CC BY
18Лекция
_ V.
Современные проблемы диагностики и медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией
Т.К. Чернявская
Во второй половине ХХ века произошло формирование новой концепции о механизмах развития артериальной гипертонии. Сегодня артериальная гипертония рассматривается как комплекс измененных нейрогумо-ральных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимодействие между которыми приводит не только к поддержанию повышенных цифр артериального давления, но и к патологическому изменению органов-мишеней, что во многом предопределяет качество и длительность жизни пациента с артериальной гипертонией.
В современной кардиологии основная роль в формировании и про-грессировании всех сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертонии, принадлежит нейрогормональным нарушениям, которые проявляются дисбалансом между вазоконстрикторами и вазодилата-торами [5]. С одной стороны на чаше весов нейрогормонального баланса находятся нейрогормоны, вызывающие вазоконстрикцию (спазм сосудов), ремоделирование и антидиурез. Основными представителями данной группы нейрогормонов являются компоненты ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы, симпато-адренало-вой системы, эндотелин и вазопрес-син. Противодействуют им гормоны с вазодилатирующим и диуретическим эффектами, блокирующие процессы
Татьяна Константиновна Чернявская - канд. мед. наук, кафедра пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета РГМУ.
ремоделирования, основным из которых является оксид азота (NO), а также натрийуретические пептиды (НП), кал-ликреин-кининовая система и проста-циклин. Разнонаправленное влияние вазоконстрикторов и вазодилататоров поддерживает определенный тонус сосудистой стенки, который, в свою очередь, определяет общее периферическое сопротивление, а следовательно, и показатели центральной гемодинамики, которые меняются в зависимости от преобладания констрикторных или дилатирующих воздействий.
Как известно, артериальная стенка состоит из трех основных слоев: интимы, медии (гладкая мускулатура) и ад-вентиции (наружный слой, содержащий кровеносные сосуды и нервные окончания) [26]. Основным компонентом интимы является эндотелий - монослой клеток, обладающих высокой метаболитической и секреторной активностью. Площадь всех эндотели-альных клеток равна площади футбольного поля, а в длину составляет 7 км. Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая тонкую регуляцию просвета сосуда в зависимости от скорости кровотока и кровяного давления на сосудистую стенку, метаболических потребностей участка ткани, снабжаемого данным сосудом и т.д. [7].
Впервые о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале Nature в 1980 г. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному из-
менению мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная роль в этом отводилась эндо-телиальным клеткам, которые были охарактеризованы как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями".
За последние 25 лет было доказано, что эндотелий - это не пассивный барьер между органами и тканями, а активный орган весом 1,5-1,8 кг, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий активно участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, развитии тромбозов, сепсиса и осложнений сахарного диабета [77]. Основные функции эндотелия представлены ниже [15]:
• высвобождение вазоактивных агентов, обеспечивающих тонус сосудов (оксид азота, эндотелин, ангиотензин I (и, возможно, ангиотензин II), проста-циклин, тромбоксан);
• препятствие коагуляции (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует адгезии тромбоцитов к стенке сосуда);
• участие в фибринолизисе. Синтез про-стациклина и N0 - естественных дез-агрегантов. Образование ЬРА (тканевого активатора плазминогена), экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин и гепа-риноподобные гликозаминогликаны;
• иммунные функции (представление антигенов иммунокомпетентным клет-
кам, секреция интерлейкина-1 (стимулятора Т-лимфоцитов));
• ферментативная активность (экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток АПФ (конверсия А-1 в А-11));
• участие в регуляции роста гладкомы-шечных клеток (секреция эндотели-ального фактора роста, секреция ге-париноподобных ингибиторов роста);
• защита гладкомышечных клеток от ва-зоконстрикторных влияний.
Эндотелий постоянно подвергается внешнему воздействию со стороны эндоваскулярных факторов, в ответ на которые синтезирует и выделяет вазо-активные субстанции. Выделяют три основных фактора, стимулирующих клетки эндотелия [78].
1. Скорость кровотока. Например, при артериальной гипертонии поток крови, протекающей по сосуду в условиях повышенного АД, может повредить целостность эндотелиальной выстилки и привести к возникновению эндотелиальной дисфункции.
2. Циркулирующие и/или "внутри-стеночные" нейрогормоны (катехола-мины, вазопрессин, ацетилхолин, бра-дикинин, аденозин, гистамин и др.).
3. Факторы тромбоцитарного происхождения, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин).
Действие медиаторов и нейрогор-монов осуществляется через специфические рецепторы на поверхности эндотелиальных клеток, однако ряд веществ (арахидоновая кислота, А23187) способны воздействовать непосредственно через клеточную мембрану, минуя рецепторный аппарат [19, 78].
