CC BY
42
УДК 618.4-06:616.63-022-07-08
Т.П. ЗЕФИРОВА1, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА1, И.И. АХМЕТШИНА2
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
2Городская клиническая больница №7 УЗ г. Казани, 420103, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54
Спорные вопросы диагностики и лечения бессимптомной бактериурии у беременных женщин
Зефирова Татьяна Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-987-290-45-99, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-6785-6063 Железова Мария Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел.: (843) 236-34-51, +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2006-0110
Ахметшина Ильсеяр Ильгизаровна — врач родильного отделения, тел.: (843) 521-48-01, +7-917-926-27-36, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-5756-1579
цель — оценить качество диагностики и обоснованность терапии бессимптомной бактериурии у беременных женщин.
Материал и методы. Проанализирована медицинская документация 1600 беременных женщин. В 132 случаях у женщин имела место бессимптомная бактериурия (ББ) на разных сроках беременности. Проведен анализ качества диагностики данной патологии и корректность выбора терапии. Изучены особенности течения беременности, родов, характер перинатальных осложнений у женщин с ББ.
Результаты. Бессимптомная бактериурия (ББ) — нередкое осложнение беременности. Однако ее истинная частота требует уточнения, так как диагностика обычно осуществляется с нарушением рекомендаций. По нашим данным, не вызывают вопросов в корректности только 3% диагнозов ББ. У 50% пациенток основанием для определения ББ был однократный посев мочи, у 47% — клинический анализ мочи. Неточный диагноз приводил к необоснованному (недостаточному или избыточному) лечению. Нами установлено, что каждая пятая беременная с диагнозом ББ лечения не получала, а 3 из 4 лечившихся использовали только фитотерапию. Осложнения беременности имелись у 100% женщин с диагнозом ББ, у 42% новорожденных отмечена патология раннего неонатального периода. В последние годы появились научные сведения, подвергающие сомнению физиологическую стерильность мочевого пузыря и, следовательно, необходимость терапии ББ. В статье приведены данные, касающиеся статуса женской мочевой микробиоты и целесообразности лечения ББ, в том числе и у беременных.
Ключевые слова: беременность, бессимтомная бактериурия, женская мочевая микробиота, диагностика, лечение, E. coli 83972.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-34-38
(Для цитирования: Зефирова Т.П., Железова М.Е., Ахметшина И.И. Спорные вопросы диагностики и лечения бессимптомной бактериурии у беременных женщин. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 34-38)
T.P. ZEFIROVA1, M.E. ZHELEZOVA1, I.I. AKHMETSHINA2
1Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Municipal Clinical hospital №7, 54 Chykov Str., tozan, Russian Federation, 420103
Disputable issues of diagnosing and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnant women
Zefirova T.P. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-987-290-45-99, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-6785-6063
Zhelezova M.E. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel.: (843) 236-34-51, +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2006-0110
Akhmetshina I.I. — doctor of the Maternity Department, tel.: (843) 521-48-01, +7-917-926-27-36, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-5756-1579
Objective — to evaluate the quality of diagnostics and relevance of therapy of asymptomatic bacteriuria in pregnant women.
Material and methods. Medical documents of 1600 pregnant women were analyzed. In 132 cases women had asymptomatic bacteriuria (AB) at various terms of pregnancy. The quality of diagnosing this pathology and the correctness of therapy were analyzed. The features of the course of pregnancy, delivery, and prenatal complications in women with AB were studied.
Results. Asymptomatic bacteriuria (AB) is a frequent complication of pregnancy. However, its true prevalence should be specified, as diagnosing is often done with violated recommendations. According to our data, only 3% of AB diagnoses are undoubtful. In 50% of patients, a one-time urine inoculation was the basis of AB diagnosing, while in 47% — the clinical analysis of urine. The inaccurate diagnosis led to unjustified (insufficient or excessive) treatment. We found that every fifth pregnant woman with AB diagnosis received no therapy, while 3 out of 4 treated patients used only phytotherapy. Complications of pregnancy were found in 100% of women with AB diagnosis, while 42% of newborns had pathology of early neonatal period. Recently, there appeared scientific data casting doubt on the physiological sterility of bladder and, consequently, the need for AB therapy. The article presents data on the status of women's urine microbiota and the relevance of curing AB, including in pregnant women.
