CC BY
134
УДК: 616.22+616.321] - 006.6-059
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ГОРТАНИ И ГОРТАНОГЛОТКИ
С.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов
ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»
Рак гортани и гортаноглотки - одна из сложных медико-социальных проблем в современной онкологии. Традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки остается комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство в объеме ларингэктомии. Перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных указанной локализации является внедрение в клиническую практику химиотерапии в сочетании с лучевой терапией и хирургическим вмешательством. Особая роль химиотерапии при сочетании с лучевой состоит в том, что, кроме противоопухолевого действия, препараты оказывают в большей или меньшей степени радиосенсибилизирующий эффект, увеличивают частоту локального контроля, а также снижают вероятность развития отдаленных метастазов. Химиотерапия, которая раньше применялась только как метод лечения больных с распространенными опухолями, имеющими рецидивы и метастазы, в настоящее время используется в неоадъювантном режиме с целью минимизации опухолевого процесса и уменьшения объема оперативного вмешательства или же в сочетании с лучевой терапией для проведения органосохранного лечения. Таким образом, у значительного числа больных сохраняются орган и его функция, что значительно улучшает качество жизни.
Ключевые слова: рак гортани и гортаноглотки, комбинированное лечение, качество жизни.
MODERN APPROACHES TO COMBINED MODALITY TREATMENT FOR LARYNGEAL AND LARYNGOPHARYNGEAL CANCERS S.Yu. Chizhevskaya, E.L. Choinzonov Cancer Research Institute, Tomsk
Treatment of laryngeal and laryngopharyngeal cancers is a significant medical problem. The combined treatment including radiation therapy and laryngectomy is considered to be a conventional treatment modality for patients with squamous cell laryngeal and laryngopharyngeal cancers. The treatment regimen involving chemotherapy in combination with radiation therapy and surgery is a prospective approach to increase the treatment efficacy. Besides anti-tumor effect, chemotherapy in combination with radiation therapy gives radiosensitizing effect to a greater or lesser extent, increases the rate of local control and decreases the risk of distant metastasis development. Chemotherapy previously used as a treatment modality for advanced disease with recurrence and metas-tases is currently used in neoadjuvant regimen to minimize tumor process and to decrease the extent of surgery, or it is combined with radiation therapy for performing organ-preserving treatment. Thus, the organ and its function can be preserved in most patients improving significantly their life quality.
Key words: laryngeal cancer, laryngopharyngeal cancer, combined modality treatment, chemotherapy, radiation therapy, treatment efficacy, life quality.
Злокачественные новообразования гортани и гортаноглотки представляют одну из актуальных и социально значимых проблем в современной онкологии и в статистических данных являются наиболее частыми локализациями среди органов головы и шеи. Их объединяет анатомическое соседство, одинаковые пути регионарного метастазирования, общие принципы лечения и подходы к реабилитации. В структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортани занимает 9-е место и составляет 1,82,2 % [17]. В последние годы наблюдается
тенденция к увеличению темпов прироста заболеваемости данной патологией. Так, если в 1970-1977 гг. в структуре общей онкологической заболеваемости рак гортани составлял от 1,6 до 1,8 %, то за период 1995-2002 гг. его доля возросла до 3,1 % [26]. Только за период с 1985 по 1991 г. число больных с впервые установленным злокачественным новообразованием гортани выросло на 15,5 на 100000 человек населения. В 2000 г. число вновь заболевших раком гортани составило 7,7 на 100000 населения Российской Федерации, при этом 65 %
больных были в трудоспособном возрасте [27]. В то же время рост числа больных указанной локализации наблюдается и за рубежом, по данным ряда авторов, 5 % всех новых случаев заболевания злокачественными новообразованиями в Европе и США относятся к раку гортани [19, 36]. В 2000 г. в России из всех вновь выявленных случаев заболевания раком гортани II стадия установлена у 32 % больных, III стадия - у 50,6 % и IV стадия -у 15 % пациентов [21].
Подобная ситуация наблюдается и при раке гортаноглотки. Это наиболее тяжелая и прогностически неблагоприятная форма рака, для которой характерны неспецифичность ранних клинических проявлений, сложность анатомотопографического строения, высокая частота регионарного метастазирования, низкая эффективность применяемых методов лечения, калечащий характер расширенно-комбинированных операций. В России ежегодно выявляется более 1500 случаев рака гортаноглотки (1994 г., -1572 случая, 2004 г. - 1673), что составляет, по данным за 2004 г., 0,4 % от общего числа впервые выявленных злокачественных новообразований, 2,4 % от опухолей органов дыхания, 40,9 % от новообразований глотки. Общий показатель заболеваемости раком гортаноглотки составил 1,17 на 100 000 населения, у мужчин 2,39 %, у женщин - 0,12 %. За 10-летний период (19942004 гг.) наблюдается прирост общего показателя данной локализации на 14,6 % [22].
