CC BY
147УДК 616.9
DOI 10.38163/978-5-6043859-4-4_2020_57
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19
Гуриева Залина Сталинбековна.
Россия, г. Владикавказ, ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» МЗ РФ, доцент кафедры инфекционных болезней, [email protected].
Аннотация. В статье приведены современные протоколы лечения нового острого респираторного заболевания, возбудителем которого является коронавирус COVID-19. В патогенезе заболевания много неясного. Применяется чаще всего поддерживающие методы лечения. Применение сильнодействующих противовирусных препаратов, таких, как ремдесивир, хлорохин или лопинавир/ритонавир, ограничено, необходимы надежные данные дополнительных клинических испытаний.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, противовирусные препараты, протоколы лечения коронавирусной инфекции.
CURRENT COVID-19 TREATMENT PROTOCOLS
Gurieva Zalina Stalinbekovna.
Russia, Vladikavkaz, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "North Ossetian State Medical Academy" of the Health Ministry of the Russian Federation, Associate Professor of the Infectious Diseases Department, [email protected].
Abstract. Modern treatment protocols for a new acute respiratory disease, which causative agent is the COVID-19 corona virus are presented in the article. The pathogenesis of the disease is much unclear. Most often, supportive treatment methods are used. The use of strong antiviral drugs such as remdesivir, chloroquine, or lopinavir / ritonavir is limited, and reliable data from additional clinical trials are needed.
Keywords: coronavirus infection, COVID-19, antiviral drugs, treatment protocols for coronavirus infection.
Острое респираторное заболевание, вызванное неизвестным ранее коронавирусом (SARS-CoV-2), коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) распространилась из Китая по всему миру. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила эпидемию COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. Появление SARS-CoV-2 двух других -
коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV в 2002 году и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV в 2012 году, ознаменовало третье внедрение высокопатогенного и крупномасштабного эпидемического коронавируса в человеческую популяцию в XXI веке. По состоянию на 12 ноября 2020 года в России было зарегистрировано в общей сложности 1,8 млн. подтвержденных случаев заболевания, 32 тысячи человек умерло (летальность 1,7%).
Передача SARS-CoV-2 от человека к человеку часто происходит между членами семьи и друзьями, которые тесно контактируют между собой. По оперативным данным китайских исследователей, в феврале 2020 г. из всех заболевших 31% больных посещали Ухань, а 72% - общались с приехавшими из Уханя [1]. Оставшиеся 4% - это медики, лечившие пациентов с COVID-19. В то время как передача SARS-CoV и MERS-CoV происходит, главным образом, через внутрибольничные контакты [2, 3].
Как любое острое респираторное инфекционное заболевание, COVID-19 распространяется воздушно-капельным путём, через выделения при дыхании и кашле и через прямой контакт [4,5]. В то же время, SARS-CoV-2 был выделен из крови и из фекальных мазков пациентов с тяжелой пневмонией, что позволяет предположить разные пути передачи инфекции. Белок ACE2 в изобилии присутствует на поверхности альвеолярных эпителиоцитов легких и энтероцитов тонкой кишки [6], что может помочь понять пути распространения инфекции и проявления заболевания. По данным современных эпидемиологических исследований, инкубационный период составляет 1-14 дней, в основном 3-7 дней, а заразность COVID-19 наблюдается также в латентный период [7]. Средний возраст больных составляет 47-59 лет [1, 4, 8]. У пациентов с COVID-19 наблюдаются такие симптомы, как лихорадка, недомогание и кашель [9]. Большинство взрослых или детей с инфекцией SARS-CoV-2 имеют легкие гриппоподобные симптомы, а некоторые пациенты находятся в критическом состоянии и быстро развивают острый респираторный дистресс-синдром, дыхательную недостаточность, полиорганную недостаточность и летальный исход [10].
Выполнена идентификация SARS-CoV-2 с помощью классических постулатов Коха и наблюдения за его морфологией с помощью электронной микроскопии [11]. Золотым стандартом клинической диагностики COVID-19 является обнаружение нуклеиновых кислот в образцах мазков из носа и горла или других дыхательных путей с помощью ПЦР в режиме реального времени и дальнейшее подтверждение секвенированием.