Key words: pregnancy, asymptomatic bacteriuria, women's urine microbiota, diagnosing, treatment, E. coli 83972.
(For citation: Zefirova T.P., Zhelezova M.E., Akhmetshina I.I. Disputable issues of diagnosing and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnant women. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 34-38)
Считается, что одним из наиболее распространенных осложнений гестационного процесса являются инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей (ИМП). В структуре экстрагениталь-ной патологии они уступают лишь анемии и встречаются у 8-10% беременных. Причем основная их доля приходится на бессимптомную бактериурию (ББ), частота которой оценивается в 6%. Предрасположенность беременных к ББ и другим формам ИМП связывают с целым рядом специфичных для гестации факторов, формирующихся под действием меняющегося гормонального фона и новых объемно-пространственных отношений органов брюшной полости и таза. Расширение полостей, снижение тонуса гладкомышечных элементов, гидрофиль-ность тканей, особенность системной иммунореак-тивности способствуют нарушению пассажа мочи, формированию рефлюксов и беспрепятственной реализации инфекционного процесса при наличии возбудителя. Однако существуют данные, свидетельствующие о том, что на самом деле частота ББ при беременности такая же, как и у небеременных женщин (2-10%), а главными факторами риска являются социально-экономический статус и паритет [1].
Несколько десятилетий в акушерской практике имеет место стойкое убеждение в том, что ББ сопряжена с повышенным риском развития симптом-ной ИМП и пиелонефрита. В частности, считается, что в отсутствии лечения восходящая инфекция может реализоваться с вероятностью 40%. Кроме того, неоднократно сообщалось о негативном влиянии бактериурии на течение беременности и состояние внутриутробного плода, обсуждался риск преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных [2]. Поэтому во многих странах для исключения бессимптомной бактериурии всем беременным женщинам в виде скрининга выполняется однократный посев средней порции мочи. Как
правило, это рекомендуется делать при первых визитах к врачу или в начале второго триместра. В России приказом Министерства здравоохранения №572 от 01.11.2012 г. предусмотрен посев мочи после 14 недель гестации. Однократный посев мочи не позволяет поставить диагноз ББ и, тем более, начать лечение, но очерчивает группы риска — тех женщин, которым для верификации диагноза необходим второй посев. Как известно, бактериурией считается наличие микроорганизмов, принадлежащих к одному и тому же виду, в титре равном или превышающем 105 КОЕ/мл в двух пробах, произведенным, как минимум, с интервалом более 24 часов. Либо выделение бактериального штамма в количестве > 102 КОЕ/мл из мочи, полученной катетером. Важным критерием ББ является отсутствие клинических признаков инфекции. Обнаружение умеренной пиурии при этом допускается. Такая методика является общепризнанной, она была рекомендована Американским обществом инфекционных болезней, а также европейскими урологическими сообществами [3]. При этом обсуждается вопрос о достаточности для подтверждения диагноза лишь однократного посева мочи. Целый ряд организаций, в частности очень авторитетная Целевая Профилактическая служба США (USPTF) и Американское общество акушеров-гинекологов (ACOG), допускают подобную возможность, мотивируя тем, что при повторном исследовании частота выявления возбудителя составляет 80% [4, 5]. Мы провели собственное исследование и у 60 беременных, имевших бактериурию, равную или превышающую 105 КОЕ/мл по итогам одного посева мочи, повторили культуральный анализ сразу после получения первого результата (строго вне лечения, исключая в том числе и фитотерапию). Диагноз подтвердился лишь в 35% случаев, у остальных 65% женщин при повторном посеве рост микрофлоры в диагностическом количестве не выявлен. Причины подоб-
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