Среди злокачественных новообразований гортани и гортаноглотки чаще всего (95 %) развивается плоскоклеточный рак. Злокачественные неэпителиальные опухоли встречаются достаточно редко - в 0,5-2,2 % случаев [16, 24].
Несмотря на то, что указанные новообразования можно отнести к опухолям визуальной локализации, до 75 % больных этой группы поступают в специализированные учреждения с местно-распространенным процессом T3-4N0M0, что, в свою очередь, приводит к высокой смертности (до 40 %) уже на первом году с момента постановки диагноза [9, 14]. Это обусловлено не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным использованием наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения.
Во многих специализированных отделениях России традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком гортани и горта-ноглотки остается комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство в объеме ларингэктомии [6, 14]. Результаты лечения, особенно у больных без регионарных метастазов, являются вполне удовлетворительными. Так, по данным различных авторов, 5-летняя выживаемость при распространенности процесса IIIA достигает 6082 % [1, 4, 17, 33, 38]. В то же время при местнораспространённых процессах часто приходится выполнять расширенные комбинированные операции калечащего характера, включающие удаление органа и прилежащих анатомических образований (корень языка, щитовидная железа). Часть больных к подобному объему хирургического лечения психологически не готовы и нередко отказываются от операции. Наличие постоянной трахеостомы, отсутствие голосовой функции значительно снижают качество жизни и адаптацию в социальной среде. Это, в свою очередь, заставляет клиницистов думать о новых подходах к лечению рака гортани и гортаноглот-ки с целью сохранения органа или о разработке и применении функционально-щадящих операций. Но для этого необходимы как условия эффективного терапевтического лечения, так и разработка и совершенствование хирургического компонента комбинированного лечения.
В течение последних 10 лет подходы к лечению местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки существенно изменились благодаря появлению новых противоопухолевых препаратов, а также широкому применению оптимальных вариантов химиотерапии в сочетании с хирургическим и лучевым лечением. Перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных раком гортани и гортаноглотки является внедрение в клиническую практику химиотерапии в сочетании с лучевой терапией и хирургическим вмешательством в плане комбинированного лечения [18]. Особая роль химиотерапии при сочетании с лучевой состоит в том, что, кроме противоопухолевого действия, препараты оказывают в большей или меньшей степени радиосенсибилизирующий эффект, увеличивают частоту локального контроля, а также
снижают вероятность развития отдаленных метастазов [11, 23]. Химиотерапия, которая раньше применялась только как метод лечения больных с распространенными опухолями, имеющими рецидивы и метастазы, в настоящее время используется в неоадъювантном режиме с целью минимизации опухолевого процесса и уменьшения объема оперативного вмешательства или же в сочетании с лучевой терапией для проведения органосохранного лечения. Таким образом, у значительного числа больных сохраняется орган и его функция, что ведёт к улучшению качества жизни [11, 31. 32].
Назначение цитостатиков в монорежиме оказалось малоэффективным. При использовании метотрексата частота объективных эффектов составила 31 %, проспидина - 17,3 %, блеомицина -18 %, 5-фторурацила - 15-25 %, цисплатина -16-39 %, УФТ - 27-30 %, виндезина - 0-25 %. Более обнадеживающие результаты были получены после введения в клиническую практику таксанов: паклитаксела - 34,5-43 % и доцетак-села - 32-42 % [20].