Общие клинические проявления включают лихорадку (89%), кашель (68%), слабость (38%), выделение мокроты (33%), одышку (19%), боль в горле (14%) и головную боль (14%) [1]. У части больных проявляются желудочно-кишечные симптомы, сопровождавшиеся диареей (4%) и рвотой (5%). Лихорадка и кашель являются доминирующими симптомами, в то время как симптомы со стороны верхних дыхательных путей и желудочно-кишечные
симптомы более редки, что свидетельствует о различиях в вирусном тропизме по сравнению с SARS-CoV, MERS-CoV и гриппом [12, 13, 14]. Пожилые люди и лица с сопутствующими заболеваниями (гипертоническая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, сердечнососудистые заболевания) быстро развивают острый респираторный дистресс-синдром, септический шок, метаболический ацидоз, трудно поддающийся коррекции, и коагуляционную дисфункцию, часто приводящую к смерти [10].
По результатам лабораторных исследований у большинства пациентов наблюдается нормальное или пониженное количество лейкоцитов и лимфоцитопения [1, 15]. У тяжелых пациентов уровень нейтрофилов, Д-димера, мочевины крови и креатинина значительно повышается, а количество лимфоцитов продолжает снижаться. Повышается уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухоли-а ФНО-а), что свидетельствует об изменении иммунного статуса больных. У пациентов с тяжелым течением в плазме крови наблюдаются более высокие уровни ГЬ-2, ГЬ-7, ГЬ-10, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора GCSF, 10 Ш интерферон-гамма-индуцированного белка 1Р-10, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 MCP-1, макрофагального воспалительного белка 1-а М1Р-1а и ШР-а [10].
Компьютерная томография грудной клетки показывает симптом «матового стекла» (56,4%) и двустороннего поражения (51,8%) [1], затемнения имеют иногда округлую форму и периферическое расположение в легких [16]. Однако у части пациентов находят нормальные КТ-изображения. Диагностическая чувствительность рентгенологического метода ещё более ограничена, поэтому диагноз необходимо верифицировать с помощью клинических симптомов и выявления вирусной РНК.
Осложнения и клинические исходы.
Большинство пациентов имеют хороший прогноз, однако некоторые пациенты переходят в критическое состояние, особенно пожилые и имеющие хронические заболевания. В России в течение 2020 г. выявлено 1,8 млн. случаев заболевания SARS-CoV-2 и 32 тысячи умерших, что составляет летальность 1,7% и смертность 22,6/100000 жителей (за 10 месяцев) [по данным Оперативные данные. Стоп-коронавирус РФ]. Осложнения включают острый респираторный дистресс-синдром, аритмию, шок [8], острое повреждение почек, острое повреждение сердца, дисфункцию печени и вторичную инфекцию [10]. Неблагоприятный клинический исход связан с тяжестью заболевания. Болезнь имеет тенденцию прогрессировать быстрее у пожилых людей, при этом медианное число дней от появления первых симптомов до смерти короче у людей в возрасте 65 лет и старше [17, 18]. Как и у пациентов с гриппом Н7№ [19], пожилые мужчины с сопутствующими заболеваниями и острым респираторным дистресс-синдромом имеют более высокий риск смерти. Новорожденные и пожилые люди нуждаются в большем внимании и заботе из-за их незрелой или слабой иммунной системы [20].
Современные методы лечения COVID-19.
Учитывая отсутствие эффективной противовирусной терапии против COVID-19, современные методы лечения в основном сосредоточены на симптоматической и респираторной поддержке в соответствии с диагнозом и лечением пневмонии, вызванной COVID-19 [21]. Почти все пациенты получают кислородную терапию. ВОЗ рекомендует экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) пациентам с рефрактерной гипоксемией [22]. В некоторых критических случаях проводится лечение с помощью плазмы реконвалесцентов и иммуноглобулина G, в соответствии с возможностями [23].
Противовирусное лечение.