В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки и, в первую очередь, эндотелиального фактора релаксации (ЭФР) (который, как удалось установить, является ни чем иным как оксидом азота - N0), про-стациклина, эндотелиального фактора гиперполяризации (ЭФГ). Наибольшее значение, согласно современным воззрениям, придается N0. Это вещество имеет критическое значение в
поддержании должного сосудистого тонуса и, соответственно, необходимой величины локального кровотока через сосуд. Открытие ключевой роли N0 в сердечно-сосудистом гомеоста-зе было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. [18]. Оксид азота - очень лабильная структура, период жизни которой составляет лишь несколько секунд.
Важно отметить, что хотя N0 и является наиболее мощным из известных на сегодняшний день вазодилата-торов, его влияние не ограничивается дилатацией локального участка [20]. Оксид азота способен подавлять про-лиферативный ответ гладкомышечных клеток сосудистой стенки и оказывать ряд системных эффектов в просвете сосуда - блокировать агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, экспрессию молекул адгезии [21, 22]. В определенных ситуациях (например, острая гипоксия или кровотечение) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазо-констрикции как за счет снижения продукции N0, так и вследствие усиленной выработки веществ с вазоконст-рикторным эффектом - эндотелина-1 (одного из наиболее мощных вазокон-стрикторов эндогенного происхождения), сверхокисленных анионов, вазо-констрикторных простаноидов типа тромбоксана А2 и др. [11, 33, 44, 49].
Основная точка приложения как расслабляющих, так и констрикторных факторов - подлежащие под эндотелием гладкомышечные клетки. Однако все они могут выделяться в просвет сосуда и действовать на близлежащие эндотелиальные клетки (так называемая паракринная активность) [52, 54].
При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, ге-модинамическая перегрузка и др.) происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия - возникает его дисфункция [62, 68].
Какие же факторы "запускают" эн-дотелиальную дисфункцию? Сегодня ключевая роль в инициации повреждения эндотелия отводится так называемому оксидативному стрессу - про-
цессу, заключающемуся в накоплении внутри клеток свободных радикалов, обладающих крайне неблагоприятным влиянием на функцию и целостность клетки (помимо окислительного стресса самостоятельное влияние могут оказывать липопротеиды низкой плотности, никотин) [16, 32, 61].
Эндотелиальная дисфункция - достаточно многогранный процесс, основными проявлениями которого являются следующие моменты [28, 69].
1. Нарушение биодоступности N0:
• подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной N0-синтазы (фермента, ответственного за синтез N0 из 1_-аргинина) и снижение синтеза N0;
• понижение плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых), раздражение которых в норме приводит к образованию N0;
• повышение деградации N0 - разрушение N0 наступает прежде, чем вещество достигнет своего места действия (так действует, например, супероксидный анион, один из продуктов оксидативного стресса).
2. Повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток.
3. Повышение выработки клетками эндотелия эндотелина-1 и других ва-зоконстрикторных субстанций.
4. При тяжелом поражении эндотелия нарушается его целостность, и в интиме появляются участки, лишенные эндотелиальной выстилки (деэндоте-лизация). Это приводит к тому, что нейрогормоны, минуя эндотелий и тем самым непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, обусловливают их сокращение [58].
В целом суть эндотелиальной дисфункции можно сформулировать следующим образом: те вещества, которые в нормальных условиях являлись вазодилататорами (через взаимодействие с соответствующими рецепторами на поверхности эндотелия и выделения последним N0), при дисфункции эндотелия не способны больше оказывать свое релаксирую-щее действие (и могут даже, наоборот, вызывать спазм). Таким образом,
происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной "дила-тирующей" способности эндотелия и преимущественным "ответом" эндо-телиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация [41, 65, 75].
При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиаль-ная дисфункция для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока. Хроническое ингибирование N0-синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной ги-пертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [53, 72]. Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение N0 в регуляцию АД, следовательно, его недостаток может приводить к гипертен-зии. Специфическая инактивация гена эндотелиальной N0-синтазы сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт. ст. [59, 73]. Доказано, что пациенты, страдающие гипертонией, имеют меньший вазоди-латирующий ответ на интраартериаль-ное введение ацетилхолина по сравнению с контрольной нормотензивной группой. Установлено наличие поражения эндотелийзависимой вазодила-тации при эссенциальной гипертонии, которая, по-видимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением N0 [27, 29]. Есть данные о связи повреждений системы 1_-аргинин^0 с увеличением вазоконстрикторных простагландинов. Доказано, что увеличение вазоконстрикторных проста-гландинов и свободных радикалов вызывает уменьшение активности N0 [70, 71]. Однако еще остается множество вопросов о роли N0, механизмах его влияния на формирование и течение артериальной гипертонии [47, 48].
