CC BY
244
Современные принципы терапии дисфункциональных расстройств билиарного тракта
^ Г.Б. Селиванова1, Н.Г. Потешкина1, 2
1 Кафедра общей терапии Факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы
В обзоре представлены данные о современных принципах фармакотерапии дисфункциональных расстройств билиарного тракта. Приводятся результаты экспериментальных и клинических исследований фармакокинетики, фармакодинамики и фармакологических свойств гимекромона — препарата, влияющего на тонус желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Ключевые слова: билиарная дисфункция, сфинктер Одди, гимекромон.
Функциональные расстройства билиар-ной системы занимают существенное место среди патологии желудочно-кишечного тракта. В патогенезе этого симптомо-комплекса важную роль играют нарушения моторики желчевыводящих путей и тонуса сфинктерного аппарата, главным образом сфинктера Одди.
С момента первого описания Р. Одди в 1887 г. сфинктер Одди является предметом многочисленных исследований и дискуссий [1]. Сам факт его существования в качестве самостоятельного анатомического органа неоднократно оспаривался. Неудивительно, что до настоящего времени при определении клинических критериев дисфункции сфинктера Одди и основных фармакологических подходов к ее коррекции возникает много противоречивых моментов [2].
Имеется довольно большое количество публикаций отечественных и зарубежных исследователей по проблемам этиологии, патогенеза, классификации, дифференциальной диагностики и клинических проявлений билиарной дисфункции [3—5]. Однако многие вопросы дифференцирован-
Контактная информация: Селиванова Галина Борисовна, [email protected]
ной и эффективной фармакотерапии этой патологии остаются нерешенными.
Хорошо известно, что при дисфункции желчного пузыря, обусловленной повышением его тонуса, и дисфункции сфинктера Одди (И—Ш типа) применяют спазмолитические препараты, различающиеся по механизму действия. К основным проблемам такого подхода в лечении следует отнести возможность влияния спазмолитиков на гладкомышечные клетки не только билиар-ного тракта, но и других систем и органов, что в ряде случаев становится причиной развития нежелательных явлений и существенно лимитирует применение этих препаратов у отдельных категорий больных.
Таким образом, одним из актуальных вопросов терапии дисфункциональных расстройств билиарного тракта является поиск лекарственных средств, обладающих наиболее физиологичным механизмом коррекции существующих нарушений и имеющих минимальное количество нежелательных явлений. К таким препаратам, несомненно, относится гимекромон.
Согласно официальным данным (www.drugs.com), гимекромон — международное непатентованное наименование препарата, код АТС А05АХ02, химическая
К 60-летию ГКБ № 52
формула С10Н8О3, молекулярная масса 176, терапевтическая категория — холеретическое средство, химическое наименование — 4-метилумбеллиферон, 7-гидрокси-4-метилкумарин (в регистре Всемирной организации здравоохранения). Гимекро-мон на территории разных стран имеет 15 торговых наименований. Например, в Италии гимекромон выпускается под дже-нерическим названием саМаЫИп. В России, Латвии, Грузии и Литве он продается под торговым наименованием Одестон, регистрационное удостоверение принадлежит компании "Адамед" [6].
Следует отметить, что в Европе и России препараты гимекромона имеют одну форму выпуска — таблетки для перорального приема; инъекционная форма препарата в настоящее время не зарегистрирована. Согласно результатам экспериментальных и единичных клинических исследований, парентеральный гимекромон по своим фармакологическим свойствам в десятки раз активнее перорального. Однако частота побочных эффектов, которая напрямую зависит от его основных фармакологических свойств, при парентеральном введении в несколько раз выше, чем при пероральном приеме, что, возможно, является основным лимитирующим фактором для разработки и регистрации парентеральной формы препарата [7].
Согласно официальной инструкции по применению препарата Одестон, в России таблетки гимекромона имеют дозировку 200 мг, максимальная суточная доза — 1200 мг, рекомендуемый курс лечения составляет 2 нед. В Европе дозировка таблеток составляет 300—400 мг, а суточная доза варьирует от 900 до 2400 мг [8]. Гимекромон используется в большинстве стран, главным образом, из-за наличия у него холере-тического и антиспазматического действия. Несмотря на то что гимекромон является кумариновым производным, он не обладает антикоагулянтным действием. В Европе гимекромон является препаратом для лечения дискинезий желчевыводящих путей.
Согласно данным рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований, препарат имеет высокую безопасность при курсовом лечении в рекомендуемых дозах [9—15].
Результаты клинических исследований препарата гимекромон
Эффективность гимекромона в лечении билиарной дисфункции была подтверждена в многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, в которое вошло 123 пациента (37 мужчин и 86 женщин, средний возраст 60,3 ± 14,2 года). Клиническая картина была представлена следующими симптомами: диспепсия — у 58 больных, билиарная дисфункция — у 59, желчнокаменная болезнь — у 6. Все пациенты были разделены на две группы, одна из которых (п = 61) получала гимекромон в дозе 1200 мг/сут в течение 14 дней, а другая (п = 62) — плацебо.
С первых дней лечения в группе гимекро-мона в сравнении с группой плацебо отмечался существенный регресс клинических проявлений диспепсии и болевого синдрома билиарного типа. К концу курса лечения болевой синдром купировался у 70,3% пациентов группы гимекромона. Хорошие эффективность и переносимость гимекромона наблюдались у 88,5% пациентов. Результаты этого исследования свидетельствовали о высокой эффективности гимекромона в лечении билиарной дисфункции [9].