Основываясь на опыте борьбы с эпидемиями SARS-CoV и MERS-CoV ранее, мы можем извлечь некоторые уроки для некоторых стратегий лечения коронавируса [24]. Противовирусные препараты и системное лечение кортикостероидами, широко применявшиеся ранее в клинической практике, включая ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, перамивир, занамивир и др.), ганцикловир, ацикловир и рибавирин, а также метилпреднизолон [8, 25] для вируса гриппа, являются недействительными для COVID-19 и не рекомендуются. Ремдесивир (GS-5734) является Г-цианозамещенным аналогом аденозиннуклеотида и проявляет противовирусную активность широкого спектра действия в отношении нескольких РНК-вирусов. Основываясь на данных, полученных in vitro на клеточной линии и на мышах, ремдесивир может интерферировать с полимеразой NSP12 даже в условиях интактной активности корректуры экзона [26]. Сообщалось, что ремдесивир успешно применён в первом случае заболевания COVID-19 в США [27]. Хлорохин представляет собой препарат с большим потенциалом для лечения COVID-19. Хлорохин использовался для лечения малярии в течение многих лет [28], однако его механизм действия не очень хорошо изучен в отношении вирусных инфекций. Предполагаются несколько возможных механизмов. Хлорохин ингибирует рН-зависимые стадии репликации нескольких вирусов [29], оказывая мощное влияние на инфекцию и распространение SARS-CoV [30]. Хлорохин оказывает иммуномодулирующее действие, подавляя продукцию и высвобождение ФНО-а и ИЛ-6. Кроме того, он представляет собой новый класс ингибиторов аутофагии [31], которые могут препятствовать вирусной инфекции и репликации. Несколько исследований показали, что хлорохин вмешивается в гликозилирование клеточных рецепторов SARS-CoV [80] и функционирует как на начальных, так и на пост-начальных стадиях инфекции COVID-19 в клетках Vero E6 [32]. Было доказано, что комбинация ремдесивира и хлорохина эффективно ингибирует недавно появившийся SARS-CoV-2 in vitro.
Ранее подтверждено, что ингибиторы протеаз лопинавир и ритонавир, используемые для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [33], могут улучшить у пациентов исход SARS-CoV и MERS-CoV [34, 35]. Сообщалось, что вирусная нагрузка ß-коронавируса у пациента с COVID-
19 в Корее значительно снизилась после лечения лопинавиром/ритонавиром [36]. Кроме того, клиницисты комбинировали лечение китайской и западной медициной, включая лопинавир/ритонавир (Калетра®), Арбидол и капсулу Шуфэн Цзеду (SFJDC, традиционная китайская медицина), и добились значительного улучшения симптомов, связанных с пневмонией, в Шанхайском клиническом центре общественного здравоохранения, Китай [37]. К другим противовирусным препаратам относятся нитазоксанид, фавипиравир, нафамостат и т. д.
В лечении используются исследуемый синтетический ингибитор сериновой протеазы нафамостат, который предотвращает слияние мембран за счет снижения высвобождения катепсина В [38, 39]. Одобрен синтетический гуанозиновый нуклеозид рибавирина, препятствующий синтезу вирусной мРНК (проявляет активность широкого спектра действия в отношении нескольких РНК и ДНК вирусов) HCV, SARS, MERS [40-42].
Осельтамивир - ингибитор нейраминидазы, ингибирующий активность вирусного фермента нейраминидазы, предотвращающий почкование из клетки-хозяина, репликацию вируса и инфекционность вирусов гриппа А [43, 44].
Аналог Пенцикловира/Ацикловира нуклеозида - синтетическое производное гуанина, приводящее к прекращению цепи ВПГ, ВЗВ [45].
Исследуется аналог нуклеозида ганцикловир - мощный ингибитор семейства герпесвирусов, включая цитомегаловирус СПИДа-ВИЧ.
Исследуется аналог нуклеозида Фавипиравир (Т-705) - ингибитор вирусной РНК-полимеразы, действующий на вирусное генетическое копирование для предотвращения его размножения, не влияет на синтез клеточной РНК или ДНК хозяина. Применяется при лихорадке Эбола, гриппе А(НШ1) [46-48].
Выводы.
Вспышка COVID-19 быстро прокатилась по Китаю и распространилась на весь мир за пределами Китая. Ученые добились прогресса в характеристике нового коронавируса и активно работают над терапией и вакцинами против этого вируса. Современные знания о SARS-CoV-2 таковы: Возникающая пневмония COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, проявляет сильную инфекционность, но меньшую вирулентность, по сравнению с SARS и MERS, с точки зрения заболеваемости и смертности. Происходя из резервуара летучих мышей и неизвестных промежуточных хозяев, SARS-CoV-2 связывается с ACE2 с высоким сродством в качестве рецептора вируса для заражения человека. Наиболее восприимчивое население - это пожилые люди и люди с хроническими сопутствующими заболеваниями, которые требуют большего внимания и ухода. Поддерживающие методы лечения в сочетании с сильнодействующими противовирусными препаратами, такими как ремдесивир, хлорохин или лопинавир/ритонавир, оказывают определенное влияние на лечение пациентов с COVID-19, однако необходимы надежные данные дополнительных клинических испытаний.
Многие вопросы остаются неясными и необходимы дополнительные исследования для изучения механизма передачи и патогенности возникающего коронавируса. Предстоит внести окончательную ясность в молекулярный механизм проникновения и репликации вируса, что необходимо для будущих исследований по разработке таргетных противовирусных препаратов и вакцин.