ного несоответствия еще предстоит обсуждать, но сегодня ясно одно — для постановки корректного диагноза бессимптомной бактериурии требуется соблюдать современные европейские и Российские рекомендации, то есть выполнять двукратный посев мочи [6]. Иначе резко возрастает шанс гипердиагностики со всеми вытекающими из этого последствиями. Нетрудно предположить, что на деле, то есть в реальной клинической практике, правильный алгоритм диагностики ББ выполняется далеко не всегда. Поводов для этого может быть немало — недостаток знаний и информации у врача, проблемы финансирования, низкий комплайнс пациентки и др. Мы изучили медицинскую документацию 1600 беременных и выявили 132 женщины (9,2%), у которых на различных этапах беременности фигурировал диагноз ББ. Затем провели анализ качества диагностики этой патологии. Оказалось, что двукратный посев мочи был осуществлен только четверым. Это значит, что диагноз не вызывал сомнения лишь у 3% пациенток, имевших его в амбулаторной карте. В остальных случаях он мог и должен был оспариваться, потому что не имел аргументированного подтверждения. Удивляло и другое. У 50% женщин в основе диагностики лежал однократный посев мочи, а у 47% (то есть, почти у половины) культурального исследования не было в принципе. ББ определялась на основании микроскопии окрашенного осадка мочи, где визуально оценивалась степень бактериальной обсемененности. Очевидно, что при таком подходе теряется инструмент, который позволяет обоснованно назначить терапию тем, кому она показана, и не лечить беременных, если в этом нет необходимости. А раз так, то лечебные мероприятия начинаются, по сути, эмпирически, в чем мы убедились, анализируя собственные данные. Согласно Российским национальным рекомендациям «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2014) бессимптомная бактериурия у беременных подлежит обязательной антибактериальной терапии продолжительностью от 1 до 7 дней. Причем в списке рекомендуемых препаратов фигурирует ограниченное количество профессиональных антимикробных средств — ни-трофурантоин, фосфомицин, цефиксим, цефтибу-тен, ко-амоксиклав. Их эффективность в отношении E. coli — основного патогена, вызывающего ББ, подтверждена многоцентровыми международными клиническими исследованиями (ARESC 2006, Дар-мис 2012). Фитопрепараты для этих целей не рекомендованы. Наши же результаты показали следующее. Из 132 беременных, имевших диагноз ББ (напомним, обоснован он был лишь у 3% из них), получали терапию 79%. Остальные женщины (21%) не лечились по разным причинам (отсутствовали или не выполнялись назначения, имелся отказ от терапии и др.). Структура назначений была следующая: в 25% случаев рекомендованы антибиотики, в 75% — фитотерапия. Как и почему формировалась лечебная тактика в отношении каждой конкретной пациентки — этот вопрос останется открытым. Очевидно только то, что принцип таргет-ной терапии не соблюдался.
Наш анализ показал, что течение беременности у женщин, имевших диагноз ББ (нередко необоснованный), сопровождалось различными осложнениями практически в 100% случаев. Чаще всего отмечалась анемия беременных (48%) и рецидивирующие формы кольпита (27%). Роды в 36% слу-
чаев начинались с преждевременного излития околоплодных вод и далее сопровождались слабостью родовой деятельности (27%). Острая гипоксия плода диагностировалась в 17%, необходимость в экстренном кесаревом сечении имелась в 20%. Патология неонатального периода имела место у 42% новорожденных и, по-видимому, была интегральным показателем перинатального неблагополучия у этих женщин. Интересно, что мы получили подтверждение данных, приведенных в крупном исследовании Kazemier В.М. et а1. (2015), которые свидетельствовали о том, что у женщин с ББ не возрастает частота преждевременных родов и рождений детей с низкой массой тела даже в тех случаях, когда они не получают никакого лечения. Преждевременные роды нами зарегистрированы лишь в 4% случаев, а дети с низкой массой — в 7%.
В итоге анализа мы получили ряд выводов: 1. Отсутствует корректная диагностика Бб у беременных женщин. 2. Частота данной патологии значительно завышена. 3. Возможно, существенное количество женщин получает необоснованную терапию. 4. Беременные, нуждающиеся в лечении, могут его не иметь или получить назначения в виде фитопрепаратов, что не поддерживается современными рекомендациями. 5. Любая пациентка с подозрением на ББ должна быть под тщательным контролем, так как она входит в группы риска по перинатальным осложнениям.