Экспериментальные данные показали, что при спонтанной АГ крыс (модель, наиболее близкая к эссенциальной АГ человека) продукция N0 повышается, но недостаточно, возможно, из-за усиления его инактивации, повышенного освобождения вазоконст-рикторных простагландинов или бла-
годаря таким анатомическим изменениям, как утолщение интимы (оно ин-гибирует действие N0 на сосудистую стенку) [38]. На модели АГ у сольчув-ствительных крыс, получающих высокосолевой корм, не выявлено повышения вазоконстрикторных простанои-дов, что доказывает уменьшение продукции N0 [65, 74]. Клинические данные свидетельствуют, что при эс-сенциальной АГ эндотелиальная дисфункция вызвана одновременным повреждением в системе _-аргинин^0 и продукцией констрикторных про-стагландинов, причем нарушение продукции N0 первично, а увеличение ва-зоконстрикторов связано с возрастом. Главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклоге-назозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода, которые вызывают снижение активности N0. Однако изменения эндотелиаль-ной регуляции сосудистого тонуса у больных артериальной гипертонией далеко не однозначны.
Существуют различные точки зрения на вопрос первичности эндотели-альной дисфункции при артериальной гипертонии. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, - преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [63, 74]. Другие исследователи считают, что нарушение эндотелийзависимой вазо-дилатации при АГ является первичным феноменом, так как, во-первых, обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного артериального давления, во-вторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в-третьих, не нормализуется при снижении АД [62, 63].
Подтверждением прогностической значимости эндотелиальной дисфункции служит исследование ЭсИасЫпег е1 а1. (2000), в котором авторы пытались оценить, насколько дисфункция эндотелия может предсказывать прогноз заболевания и вероятность развития сердечно-сосудистых осложне-
ний. У 147 пациентов с ИБС при проведении коронарографии была оценена реакция коронарных артерий на различные стимулы, такие как введение ацетилхолина, холодовая проба и ряд других. После этого в течение 7 лет осуществлялось наблюдение. Конечными точками исследования являлись любые сердечно-сосудистые события, будь то смерть от сердечно-сосудистой причины, возникновение нестабильной стенокардии, ИМ, выполнение аортокоронарного шунтирования и т.д. За время наблюдения те или иные сердечно-сосудистые события произошли в 16 случаях.
Оказалось, что среди этих пациентов исходно отмечалась более выраженная дисфункция эндотелия. После того как все участвовавшие пациенты были поделены на две группы - с нормальной (вазодилатация) или патологической (вазоконстрикция) реакцией на ацетилхолин, были получены весьма любопытные результаты: вне зависимости от проводимой терапии частота сердечно-сосудистых осложнений была выше среди пациентов с нарушенной эндотелиальной функцией. Аналогичные результаты были получены и относительно других тестов оценки эндотелия. На основании указанных результатов авторы пришли к очень важному выводу о независимой прогностической значимости дисфункции эндотелия. То есть факт обнаружения у больного ИБС дисфункции эндотелия вполне достаточен для того, чтобы начать принимать меры, направленные на коррекцию эндоте-лиальных нарушений. Иначе риск сердечно-сосудистых осложнений у такого больного существенно возрастает.
Реакция эндотелия на какие-либо вазодилатирующие стимулы легла в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиаль-ной дисфункции.
Методы оценки
эндотелиальной
дисфункции
Методы оценки ЭД можно разделить на оценку эндотелийзависимой
вазодилатации (ЭЗВД) и определение циркулирующих маркеров ЭД. Суть определения ЭЗВД состоит в оценке изменения диаметра магистральной артерии или объемного кровотока по ней или в мелких резистивных сосудах части тела в ответ на стимуляцию эндотелия [14, 55]. Последняя достигается за счет повышения скорости тока в магистральной артерии (при пробе с реактивной гиперемией или при введении эндотелийнезависимых вазо-дилататоров в дистальное русло) или при инфузии в артерию эндотелийза-висимых вазодилататоров, таких как ацетилхолин, метахолин, серотонин, брадикинин и т.д. При этом сравнивают реакцию сосудов на эндотелийза-висимый стимул с реакцией на эндо-телийнезависимый вазодилататор, например нитроглицерин или нитро-пруссид натрия [56].
К циркулирующим маркерам ЭД относятся маркеры системной биодоступности NO, ЕТ-1, фактор Вилле-бранда, тканевой активатор плазми-ногена (ТРА) и ингибитор активатора плазминогена-1 (РА1-1), адгезивные молекулы.
Функциональные методы
Инвазивные исследования коронарных артерий. Впервые in vivo у людей ЭД была показана в 1986 г. при коронарной ангиографии, когда при инфузии ацетилхолина в артерии, пораженной атеросклерозом, была получена вазоконстрикция. Позже был описан метод оценки функции эндотелия сосудов микроциркуляторной системы миокарда при помощи внутри-сосудистой допплерографии и расчета объемного кровотока.
Инвазивные исследования периферических артерий можно проводить аналогично описанным для коронарных артерий, заменив корона-рографию на дуплексную эхографию. Оценку микроциркуляторного русла (предплечья или голени) также проводят с помощью венозной окклюзион-ной плетизмографии. При этом в артерию возможно введение ацетилхо-лина, ацетилхолина в комбинации с ингибитором NOS (N-монометил-Ь-
аргинином), только _^ММА (при этом комбинация позволяет выявить эндо-телийзависимый эффект ацетилхолина; _^ММА без ацетилхолина - N0^-висимый компонент базального тока).