Уникальный механизм действия таксола демонстрирует высокую противоопухолевую активность препарата при лечении больных со злокачественными опухолями различной локализации, в том числе с плоскоклеточным раком головы и шеи. Его синергизм с другими цитостатиками, в первую очередь с производными платины и антрациклинами, позволяет надеяться на создание новых эффективных комбинаций полихимиотерапии на основе так-сола, что может значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения [22]. Использование паклитаксела в комбинации с препаратами платины позволяет повысить частоту объективных ответов до 80 %. Многочисленные исследования, стимулируемые высокой активностью и токсичностью цисплатина, были направлены на синтезирование аналогов препарата и привели к созданию карбоплатина, показавшего аналогичную активность и меньшую токсичность [20]. Наибольшая эффективность в лечении местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки достигается при использовании неоадъювантной химиотерапии. Теоретической предпосылкой проведения неоадъювантной химиотерапии у больных
местно-распространенным плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки является суждение о возможности достижения более высокой частоты объективных ответов при достижении высокой концентрации цитостатиков в ткани опухоли. В задачу неоадъювантной химиотерапии входит: 1) уменьшение массы опухоли, 2) уничтожение микрометастазов, 3) проведение операции в абластичных условиях [11]. При достаточном уменьшении размеров опухоли на втором этапе производится операция или лучевая терапия. Комбинация химиотерапии и лучевого лечения в одновременном или последовательном сочетании направлена на снижение частоты локальных рецидивов и метастазов.
По данным Российского онкологического центра им. Н.Н.Блохина, многочисленные исследования показали необходимость проведения не менее 2 курсов химиотерапии для правильной оценки эффекта. У больных с гистологически доказанным полным эффектом после химиотерапии выживаемость была выше по сравнению с больными с частичной регрессией. После успешной химиотерапии можно проводить эффективную лучевую терапию или выполнить хирургическое вмешательство без серьезных осложнений. Снижается при этом и частота отдаленного метастазирования. Пятилетняя выживаемость при проведении 2 циклов полихимиотерапии до облучения составила 78,1 % против 84,7 % при проведении лекарственного лечения в процессе облучения [11].
Н.И. Переводчикова и соавт. [18] отмечают, что неоадъювантная химиотерапия вызывает регрессию опухоли у 60-90 % пациентов с местно-распространенным заболеванием. Полная регрессия наблюдалась в 20-50 % случаев, причем в 25-60 % при гистологическом исследовании операционного материала не найдено опухолевых клеток. Регрессия опухоли в ответ на химиотерапию позволяет предсказать и положительный эффект лучевой терапии. В ряде случаев при раке гортани III стадии после химиотерапии удается отказаться от запланированной ларингэктомии и сохранить больному гортань и голос, тем самым улучшить качество жизни.
Дополнительные возможности в повышении эффективности комбинированных методов лечения открываются с появлением новых высокоэффективных химиопрепаратов и раз-
работке более совершенных вариантов лучевой терапии [5, 10, 37, 35]. Одним из перспективных направлений является лучевая терапия в режиме мультифракционирования дозы. Механизмы, посредством которых химиотерапия потенцирует цитотоксический эффект лучевой терапии, включают: 1) подавление репродукции сублетально поврежденных клеток; 2) сенсибилизацию гипоксических клеток; 3) синхронизацию клеточного деления. Проведение расщепленного курса лучевой терапии позволяет довести суммарную очаговую дозу до 70,0-72,0 Гр, не увеличивая процент лучевых осложнений. По сравнению с традиционным облучением (2 гр. 5 раз в неделю) данный метод имеет свое преимущество, способствует снижению частоты регионарного метастазирования и уменьшению числа лучевых эпителиитов [3].
В настоящее время большое значение придаётся совершенствованию хирургического этапа комбинированного лечения при местно-распространённых опухолях гортани и гортаноглотки, с этой целью разрабатываются новые варианты расширенных резекций, а также методики реконструкций этих органов [2, 4. 22]. При этом предусматривается решение двух основных задач: абластичное удаление злокачественной опухоли и максимальное восстановление жизненно важных органов [15, 28].
В Санкт-Петербургском НИИ уха, горла, носа и речи применяется методика контурной пластики гортани имплантацией синтетического полимера «Формакрил» у больных, перенесших реконструктивно-восстановительные операции по поводу рака гортани. Этот способ позволил добиться улучшения голосовой функции у 82 % больных, в том числе перенесших расширенные резекции гортани и гортаноглотки [7, 24].
Опыт работы РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН позволил накопить клинический материал по органосохраняющему лечению 105 больных раком гортани T3 4N0M0, которым выполнены передне-боковые, субтотальные и надскладочные резекции. Получены удовлетворительные функциональные результаты. Голосовая функция восстановлена у 89 % больных, дыхательная -у 85%, защитная - у 77 %. Однако 23 % больных остались канюленосителями. Пятилетняя выживаемость составила 78 % [2].
На большом клиническом материале в МНИИО им. П.А. Герцена разработаны функ-ционально-щадящие операции при раке горта-ноглотки, которые предусматривают резекцию гортаноглотки с сохранением гортани при Т3 либо ее удаление при распространенном поражении обоих органов (Т4). Дыхательная функция была восстановлена у 79,1 % больных, пищепроводная - у 90 %, псевдоголосовая функция за счет трахеопищеводного шунтирования у 39 %. Выживаемость в первый год составила 81,8 % [22].