Библиографический список.
1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. 10.1056/NEJMoa2002032.
2. Chowell G, Abdirizak F, Lee S, Lee J, Jung E, Nishiura H, et al. Transmission characteristics of MERS and SARS in the healthcare setting: a comparative study. BMC Med. 2015; 13:210. doi: 10.1186/s12916-015-0450-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
3. Kang CK, Song KH, Choe PG, Park WB, Bang JH, Kim ES, et al. Clinical and epidemiologic characteristics of spreaders of middle east respiratory syndrome coronavirus during the 2015 outbreak in Korea. J Korean Med Sci. 2017;32(5):744-749. doi: 10.3346/jkms.2017.32.5.744. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
4. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020. 10.1056/NEJMoa2001316 [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed]
5. Lee PI, Hsueh PR. Emerging threats from zoonotic coronaviruses-from SARS and MERS to 2019-nCoV. J Microbiol Immunol Infect. 2020. 10.1016/j.jmii.2020.02.001 [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed].
6. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631-637. doi: 10.1002/path.1570. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
7. Jin YH, Cai L, Cheng ZS, Cheng H, Deng T, Fan YP, et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) Mil Med Res. 2020;7(1):4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].
8. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. 10.1001/jama.2020.1585 [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed].
9. Poutanen SM, Low DE, Henry B, Finkelstein S, Rose D, Green K, et al. Identification of severe acute respiratory syndrome in Canada. N Engl J Med. 2003;348(20): 1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa030634. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
10. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,
China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
11. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: the mystery and the miracle. J Med Virol. 2020;92(4):401-402. doi: 10.1002/jmv.25678. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Lee N, Hui D, Wu A, Chan P, Cameron P, Joynt GM, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med. 2003;348(20): 1986-1994. doi: 10.1056/NEJMoa030685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
13. Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, Al-Rabiah FA, Al-Hajjar S, AlBarrak A, et al. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2013;13(9):752-761. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70204-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
14. Wang H, Xiao X, Lu J, Chen Z, Li K, Liu H, et al. Factors associated with clinical outcome in 25 patients with avian influenza a (H7N9) infection in Guangzhou, China. BMC Infect Dis. 2016;16(1):534. doi: 10.1186/s12879-016-1840-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
15. Kui L, Fang YY, Deng Y, Liu W, Wang MF, Ma JP, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J. 2020. 10.1097/CM9.0000000000000744 [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed].
16. Chung M, Bernheim A, Mei X, Zhang N, Huang M, Zeng X, et al. CT imaging features of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020;200230. 10.1148/radiol.2020200230. [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed].
17. Wang W, Tang J, Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China. J Med Virol. 2020;92(4):441-447. doi: 10.1002/jmv.25689. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
18. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020. 10.1016/s2213-2600(20)30079-5. [PMC free article] [PubMed].
19. Gao HN, Lu HZ, Cao B, Du B, Shang H, Gan JH, et al. Clinical findings in 111 cases of influenza a (H7N9) virus infection. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-2285. doi: 10.1056/NEJMoa1305584. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
20. Wang J, Qi H, Bao L, Li F, Shi Y, National Clinical Research Center for Child H, et al. A contingency plan for the management of the 2019 novel coronavirus outbreak in neonatal intensive care units. Lancet Child Adolesc Health. 2020. 10.1016/S2352-4642(20)30040-7 [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed]
21. National Health Commission of the People's Republic of China. Diagnosis and Treatment of Pneumonia Caused by 2019-nCoV (version 6) 2020. [Google Scholar].
22. WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. https://www.who.int/publications-
detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected. Accessed 28 Jan 2020.
23. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020. 10.1016/s1473-3099(20)30141-9. [PMC free article] [PubMed].
24. Zumla A, Chan JF, Azhar EI, Hui DS, Yuen KY. Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(5):327-347. doi: 10.1038/nrd.2015.37. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
25. Li H, Wang YM, Xu JY, Cao B. Potential antiviral therapeutics for 2019 Novel Coronavirus. Chin J Tuberc Respir Dis. 2020;43(0): E002. [PubMed] [Google Scholar].
26. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (gs-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio. 2018;9(2): e00221-e00218. doi: 10.1128/mBio.00221-18. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
27. Holshue Michelle L., DeBolt Chas, Lindquist Scott, Lofy Kathy H., Wiesman John, Bruce Hollianne, Spitters Christopher, Ericson Keith, Wilkerson Sara, Tural Ahmet, Diaz George, Cohn Amanda, Fox LeAnne, Patel Anita, Gerber Susan I., Kim Lindsay, Tong Suxiang, Lu Xiaoyan, Lindstrom Steve, Pallansch Mark A., Weldon William C., Biggs Holly M., Uyeki Timothy M., Pillai Satish K. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. 2020;382(10):929-936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
28. Aguiar ACC, Murce E, Cortopassi WA, Pimentel AS, Almeida M, Barros DCS, et al. Chloroquine analogs as antimalarial candidates with potent in vitro and in vivo activity. Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2018;8(3):459-464. doi: 10.1016/j.ijpddr.2018.10.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3(11):722-727. doi: 10.1016/S1473-3099(03)00806-5.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
30. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. doi: 10.1186/1743-422X-2-69.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]..
31. Golden EB, Cho HY, Hofman FM, Louie SG, Schonthal AH, Chen TC. Quinoline-based antimalarial drugs: a novel class of autophagy inhibitors. Neurosurg Focus. 2015;38(3): E12. doi: 10.3171/2014.12.F0CUS14748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
32. Wang Manli, Cao Ruiyuan, Zhang Leike, Yang Xinglou, Liu Jia, Xu Mingyue, Shi Zhengli, Hu Zhihong, Zhong Wu, Xiao Gengfu. Remdesivir and chloroquine
effectively inhibit the recently emerged novel Coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. 2020;30(3):269-271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
33. Cvetkovic RS, Goa KL. Lopinavir/ritonavir: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs. 2003;63(8):769-802. doi: 10.2165/00003495200363080-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
34. Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, Aziz Jokhdar HA, Alothman A, Balkhy HH, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-ß1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials. 2020;21(1):8. doi: 10.1186/s13063-019-3846-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
35. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
36. Lim J, Jeon S, Shin HY, Kim MJ, Seong YM, Lee WJ, et al. Case of the index patient who caused tertiary transmission of COVID-19 infection in Korea: the application of lopinavir/ritonavir for the treatment of COVID-19 infected pneumonia monitored by quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020;35(6):e79. doi: 10.3346/jkms.2020.35. e79. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
37. Wang Z, Chen X, Lu Y, Chen F, Zhang W. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends. 2020. 10.5582/bst.2020.01030 [Epub ahead of print]. [PubMed].
38. Hsieh HP, Hsu JT. Strategies of development of antiviral agents directed against influenza virus replication. Curr Pharm Des. 2007;13(34):3531-3542. doi: 10.2174/138161207782794248. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Nishimura H, Yamaya M. A synthetic serine protease inhibitor, Nafamostat Mesilate, is a drug potentially applicable to the treatment of ebola virus disease. Tohoku J Exp Med. 2015;237(1):45-50. doi: 10.1620/tjem.237.45. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
40. PAAASLD-IDSA H Guidance & Panel Hepatitis C guidance 2018 update: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2018;67(10):1477-1492. doi: 10.1093/cid/ciy585. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
41. Tsang K, Zhong NS. SARS: pharmacotherapy. Respirology. 2003;8(Suppl 1): S25-S30. doi: 10.1046/j.1440-1843.2003.00525.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
42. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, Al-Hameed F, Al-Omari A, Al Qasim E, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east
respiratory syndrome: a multicenter observational study. Clin Infect Dis. 2019. 10.1093/cid/ciz544 [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed].
43. McQuade B, Blair M. Influenza treatment with oseltamivir outside of labeled recommendations. Am J Health. 2015;72(2): 112—116. [PubMed] [Google Scholar].
44. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014;348: g2545. doi: 10.1136/bmj.g 2545. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
45. Shiraki K. Antiviral drugs against alphaherpesvirus. Adv Exp Med Biol. 2018; 1045:103-122. doi: 10.1007/978-981-10-7230-7_6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
46. Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Shiraki K, Smee DF, Barnard DL. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antivir Res. 2013;100(2):446-454. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.09.015.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
47. Goldhill DH, Te Velthuis AJW, Fletcher RA, Langat P, Zambon M, Lackenby A, et al. The mechanism of resistance to favipiravir in influenza. P Natl Acad Sci USA. 2018;115(45): 11613-11618. doi: 10.1073/pnas.1811345115. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
48. Cardile AP, Warren TK, Martins KA, Reisler RB, Bavari S. Will there be a cure for Ebola? Annu Rev Pharmacol. 2017; 57: 329-348. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010716-105055. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