Неинвазивные исследования коронарных артерий. Позитронно-эмиссионная томография представляет возможность неинвазивной оценки миокардиальной перфузии. При сравнении базального кровотока и тока после фармакологической стимуляции дипиридамолом или аденозином определяется коронарный резерв перфузии. В отношении дипиридамола считается, что эндотелийнезависимый вазодилатирующий эффект может провоцировать эндотелийзависимую дилатацию за счет усиления скорости тока крови и повышения силы сдвига на эндотелий артерий. Была показана корреляция теста с присутствием/устранением факторов риска атеросклероза. Неинвазивный ультразвуковой метод для определения ЭД периферических артерий был описан в 1992 г. Э. Се1егта]ег е1 а1. При использовании ультразвукового датчика с высоким разрешением (7 МГц) было показано определение изменения диаметра плечевой/бедренной артерии в ответ на усиление тока при пробе с реактивной гиперемией в сравнении с реакцией на пероральный нитроглицерин. Были показаны достоверность, воспроизводимость метода (для каждого отдельного больного). На данный момент он является одним из основных используемых в клинических исследованиях для оценки эндотелиальной функции.
Циркулирующие маркеры ЭД
Маркеры системной биодоступности NO. Непосредственное определение N0 в крови затруднено из-за малого времени его полураспада. Продукция N0 оценивается по содержанию в плазме крови и в моче конечных продуктов метаболизма N0 (нитрита, нитрата) при хемилюминисцентном анализе или газовой хроматографии -масс-спектрометрии. Измерение циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) позволяет оценить долю N0, оказывающего функциональное влия-
ние на эндотелиальные клетки, и отличить сниженную продукцию N0 от повышенной деградации. Концентрации данных веществ чрезвычайно малы, имеется значительная зависимость от других источников нитрита и нитрата, в том числе пищевых, отчего клиническое применение данного метода ограничено. ЕТ-1 представляет эндоте-лиальный пептид с сильными вазокон-стрикторными, митогенными свойствами. Считается, что повышенный уровень ЕТ-1 связан с повреждением эндотелиоцитов и может считаться маркером ЭД. В связи с большими колебаниями у людей, независимо от сосудистого статуса, применение ЕТ-1 как независимого маркера отличается большой неточностью.
Фактор Виллебранда - глико-протеин, синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками. Его уровень коррелирует с выраженностью факторов риска атеросклероза, устранение которых сопровождается его снижением. Повышенный уровень фактора Виллебранда свидетельствует либо об эндотелиальном повреждении, либо, вероятнее, о повышенной активации эндотелиоцитов.
ТРА, РАМ: при ЭД и повышенном риске атеросклероза или его осложнений обнаруживается повышение обоих этих маркеров.
К адгезивным молекулам относятся адгезивная молекула сосудистой стенки - 1 (УСАМ-1), эндотелиаль-но-лейкоцитарная адгезивная молекула - 1 (Е-селектин), межклеточная адгезивная молекула - 1 (1САМ-1), Р-селектин. Циркулирующие растворимые формы адгезивных молекул обнаруживаются в плазме, повышены при воспалительных заболеваниях, измеряются иммунологическими методами.
Современные возможности коррекции дисфункции эндотелия
Во многих исследованиях была показана обратимость ЭД за счет уменьшения влияния факторов риска атеросклероза или за счет медикаментозной терапии [2, 9, 55]. Таким образом, эн-
дотелий - это новая терапевтическая мишень при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазо-констрикции и создание защитной среды в отношении патологических факторов воздействия с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов.
1. Немедикаментозные методы
воздействия
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что диета с высоким содержанием жира приводит к развитию гипертонии за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода (супероксид анионов), инактивирующих NO [9, 71].
Установлено, что благоприятное влияние на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксидант-ные витамины (особенно токоферол и аскорбиновая кислота), фолиевая кислота, а также L-аргинин [35, 39]. Они улучшают эндотелийзависимую вазо-дилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых без факторов риска. Вероятно, за счет потенциальной защиты ЛНП от окисления и NO от действия свободнорадикальных продуктов витамин С улучшает функцию эндотелия при кратковременном применении у больных атеросклерозом. Так, Levine G.E. et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации аАепа brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO [4, 55, 65]. Однако эффективность долгосрочного применения витаминов не доказана. Витамин Е предупреждает окисление ЛНП in vivo. В некоторых исследованиях кратковременное применение приводило к улучшению определенных маркеров ЭД (например, Р-селектина). Положительного эффекта на ЭЗВД или исходы
сердечно-сосудистых заболеваний при долгосрочном применении также не получено [66].