Насколько опасно отсутствие терапии ББ у беременной женщины, и к чему это может привести? На данные вопросы, казалось бы, уже давно были получены ответы. Повысится риск симптомной инфекции почек и мочевыводящих путей, вырастет процент преждевременных родов, плацентарная недостаточность и ЗВРП будут формироваться с высокой частотой. Но сведения, появившиеся в последние годы, заставляют вновь вернуться к проблеме и, возможно, пересмотреть некоторые постулаты. Так, в 2015 году в Рекомендациях «Урологические инфекции», выпускаемых и регулярно обновляемых под эгидой Европейской Ассоциации Урологов [7], было заявлено, что хотя скрининг и лечение Бб у беременных женщин рекомендуется многими источниками, но доказательства улучшения исходов гестации после лечения являются слабыми. Равно как и доказательства связи между бактериурией и преждевременными родами, а также низким весом при рождении. Поэтому общие рекомендации сделаны быть не могут, и следует придерживаться локальных установок. Продолжая эту мысль Апде^си К. et а1. [8] пишет, что большинство исследований, поддерживающие лечение ББ, были проведены в 1950-1980 гг. Три четверти из них имеют серьезные методологические недостатки, поэтому применимость их выводов низкая.
А результаты мета-анализа 3626 статей и 50 исследований с участием 7088 пациентов, опубликованные Kбves В. et а1. в 2017 г. [9] , продемонстрировали, что качество доказательств преимущества лечения ББ у беременных низкое или очень низкое. Интересные данные получены в Нидерландах [10]. В период с 2011 по 2013 гг. бессимптомная бактериурия выявлена у 248 из 4283 наблюдаемых женщин. 40 из них в рандомизированном контролируемом испытании были случайным образом распределены для лечения нитрофурантоином, 45 — вошли в группу плацебо и 163 пациентки с бессимптомной бактериурией терапии не получали. Бессимптомная бактериурия показала статистиче-
ски значимую связь с пиелонефритом, но абсолютный риск его развития у женщин был очень низким даже в отсутствии лечения. Кроме того, различий в частоте преждевременных родов и рождении детей с низкой массой тела между всеми группами не было. Эти данные, по мнению авторов, поднимают вопрос о целесообразности рутинного лечения ББ во время беременности.
Но пока, не смотря на отсутствие однозначных доказательств пользы, побеждает осторожность, и в большинстве рекомендаций, в том числе и отечественных, беременные женщины остались почти единственной категорией, которым показана терапия ББ [11]. Второй и последней группой пациентов с бактериурией, подлежащих санации, называются больные, готовящиеся к урологическим операциям. Ни в каких иных ситуациях ББ сейчас лечить не рекомендуется. Такой подход однозначно свидетельствует о том, что приближается время смены парадигм. Все больше сомнений появляется в патологической роли бактериальной обсеменен-ность мочевого пузыря и необходимости его «стерильного» статуса. Тем более, когда речь идет о женщинах. Как оказалось, мочевой пузырь в норме не стерилен, в нем персистируют различные микроорганизмы. Не случайно возник новый термин «женская мочевая микробиота». Роль микробов в поддержании здоровья и провокации воспалительных процессов в мочевом пузыре еще предстоит оценить. А сейчас идет этап накопления знаний. Новые возможности диагностики, в частности расширенное культуральное исследование мочи и сек-венирование гена рибосомной РНК 16S, позволяют обнаруживать ранее неидентифицируемые микроорганизмы.
Hilt E.E. и соавт. [12] использовали модифицированный протокол культурального исследования мочи у бессимтомных пациентов. Он включал изучение больших объемов мочи, инкубацию при различных температурных условиях и в течение длительного времени. Это позволило идентифицировать возбудителей, которые ранее определялись в моче только с помощью секвенирования гена 16S рРНК. Оказалось, что бактериальная флора обнаруживалась в 80% образцов, было определено тридцать пять разных родов и 85 видов микроорганизмов. Наиболее распространенными родами оказались Lactobacillus (15%), Corynebacterium (14,2%), Streptococcus (11,9%), Actinomyces (6,9%) и Staphylococcus (6,9%). Другие широко распространенные роды включали Aerococcus, Gardnerella, Bifidobacterium и Actinobaculum. Это исследование показало, что моча содержит сложные сообщества живых бактерий, которые и составляют резидентную микробиоту мочи. Позже было установлено, что резидентные сообщества различаются в зависимости от состояния здоровья. И уже обсуждаются перспективы контроля патологических процессов в мочевых путях посредством модификации его микрофлоры [13-15].