Большой интерес у специалистов, занимающихся лечением опухолей головы и шеи, вызывает проблема эндопротезирования гортани, с помощью которого одновременно решается несколько задач: компенсация каркасной функции, предупреждение послеоперационного стенози-рования, пролонгированное лекарственное воздействие на послеоперационную рану при пропитывании эндопротеза антибактериальными, противовоспалительными и стимулирующими препаратами [9].
С 1998 г. в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН накоплен определенный опыт и применяются эндопротезы оригинальной конструкции из пористого никелида титана [12]. После выполнения органосохранного лечения рака гортани с одномоментным эндопротезированием дыхательная функция восстановлена у 94,2 % больных, голосовая функция - у 90,1 %, защитная функция - у 96 % [29].
Решение проблем лечения рака гортани и гортаноглотки во многом создаёт предпосылки и расширяет возможности проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению утраченных или ослабленных функций в последующем, а также существенно влияет на улучшение качества жизни. Значительная распространенность рака гортани и гортаноглотки, сложность и стойкость нарушенных функций дыхания, речи, глотания, жевания, сопровождающихся длительной и, нередко, стойкой утратой трудоспособности, ставят проблему реабилитации и качества жизни больных в ряд важнейших медико-социальных проблем [1, 25, 34].
В настоящее время качество жизни онкологических больных является одним из основных критериев оценки эффективности проводимого
лечения наряду с традиционными клиническими показателями: первичным опухолевым ответом, непосредственными и отдаленными результатами лечения, выживаемостью [8, 13, 30]. В современной онкологии складывается такая ситуация, когда и сам пациент, и врач закономерно ставят вопрос о повышении качества жизни как на этапах лечения, так и после его завершения. Уникальность проведения исследований качества жизни состоит в том, что именно данная методология открывает возможности точного описания и измерения сложной гаммы многоплановых нарушений, которые происходят с онкологическим больным при комбинированном лечении и после его окончания, позволяет изучить влияние заболевания и лечения на показатели качества жизни больного. С 1990 г. проводятся многоцентровые рандомизированные исследования, в которых наряду с другими параметрами (первичный опухолевый ответ, эффективность лечения, выживаемость) оценивается и качество жизни. Подобные исследования выполняются в 30 странах мира, в том числе последнее время в России и с 2004 г. в НИИ онкологии тНц СО РАМН в рамках международного протокола с Европейской организацией изучения и лечения рака (Бельгия, г. Брюссель).
Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в лечении рака гортани и гортаноглотки, многие аспекты этой проблемы остаются нерешенными. Все вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по поиску новых и совершенствованию существующих способов комбинированного лечения данной локализации, оценки его эффективности и качества жизни больных.
ЛИТЕРАТУРА
1Акетова Т.А., Любаев В.Л., Бойков В.П. и др. Реабилитация больных раком гортани // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2003. №2. С.42-45.
2. Алферов В.С. Органосохраняющее лечение рака гортани // Материалы Y Российской онкологической конференции. 2000. С. 80-81.
3. БарышевВ.В. Эффективность самостоятельного лучевого и комбинированного лечения рака гортани Т3 с использованием радиомодификаторов и различных методик лучевой терапии по показателям регионарного и отдаленного метастазирования: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006. 17 с.
4. Битюцкий П.Г. Функционально-щадящие операции при
комбинированном лечении больных раком гортани: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. М., 1990. 21 с.
5. ГорбуновВА. Химиотерапия рака: доказательная медицина и новые лекарства в онкологии // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. Ч. 1. С. 51-55.
6. Дарьялова С.Л. Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей // Материалы V Российской онкологической конференции. 2001. С.102-103.
7. Иванов С.В. Новые способы улучшения голосовой функции у больных раком гортани после хордэктомии // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1999. №1 (17). С. 120-125.
8. Ионова Т.И., Новик АА., Сухонос ЮА. Качество жизни онкологических больных // Вопросы онкологии. 1999. №6. С. 759-752.
9. Клочихин А.Л. Аутопластика как способ реконструкции просвета гортани и трахеи при обширных их поражениях различной этиологии // Материалы V Российской онкологической конференции. М., 2001. С.148.
10. Масленникова А.В., Ильин Н.В., Терентьев И.Г. Химиолучевая и термолучевая терапия прогностически неблагоприятного рака глотки и гортани // Российской онкологический журнал. №6, 2006. С.28-31.