Гипергомоцистеинемия является известным фактором риска атеросклероза. В кратковременных (до 4 мес) исследованиях с назначением фолиевой кислоты отмечалось улучшение ЭЗВД у пациентов с гипергомо-цистеинемией. Долгосрочных исследований роли фолиевой кислоты на настоящий момент нет.
Улучшение эндотелиальной функции связывается с активацией синтеза N0. В ряде исследований было показано положительное воздействие парентерального назначения _-арги-нина на функцию коронарных и периферических артерий. Пероральное назначение пациентам с гиперхолес-теринемией также было связано с улучшением функции эндотелия. Однако этот эффект у животных при долговременном применении может быть непостоянен [12].
Высокое потребление соли подавляет действие N0 в периферических резистивных сосудах на моделях АГ у животных. В клинических исследованиях у пациентов с сольчувствитель-ной АГ показано снижение продукции N0 [1].
Физические упражнения вызывают увеличение N0 как у нормотоников, так и у пациентов с АГ. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что после физических нагрузок происходит повышение эндо-телиальной N0-синтазы, увеличение продукции N0 [5]. Также на фоне физических нагрузок было выявлено существование обратной связи: увеличение эндотелиального N0 стимулировало экспрессию супероксиддис-мутазы, которая защищает N0 от разрушения свободными радикалами кислорода [8, 40].
Курение - известный фактор риска кардиоваскулярных заболеваний. Оно также обусловливает повреждение эн-дотелиальной функции. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем курения. Эндотелиальная дисфункция коронар-
ных артерий курильщиков восстанавливалась при назначении _-аргинина, являющегося субстратом синтеза N0. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛНП. Нарушение эндотелийза-висимой вазодилатации, вызванное курением, может быть обратимым у начинающих курильщиков. Пассивное курение также повышает кардиоваску-лярный риск. В эксперименте показано, что эндотелиальная дисфункция, вызванная пассивным курением, уменьшалась при применении _-арги-нина [12, 23, 50, 51].
2. Медикаментозные методы
воздействия
Ингибиторы АПФ
Обсуждаются по крайней мере два основных механизма влияния ингибиторов АПФ (ИАПФ) на эндотелиальную функцию.
Известно, что ИАПФ приводят к увеличению тканевого брадикинина. Вазопротективные, антипролифера-тивные и антисклеротические свойства и, кроме того, острые вазодилата-торные эффекты ИАПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными со свойствами ИАПФ предотвращать расщепление бради-кинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, эндо-телийзависимый фактор гиперполяризации и простациклин (Р012). Эндо-телиальный фактор гиперполяризации представляет собой нестойкий метаболит арахидоновой кислоты, его высвобождение зависит от концентрации внутриклеточного кальция и кальциймодуллина, и его влияние на эндотелийзависимое расслабление связано с размером сосудов и наиболее значительно в небольших артериях. Простациклин, образуясь в эндоте-лиальных клетках, активирует адени-латциклазу гладкомышечных клеток, увеличивая образование цАМФ, расслабляющий эффект которого усиливает вазодилатацию, вызываемую N0. Усиление эндотелийзависимой релак-
сации в ответ на повышение локального брадикинина объясняет острые ва-зодилатирующие эффекты ИАПФ у больных с гипорениновой АГ [17].
Другим механизмом воздействия ИАПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования ангио-тензина II (АТ2), который рассматривается как индуктор оксидантного стресса [30, 31]. Экспериментально продемонстрировано увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием АТ2. Механизмы действия АТ2 на продукцию супероксид аниона связаны со стимуляцией НАДФ-Н/НАД-Н окси-даз. Таким образом, снижение АТ2 приводит к уменьшению оксидантно-го стресса, продукты которого снижают активность NO. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается практически его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента может восстанавливать баланс между двумя вазоактивными системами ангиотензина II и оксида азота [3, 42, 45, 46].
На моделях гипертензии у животных и при эссенциальной гипертонии у человека доказано, что ИАПФ улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилата-цию артерий различной локализации (эпикардиальные артерии и микрососуды у пациентов с ИБС и АГ, плечевая артерия, сосуды почек). Способность ИАПФ улучшать эндотелиальную функцию и тормозить процессы ате-рогенеза впервые продемонстрирована в исследовании TREND [10]. Целью исследования явилось изучение влияния квинаприла на эндотелиаль-ную функцию у больных с подтвержденным коронарным атеросклерозом, но без признаков АГ, ХСН, кардиомио-патии или серьезных нарушений ли-пидного обмена (такие условия включения позволяли минимизировать независимое влияние этих заболеваний на функцию эндотелия).
