима при инъекционном введении препаратов, обладающих потенциальной некротической активностью, чем скелетные мышцы, кровь или паренхиматозные органы, поскольку является менее кровоснабжаемой тканью. К тому же, кожа и подкожно-жировая ткань являются легко доступными для лекарственного воздействия и визуализации постинъ-екционных процессов в эксперименте, а подкожное введение препаратов и исследование динамики постинъекци-онного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки не требуют участия специально обученного персонала, проводящего экспертизу, и могут быть произведены без использования специального оборудования.
Использование в качестве биологического объекта свиней позволяет повысить точность проводимой экспериментальной экспертизы качества лекарств в связи с тем, что физиологические и биохимические процессы, присущие организму свиньи, являются наиболее близкими к процессам, происходящим в организме приматов и человека в частности. Поэтому и фармакологические
эффекты препаратов, выявленные в экспериментах на свиньях, более идентичны человеческим, чем выявленные в экспериментах на иных животных. Кроме этого, особенности морфо-функционального состояния кожи и подкожно-жировой клетчатки свиней наиболее идентичны коже и подкожно-жировой клетчатке человека, поэтому использование свиней оптимизирует качественное, нативное экспериментальное исследование вероятной некротической активности препаратов.
При этом кожа и подкожно-жировая клетчатка поросят обладают большей чувствительностью к фармацевтическим воздействиям, чем аналогичные ткани взрослых особей в силу закономерностей общей фармакологии (возрастной фармакологии). К тому же, инъекционное введение препаратов в организм поросенка позволяет моделировать условия взаимодействия лекарств с детским организмом, что также повышает точность проводимой экспертизы, поскольку показания для инъекции произведенных растворов не имеют возрастных ограничений и препараты могут быть введены как в организм взрослого человека, так и в организм ребенка, который отличается большей чувствительностью к лекарствам.
Инъекционное введение исследуемого препарата в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», стандартизирует экспертизу и позволяет максимально оценить степень безопасности препаратов, поскольку степень местного физико-химического действия их на ткани прямо пропорциональна величине объема введенного раствора.
Определение времени инъекционного введения препарата и динамики постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки в ближайший период времени обеспечивают точность проведения экспертизы и позволяют оценить наличие, либо отсутствие некротической активности препарата, а также позволяют отличить некротическое действие от аллергического влияния, которое может возникнуть за счет наличия гистаминоподобных веществ в препарате. При этом возникновение некротического эффекта через несколько минут после инъекционного ведения препарата позволяет заключить о наличии чрезмерно выраженного денатурирующего фармацевтического влияния, а бесследное исчезновение постинъекционного инфильтрата через несколько минут после инъекционного введения препарата позволяет судить об отсутствии некротической активности и о высокой безопасности препарата.
Пример: Пациентке К., 29 лет, поступившей в неврологическое отделение в связи с обострением болезни
Бехтерева и хронической правосторонней пневмонии, были назначены внутримышечные инъекции по 3 мл раствора 2,5% ортофена (75 мг) 1 раз в день и по 2,5 мл водного раствора 10% цефазолина натриевой соли (250 мг) 3 раза в день. На четвертый день после начала курсового лечения данными препаратами в глубине левой ягодичной области сформировался тугой, болезненный инфильтрат, который затем через 2 дня трансформировался в постинъ-екционный абсцесс.
При судебно-медицинской и клинико-фармакологической экспертизе причин постинъекционного некроза было установлено, что в лечении пациентки были использованы следующие лекарственные средства: цефазолин-акос 1,0 г (ОАО «Синтез», Курган, серия № 291004), раствор ортофена 2,5% для инъекций в ампулах по 3 мл (ОАО «Биохимик», Саранск, серия № 80405). Анализ нормативно-технических документов, характеризующих их качество, показал, что качество примененных в клинике препаратов полностью соответствует требованиям фармакопейных статей. Однако, при дополнительной экспериментальной экспертизе качества этих препаратов указанных производителей и серий, проведенной на 2-х месячных поросятах, было установлено, что после инъекционного введения под кожу живота водного раствора 10% цефазолина-акос и раствора 2,5% ортофена в объеме, достаточном для создания «лимонной корочки», фиксации времени производства инъекции и определения динамики постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки, постинъекционное воспаление кожи и подкожно-жировой клетчатки имело разную направленность. После инъекции раствора цефа-золина-акос воспаление имело обратимый характер и «бесследно» исчезло через 27 минут, а после инъекции раствора ортофена возникшее постинъекционное воспаление кожи и подкожно-жировой клетчатки приобрело необратимый характер, завершившийся их некрозом и формированием абсцесса. В связи с этим сделано заключение о высокой безопасности цефазолина-акос и о низкой безопасности раствора 2,5% ортофена в связи с наличием у этого препарата некротической активности и возможности провоцирования им постинъекционного некроза. Анализ состава ортофена выявил наличие в нем 20% пропиленгликоля и 4% спирта бензилового, то есть 24% спиртов, что и могло явиться причиной некротического действия препарата.
Таким образом, предложенный способ расширяет возможности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о качестве лекарственных средств в виде наличия или отсутствия некротического действия.
Литература:
1. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. — М.: Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. — С. 73-76, 161-192.
2. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Иванов С.В., Алхозова Р.Т., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю. Цитологические возможности постмортальной экспертизы прижизненного внутривенного или инстилляционного применения некоторых лекарственных средств // Проблемы экспертизы в медицине. — 2003. — № 3. — С. 29-30.
3. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Холманских Н.В., Тихомирова М.Ю., Уракова Н.А., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В. Использование физико-химических показателей качества лекарств в клинико-экспертной оценке степени безопасности инфузионной терапии // Проблемы экспертизы в медицине. — 2003. — № 4. — С. 17-19.
4. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Корепанова М.В., Уракова Н.А. Возможная роль качества лекарств в клинико-фармацевтической оценке степени безопасности инфузионной терапии // Нижегородский медицинский журнал. — 2004. — № 1. — С. 42-44.
5. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Любимова Н.Е., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Уракова Н.А. Экспертиза причин развития постинъекционного некроза тканей на примере инъекционного введения раствора диклофенака натрия // Проблемы экспертизы в медицине. — 2005. — № 3. — С.34-36.
6. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, 1997. — 164 с.