11. Матакова И.С. Результаты химиолучевого лечения рака гортани T3N0M0 // Материалы VIII Российского онкологического кнгресса. 2004. С. 134-135.
12. Мухамедов М.Р. Новые технологии в лечении и реабилитации больных раком гортани: Дис. .д-ра. мед. наук. Томск, 2005. 293 с.
13. Новик АА., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.; М., 2002, 320 с.
14. Ольшанский В.О. Ошибки в диагностике и лечении рака гортани // Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Чиссова, А.Х.Трахтенберга. М.: Медицина,
2001. С. 226-240.
15. Ольшанский В.О., Кожанов Л.Г. Хирургическая реабилитация голосовой функции после полного удаления гортани // Реабилитация онкологических больных при функционально-щадящем лечении. М., 1995. С.46-63.
16. ПачесА.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 1997. 480 с.
17. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. 479 c.
18. Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. 1-е изд., перераб. и доп. М., 2004.
19. Письменный В.И. Зависимость осложнений результатов реабилитации качества жизни больных от объема и формы неоглотки после ларингэктомии // Вестник СамГУ 2006. №4 (44). С. 227-237.
20. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. Таксол в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи // Таксол в клинической практике / Под ред. Н.И. Переводчиковой 2003.
21. Решетов И.В. Реабилитация онкологических больных: Избранные лекции по клинической онкологии. М.: Медицина,
2002. 375 c.
22. Решетов И.В., Чиссов В.И., Трофимов Е.И. Рак гортаноглотки. М., 2005. 300 с.
23. Ткачев С.И., ЛюбаевВ.П., МатякинЕ.Г. и др. Химиолучевая
терапия плоскоклеточного рака головы и шеи // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. 2004. С.
24. Ушаков В.С., Иванов С.В. Рак гортани: современные возможности и перспективы // Практическая онкология. 2003. Т. 4, №1. С.56-60.
25. Фейгин Г.А., Джунушалиев К.К., Байкова Т.К. Органосохраняющая хирургия рака надгортанника при распространении на корень языка и гортаноглотку // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. №1. С.96-100.
26. ЧиссовВ.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации в 2000 г. М.: Медицина, 2001.
27. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.В., Ременник В.Н. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации. М., 2000. 24 с.
28. Чойнзонов Е.Л., Балацкая Л.Н., Кицманюк З.Д. и др. Реабилитация больных опухолями головы и шеи. Томск: Изд-во НТЛ, 2003. 296 с.
29. Чойнзонов Е.Л., Мухамедов М.Р., Балацкая Л.Н. Рак гортани. Современные аспекты лечения и реабилитации. -Томск.: Изд-во НТЛ, 2006. -280 с.
30. Colman S.S. et al. Application of the extended methodology among migraineurs: results from a clinical trail.// Qual. Life Res. 2000. Vol. 9, № 3. P 258.
31. Janinis J. et al. Sequential chemoradiotherapy with docetaxel,
cisplatin and 5 fluorouracil in patients with locally advanced head and neck cancer // Amer. J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 24. P. 227-233.
32. Lee-Preston V et al. Optimizing the assessment of quality of life after laryngeal cancer treatment // J. Laryngol. Otol. 2004. Vol. 118. № 6. P. 432^38.
33. Major M.S. et al. Quality of life after treatment for advanced laryngeal and hypopharyngeal cancer // Laryngoscope. 2001. Vol. 111. № 8. P. 1379-1382.
34. Ozudorgu E. Functional outcomes after supracricoid partial laryngectomy // Kulac. Burun. Ihtis. Derg. 2002. Vol. 9. № 1. P. 54-58.
35. Sarini J. Induction chemotherapy and larynx preservation: is such practice useful // Bull. Cancer. 2002. Vol. 89. № 44. P. 411-417.
36. Soott P.M.J. et al. Complications of pharyngeal myotomy for alaryngeal voice rehabilitation // J. Otology Laryngol. 1993. Vol. 107. P. 430 - 433.
37. Vokes E.E. et al. Induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage IV head and neck cancer: an attempt at locoregional and systemic tumor control // Proc. ASCO. 2000. Vol. 19. P. 419 A. - Abstr. 1653.
38. Weinstein G.S. et al. Larynx preservation with supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy. Correlation of videostroboscopic findings and voice parameters //Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2002. Vol. 111, № 1. P 1-7.
nocTynn^a 11.05.07