129 пациентам дважды была выполнена коронарография (до назначения квинаприла [40 мг/сут] и спустя
6 мес наблюдения), при проведении которой оценивалась реакция эпикар-диальных коронарных артерий на введение ацетилхолина. Для конечного анализа были взяты те сегменты артерий, в которых исходно наблюдалась максимальная вазоконстрикция. Основные результаты исследования продемонстрировали, что в группе квина-прила наблюдалась нормализация сосудистой реакции в ответ на введение ацетилхолина (разница оказалась высокодостоверной на фоне больших доз ацетилхолина), а в группе плацебо картина осталась без изменений. При использовании пошагового регрессионного анализа было обнаружено, что только прием квинаприла являлся независимым предиктором улучшения эндотелиальной функции (т.е. прирост изменения диаметра в ответ на аце-тилхолин >5% по сравнению с исходным). При этом ни один из других параметров (курение, ИМ или АГ в анамнезе, сахарный диабет, общее количество факторов риска, количество и тяжесть стенозов коронарных артерий, уровень АД, пол, возраст, липид-ный профиль) не ассоциировался с улучшением функции эндотелия. Это первое клиническое исследование, подтвердившее данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у ИАПФ эндотелиймодулирующих и антиатеросклеротических свойств.
Интересными представляются результаты работы BANFF, в которой исследовался вопрос относительно способности препаратов разных групп (в том числе и ИАПФ) восстанавливать эндотелиальную функцию у больных с ИБС. В качестве критерия оценки использовалась реакция плечевой артерии на изменение скорости потока (оценка потокзависимой дилатации по данным ультразвуковое исследование). В рамках этого перекрестного исследования было обследовано 80 пациентов с ИБС, которые были рандомизированы в группы приема ингибиторов АПФ квинаприла 20 мг/сут (n = 56) или эналаприла 10 мг/сут (n = = 55), блокатора рецепторов к А-II ло-зартана 50 мг/сут (n = 38) и антагониста медленных кальциевых каналов
амлодипина 5 мг/сут (п = 45). Спустя 8 нед всем больным было повторно выполнено ультразвуковое исследование. Лишь в группе приема квинаприла отмечалось достоверное улучшение вазодилатационного ответа плечевой артерии. Любопытно, что улучшения реакции сосуда не было выявлено не только в группах приема препаратов других классов (блокатора рецепторов к А-11 и антагониста Са2+), но и в группе другого ИАПФ - эналаприла. Возможным объяснением данного факта могут служить известные различия между этими двумя препаратами по степени аффинности к тканевой РААС.
Блокаторы рецепторов
ангиотензина II
Основным механизмом действия на систему N0 блокаторов ангиотен-зиновых рецепторов у больных АГ является, по-видимому, блокада АТ1-ре-цепторов, приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению. Так как стимуляция АТ1-ре-цепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих N0, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, N0, цГМФ, то направленность эффекта ангиотензина II (усиление синтеза или инактивация N0) зависит от того, на какие рецепторы преимущественно он действует [36, 64]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады АТ1-ре-цепторов создаются условия для повышенного функционирования неза-блокированных АТ2-рецепторов, что приводит к накоплению N0 [6, 24].
Данные экспериментальных исследований о влиянии блокаторов ан-гиотензиновых рецепторов на N0 разноречивы. Так, на фоне назначения лозартана у крыс со спонтанной ги-пертензией 1 СаоИое1го е1 а1. (1995) не обнаружили усиления синтеза N0 (об интенсивности образования N0 судили по содержанию его клеточного медиатора цГМФ в аорте). Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, из че-
го сделан вывод об усилении синтеза N0 [34]. На такой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью предотвращало влияние ан-гиотензина II на образование супероксида аниона. Установлено, что у крыс со спонтанной АГ повреждение синтеза N0 в надпочечниках способствовало возникновению и поддержанию ги-пертензии. Доказано, что лозартан регулировал увеличение нейрональ-ной N0-синтазы в надпочечниках у крыс, восстанавливая таким образом синтез N0 [60]. Клинические исследования пациентов с эссенциальной АГ показали улучшение эндотелиальной функции резистивных артерий на фоне терапии лозартаном за счет увеличения N0. Имеются данные, что на фоне применения ирбесартана у пациентов с АГ происходит повышение активности N0-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличение концентрации стабильных метаболитов N0 [25]. Доказано, что кандесартан у пациентов с эссенциальной АГ вызывал улучшение эндотелийзависимой релаксации плечевой артерии за счет усиления тонического выделения N0. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантилоксидоредуктазы, увеличению продукции брадикинин-опосредован-ного N0 в почках. Экспериментальные исследования на крысах установили, что в ответ на уменьшение натрия и инфузию валсартана происходит увеличение ангиотензина II, который стимулирует АТ2-рецепторы, что запускает каскад брадикинина и N0 [6, 7]. Была показана эффективность вал-сартана в комбинации с эналаприлом даже при использовании низких доз препаратов, не оказывающих влияния на уровень артериального давления. В данном исследовании на крысах было показано уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции в миокарде, в стенке аорты и в почках в виде уменьшения признаков гипертрофии миокарда, увеличения коронарного резерва, значительно возросшей ацетилхолин-индуцированной ва-зодилатации. Эта экспериментальная
работа подтверждается результатами исследования 60 пациентов с эссен-циальной АГ, в котором сравнивался эффект валсартана и гидрохлортиази-да в отношении эндотелийзависимой вазодилатации и базального синтеза N0. В ходе данного исследования было доказано преимущество валсарта-на перед ГХТ при восстановлении показателей эндотелийзависимой вазо-дилатации и улучшении базального синтеза N0.