В последние годы было установлено, что колонизация микроорганизмами мочевого пузыря характерна и для большинства здоровых беременных женщин. При рутинном обследовании бактериу-рия у них не выявляется. Однако при использовании современных технологий удается обнаружить большой спектр микроорганизмов с преобладанием Lactobacillus и Gardnerella. Об этом свидетельствуют результаты исследования Jacobs K.M. и соавт. [1б]. Важно подчеркнуть, что для исключения бактери-
ального загрязнения мочи вагинальной флорой все образцы были получены путем катетеризации мочевого пузыря.
Таким образом, современные научные данные ставят под сомнение само понятие бессимптомной бактериурии, а значит, и необходимость ее терапии. Есть и другая, довольно неожиданная, точка зрения. В последние годы появились сведения, которые приписывают асимптомной бактериурии положительные свойства, в частности, способность защищать мочевые пути от колонизации патогенами и тем самым оказывать протективный эффект в отношении развития симптомных ИМП. Salvador E. и соавт. [17] сообщают, что ББ — состояние, при котором бактерии стабильно колонизируют моче-выводящие пути, очень похожа на комменсализм на других участках слизистой оболочки. Известно, что бактериурия в наибольшей степени ассоциирована со штаммами Escherichia coli 83972. Они имеют значительно меньший геном, чем уропатогенные штаммы E. coli (UPEC). Делеции или точечные мутации в нескольких генах вирулентности указывают на то, что эти штаммы подвергаются запрограммированной редуктивной эволюции внутри человеческого организма. Такая адаптация E. coli 83972, достигнутая за счет модуляции экспрессии генов, представляется наиболее важной для ее выживания и долгосрочного роста в мочевых путях [18]. Сниженная вирулентность с одной стороны и выраженная конкурентность с другой позволяет E. coli 83972 беспрепятственно персистировать в мочевом пузыре, предупреждать размножение уропатоген-ных штаммов и профилактировать развития клинических форм ИМП. Эпидемиологические исследования показали, что бессимптомная бактериурия защищает хозяина от симптоматических инфекций, вызванных вирулентными штаммами. В этой связи Wullt B. и Svanborg C. [19] сообщили о создании новой стратегии снижения риска рецидивов инфекции мочевыводящих путей. Суть ее заключается в инокуляции пациентов с рецидивирующими формами ИМП штаммами Escherichia coli 83972. Терапевтическая эффективность этой стратегии была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании. Однако, по мнению Stork C. и соавт. [20], многие изоляты E. coli 83972 развивались от уропатогенных предков и, хотя и ослаблены, все еще могут проявлять факторы вирулентности. Авторы поставили цель выделить эффективные и безопасные штаммы-кандидаты, которые можно было бы использовать в качестве альтернативы E. coli 83972 для профилактической и терапевтической колонизации мочевого пузыря. В экспериментах по конкурентному росту ими были идентифицированы штаммы, которые успешно препятствуют колонизации изолята E. coli 83972 или штамма 536 уропа-тогенного E. coli. Эти штаммы представляют собой перспективных кандидатов для профилактической и терапевтической колонизации мочевого пузыря.
Таким образом, не смотря на значительный прогресс научных знаний, полного понимания проблемы ББ на сегодняшний день нет. В этой ситуации требуется большая осторожность и взвешенность при выборе терапевтических подходов. Особенно, если речь идет о беременной женщине. Учитывая, что тактика врача определяется национальными рекомендациями, где лечение ББ у беременных предполагает обязательное назначение антибиотиков, важнейшим моментом, предупреждающим необоснованную терапию, является корректная
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
диагностика патологии. Правило двух посевов мочи должно соблюдаться неукоснительно, так как только в этом случае будет четко очерчен контингент пациенток, нуждающихся в лечении. При этом каждая беременная с отклонениями в анализах мочи требует постоянного фокуса внимания, так как вероятность отклонений в течение гестации у нее очень высока.