Существуют исследования, демонстрирующие, что препараты группы блокаторов ангиотензина II корректируют гемостаз: снижают продукцию свободных радикалов, увеличивают синтез N0, влияют на ингибитор активатора плазминогена, фактор Вилле-бранда, простациклин, агрегацию тромбоцитов.
К сожалению, нет больших рандомизированных исследований на популяции пациентов с артериальной гипертонией, продемонстрировавших влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на дисфункцию эндотелия. Однако собственные данные, полученные в ходе наблюдения и обследования 78 пациентов, на протяжении более чем 9 мес получающих валсар-тан в дозах от 80 до 360 мг/сут, позволяют говорить о выраженном эндо-телиопротективном эффекте этого препарата. Так, в данной группе пациентов отмечается положительная динамика показателей потокзависимой вазодилатации, которая определяется восстановлением реакции сосуда в ответ на вазодилататор и пробу с гиперемией. Данные изменения коррелируют с динамикой показателя СПВ, который составил в среднем 12,4 ± ± 1,7 м/с в начале исследования, а через 9 мес СПВ - 10,1 ± 1,4 м/с. Кроме того, в данной группе пациентов определяется выраженный нефропро-тективный эффект - среднее снижение микроальбуминурии составило 43% за период наблюдения.
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция дигидропи-ридинового ряда (АК) в эксперименте и в клинических исследованиях улуч-
шают эндотелийзависимую вазодила-тацию за счет увеличения NO (нифе-дипин, амлодипин, лацидипин, прани-дипин, фелодипин) [11, 29, 41]. Установлено, что уменьшение Ca2+ в цито-золе и вазодилатация на фоне АК обусловлены не только снижением трансмембранного поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, но также и NO/цГМФ-опосре-дованным механизмом в эндотели-альных клетках. Выявлено несколько механизмов увеличения NO на фоне антагонистов кальция. Прандипин достоверно увеличивал цГМФ в гладко-мышечных клетках, культивированных одновременно с эндотелиальными клетками, и не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной NO-синтазы в эндотелиальных клетках; не оказывал эффект при наличии ингибитора NO-синтазы (NGmonomethylLarginine). Однако прандипин регулировал активность супероксиддисмутазы в эндоте-лиальных клетках, уменьшая разрушение NO в стенке сосуда. Очевидно, что основным механизмом увеличения NO является антиоксидантное действие АК, увеличение активности супер-оксиддисмутазы, уменьшение разрушения NO. В эксперименте установлено, что лацидипин регулировал экспрессию генов эндотелиальной NOS и увеличивал уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты.
Такие свойства АК дигидропири-динового ряда, как антиатеросклеро-тические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролифе-ративные (подавление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов), в определенной мере антиагрегационные и обусловлены NO-эффектом.
В настоящее время продолжается исследование ENCORE II (Endothelial dysfunction as a therapeutic target), которое продемонстрирует влияние антагонистов кальция и статинов на функцию эндотелия, а также позволит оценить связь дисфункции эндотелия и ее фармакологического восстановления с течением заболевания коронарных артерий.
Другие гипотензивные препараты
Тиазидные диуретики приводили к повышению нейрональной NO-синтазы в maculae densa и эндоте-лиальной NO-синтазы в почечных сосудах в экспериментальной модели DOCA солевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостерона и хлорида натрия.
Индапамид, помимо диуретического эффекта, оказывает прямое ва-зодилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO, уменьшая его разрушение. Комбинированное лечение небольшими дозами ИАПФ (периндоприла) и индапамида сопровождалось увеличением базального освобождения NO.
Доксазозин в экспериментальных исследованиях вызывал эндотелийза-висимую вазодилатацию, увеличивая NO через антиоксидантный эффект.
Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO стенке сосудов. Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison D.G. и Bates J.N. (1999), ориентированная на потребность ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO [37, 57].
Гормонозамещающая терапия у женщин в постменопаузе
В постменопаузе повышается риск возникновения артериальной гипер-
тензии. У женщин 45-54 лет, страдающих климактерическим синдромом, увеличивается частота АГ до 52,4%. Предполагают, что женские половые гормоны играют важную роль в защите эндотелия. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях подтверждено, что уменьшение эстрогенов приводит к дисфункции эндотелия. Доказаны положительные эффекты эстрогенов в отношении эн-дотелиальной функции: посредством коррекции липидного спектра крови, увеличения ЛВП и уменьшения ЛНП [66]; улучшения ацетилхолиновой сосудистой реактивности, в том числе в коронарных артериях у женщин с начальными признаками ИБС; стимуляции активности NO-синтазы; увеличения базального уровня NO. Однако в литературе имеются неоднозначные данные о клинической эффективности гормонозамещающей терапии (ГЗТ). Проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) показало, что антиишемический эффект эстрогенов связан с улучшением эндотелиальной функции и активацией синтеза эндотелием простацикли-на. Однако исследование не доказало благоприятного влияния ГЗТ на первичную профилактику ИБС. Эти результаты частично можно объяснить эффектами прогестерона, который нарушает эндотелийзависимую вазо-дилатацию коронарных артерий. Несмотря на то что эстрогены проявляют ряд эндотелийзависимых эффектов, связанных с вазодилатацией и NO, известно также их протромботическое и провоспалительное действие, что может нивелировать другие положительные эффекты. Таким образом, необходимо дальнейшее подтверждение благоприятного действия эстрогенов в профилактике кардиоваскулярных заболеваний у женщин в постменопау-
зе. В настоящее время в мире проводится ряд исследований по вторичной профилактике ИБС у женщин, в зависимости от результатов которых можно будет сделать более определенные выводы по данной проблеме [13].
Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных уровней холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудо-двигательной реакции коронарных артерий (Anderson T.J. et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould K.L. et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 нед привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии при нагрузке.
Заключение
Таким образом, в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах эн-дотелиальной дисфункции при АГ. Происходит дополнение и переосмысление действия традиционных гипотензивных препаратов с точки зрения влияния на эндотелий, раскрываются механизмы вазопротективного и органопротективного действия кар-диоваскулярных препаратов за счет модуляции продукции NO. Все это открывает новые терапевтические горизонты, формирует новые терапевтические мишени при различных кар-диоваскулярных заболеваниях, в том числе артериальной гипертонии.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
й Я
}
I
I
?
I
Шмтш. £
I
Шж^
Ш
ш&ш т
Уникальный антагонист рецепторов, ангиотензина II, обладающий:
• высокой эффективностью и селективностью в отношении связывания АТ1-рецепторов
• самой обширной доказательной клинической базой
• хорошей переносимостью
• доказанным протективным действием на протяжении
селекти!
тд
селективный блокатор рецепторов ангиотензина II
ИОВАН
всего сердечно-сосудистого континуума
I жйШ
«1
£ : г
1 1 1 \ ¿г 1
ЫОУАКТН
Полную информацию о препарате можно получить в представительстве компании «Новартис Фарма Сервисез Инк.»: 123104, Москва, Большой Палашевский пер., 15.
Тел.: (095) 967-1270 Факс: (095) 967-1268 www.novartis.ru,www.diovan.ru
Блокатор рецепторов ангиотензина II Состав и форма выпуска
Валсартан. Капсулы 80 и 160 мг. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 и 160 мг.
Показания
Артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность.
Дозирование
Артериальная гипертензия: 80 мг один раз в сутки. Если не удается достичь адекватного снижения артериального давления, доза может быть увеличена до 160 мг или дополнительно может быть назначен другой антигипертензивный препарат (например, диуретик).
Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза 40 мг (1/2 таблетки 60 мг) два раза в сутки ежедневно. В дальнейшем дозу ДИОВАНА следует увеличивать методом «титрования» до максимальной переносимой (до 80 мг или 160 мг 2 раза в сутки).
Противопоказания
Известная гиперчувствительность к компонентам препарата. Беременность.
Предостережения
Повышенный риск развития артериальной гипотен-зии у больных с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови; стеноз почечной артерии; выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин): билиарный цирроз, обструкция желчевыводящих путей. Осторожность при сопутствующем лечении калийсберегаю-щими диуретиками, препаратами калия или калийсодержащими добавками. Лактация.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью следует проводить «титрование» дозы и контролировать АД в начале терапии. Не рекомендуется использовать ДИОВАН в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором. У пациентов с тяжелой ХСН возможно развитие нарушения функции почек, поэтому в процессе терапии ДИОВАНОМ следует контролировать диурез и функцию почек.
Побочные действия
Головная боль, головокружение, недомогание наблюдались с одинаковой частотой у пациентов с артериальной гипертензией, получавших валсартан, и пациентов, получавших плацебо. По результатам контролируемых исследований частота такого нежелательного явления, как кашель, у больных, получавших валсартан, была достоверно ниже, чем у больных, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и была сходной с частотой этого явления у больных, получавших плацебо. Постмаркетинговые данные свидетельствуют об очень редких случаях возникновения реакций гиперчувствительности (например, ангионевротический отек) и нарушений функции почек.
У больных с ХСН: более часто отмечалось головокружение: в некоторых случаях - повышение (обычно незначительное и преходящее) содержания в сыворотке азота мочевины, креатинина и калия.
Упаковка
Капсулы 80 мг и 160 мг - в упаковке 28 шт. Таблетки, покрытые оболочкой, 80 мг и 160 мг - в упаковке 28 шт.
Примечание
Прежде чем назначить препарат, пожалуйста, внимательно прочитайте полную информацию о препарате.