ЛИТЕРАТУРА
1. Glaser A.P., Schaeffer A.J. Urinary Tract Infection and Bacteriuria in Pregnancy // Urologic Clinics of North America. — 2015. — №42 (4). — P. 547-60.
2. Grabe M. (chairman), Bjerklund-Johansen T.E., Botto H. et al. Guidelines on Urological Infections // European Association of Urology. — 2013. — P. 106.
3. Nicolle L.E., Bradley S., Colgan R. et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults // Clin. Infect. Dis. — 2005. — №40 (5). — P. 643-54.
4. Lin K., Fajardo K. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for asymptomatic bacteriuria in adults: evidence for the U.S. Preventative Services Task Force reaffirmation recommendation statement // Ann. Intern. Med. — 2008. — №149. — W20-4.
5. AAP Committee on Fetus and Newborn, ACOG Committee on Obstetric Practice. Guidelines for perinatal care. — 7th edition. — Elk Grove Village (IL): American Academy of Pediatrics, 2012.
6. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А. и др. Обновленные Российские национальные рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. — 2014.
7. Grabe M. (chairman), Bjerklund-Johansen T.E., Botto H. et al. Guidelines on Urological Infections // European Association of Urology. — 2015. — P. 115.
8. Angelescu K., Nussbaumer-Streit B., Sieben W. et al. Benefits and harms of screening for and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a systematic review // BMC Pregnancy Childbirth. — 2016. — №16 (1). — P. 336.
9. Koves B., Cai T., Veeratterapillay R. et al. Benefits and Harms
of Treatment of Asymptomatic Bacteriuria: A Systematic Review and Meta-analysis by the European Association of Urology Urological Infection Guidelines Panel // Eur. Urol. - 2017. - №72 (6). -P. 865-68.
10. Kazemier B.M., Koningstein F.N., Schneeberger C. et al. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial // Lancet Infect. Dis. —
2015. — №15 (11). — P. 1324-33.
11. Cai T., Koves B., Johansen T.E. Asymptomatic bacteriuria, to screen or not to screen — and when to treat? // Curr Opin. Urol. — 2017. — №27 (2). — P. 107-111.
12. Hilt E.E., McKinley K., Pearce M.M., et al. Urine Is Not Sterile: Use of Enhanced Urine Culture Techniques To Detect Resident Bacterial Flora in the Adult Female Bladder // J. Clin. Microbiol. — 2014. — №52 (3). — P. 871-876.
13. Mueller E.R1., Wolfe A.J., Brubaker L. Female urinary microbiota // Curr Opin. Urol. — 2017. — №27 (3). — P. 282-86.
14. Brubaker L., Wolfe A.J. The new world of the urinary microbiota in women // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2015. — №213 (5). — P. 644-9.
15. Brubaker L., Wolfe A.J. The Female Urinary Microbiota/ Microbiome: Clinical and Research Implications // Rambam Maimonides Med. J. — 2017. — №28. — 8 (2).
16. Jacobs K.M., Thomas-White K.J., Hilt E.E. et al. Microorganisms Identified in the Maternal Bladder: Discovery of the Maternal Bladder Microbiota // AJP Rep. — 2017. — №7 (3).
17. Salvador E., Wagenlehner F., Köhler C.D. et al. Comparison of asymptomatic bacteriuria Escherichia coli isolates from healthy individuals versus those from hospital patients shows that long-term bladder colonization selects for attenuated virulence phenotypes // Infect. Immun. — 2012. — №80 (2). — P. 668-78.
18. Dobrindt U., Wullt B., Svanborg C. Asymtomatic Bacteriuria as a Model to Study the Coevolution of Hosts and Bacteria // Pathogens. —
2016. — №5 (1).
19. Wullt B., Svanborg C. Prevent Recurrent UTI. Pathogens. — 2016. — №5 (3).
20. Stork C., Kovacs B., Rozsai B. et al. Characterization of Asymptomatic Bacteriuria Escherichia coli Isolates in Search of Alternative Strains for Efficient Bacterial Interference against Uropathogens // Front Microbiol. — 2018. — №9. — P. 214.