С целью проверки гипотезы о наличии дисфункции желчного пузыря у пациентов с билиарной болью в отсутствие камней было обследовано 24 женщины. У 12 женщин имелись боли билиарного типа при отсутствии камней в желчном пузыре, по данным холецистографии у них был выявлен холестероз желчного пузыря. У 12 здоровых добровольцев не было клинических проявлений билиарной дисфункции и патологии желчного пузыря по данным холецистогра-фии. В обеих группах изучали опорожнение желчного пузыря после приема пищи
с помощью ультразвукового исследования до и после введения гимекромона. Было выявлено, что предварительное введение гимекромона индуцировало сходное опорожнение желчного пузыря у пациенток обеих групп. После введения гимекромона опорожнение желчного пузыря не изменялось, но билиарная симптоматика в основной группе регрессировала. Отмечено влияние гимекромона на уменьшение желчной колики у больных с дисфункцией желчного пузыря при отсутствии камней [16]. Отсутствие влияния гимекромона на кинетику желчного пузыря по результатам клинических исследований свидетельствует о безопасности его применения у больных желчнокаменной болезнью [15].
Безопасность гимекромона продемонстрирована в клиническом исследовании, включавшем 182 пациентов [8]. О самом продолжительном периоде приема гиме-кромона сообщалось в исследовании, в котором препарат назначался перорально в дозе 1200 мг/сут (по 400 мг 3 раза в день) 20 пациентам с билиарной дисфункцией на 3 мес непрерывного приема [13]. Безопасность более длительного непрерывного приема не изучалась.
Согласно результатам клинического исследования гимекромона, проведенного в Италии, наиболее частым побочным эффектом являлась диарея или другие "мягкие" симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта [8]. Частота встречаемости диареи составляла 1—10% и являлась до-зозависимой при дозе 2400 мг/сут (прием 3 раза в день по 800 мг в течение более 7 дней). Следует также отметить, что в указанное исследование были включены пациенты после стентирования или дренирования общего желчного протока. В связи с этим было сделано заключение, что вероятность развития диареи у пациентов без вмешательств на билиарном тракте при приеме такой же дозы препарата спрогнозировать сложно [8].
Безусловно, ценными с позиции перспективы клинического применения па-
рентеральной формы препарата являются результаты исследования по оценке безопасности внутривенного введения гиме-кромона в дозах 400 и 800 мг у здоровых добровольцев [7]. Побочные эффекты, связанные с внутривенным введением 400 мг гимекромона, включали незначительное головокружение, тошноту и кратковременный холодный пот. После внутривенного введения 800 мг гимекромона отмечались неприятный привкус во рту, тошнота, головокружение и рвота [7].
Эти данные по безопасности имеют принципиальное значение, поскольку определяются различной биодоступностью гимекромона при пероральном и парентеральном введении. Биодоступность гиме-кромона при пероральном приеме составляет менее 3% от принятой дозы, поскольку вся принятая доза после всасывания в кишечнике сразу же поступает в печень, где реализуется основное фармакологическое действие препарата. При внутривенном введении в экспериментальных условиях вся принятая доза поступала в системный кровоток, реализуя основной терапевтический эффект и вызывая побочные эффекты вследствие системного действия. Таким образом, системные побочные эффекты после внутривенного введения гимекромона превышают таковые после перорального приема обычных терапевтических доз [8].
Поскольку данные литературы по безопасности внутривенного введения высоких доз гимекромона сильно ограничены, только разовые пероральные дозы (согласно официальной инструкции по применению препарата) могут быть показательны в плане переносимости более высоких доз гимекромона при определении новых показаний к применению препарата.
Данные по безопасности гимекромо-на в клинической практике подкрепляются данными экспериментальных исследований на животных, приведенными Итальянским медицинским агентством. В инструкции по применению препарата указано, что острая токсичность оказалась
К 60-летию ГКБ № 52
очень низкой (полулетальная доза составила у мышей 7593 мг/кг, у крыс — 6220 мг/кг). Длительный пероральный прием у людей в дозе от 800 до 2400 мг/сут в течение 3 мес и у крыс в дозе 400—1000 мг/кг/сут в течение 4 мес сопровождался хорошей переносимостью препарата [8].
Имеющийся к настоящему времени клинический опыт применения гимекромона свидетельствует о хорошей переносимости его пероральных форм. Безопасность перорального приема гимекромона в дозе выше 2400 мг/сут продолжительностью более 3 мес может быть предметом новых клинических исследований [8].
Клиническая фармакология гимекромона
Фармакокинетика и биодоступность ги-мекромона в достижении желчегонного и спазмолитического эффектов были изучены на 6 и 8 добровольцах методом высокочастотной жидкостной хроматографии. Раствор натриевой соли вводили внутривенно в дозировке 400 мг в течение 3 мин и 800 мг в течение более 5 мин 6 и 8 здоровым добровольцам соответственно. Период полураспада гимекромона составил в среднем 28 ± 2 мин. Оставшаяся часть препарата (менее 1% от введенной дозы) выводилась из организма в интервале от 70 до 359 мин. Объем распределения гимекромона был взаимосвязан с его концентрацией в плазме. Общий клиренс гимекромона составил в среднем 1413 ± 89 мл/мин. Фармакокине-тика гимекромона была дозонезависимой. Только 0,3% гимекромона в неизмененном виде выводилось почками. Большая часть гимекромона (93 ± 4% от принятой дозы) выводилась с мочой в форме глюкуронида. Меньшая часть гимекромона (1,4 ± 0,3% от принятой дозы) выводилась с мочой в форме сульфата.
При оценке биодоступности препарата при пероральном приеме с последующим внутривенным введением (6 добровольцев) отмечалось отсутствие дозозависимости. Тем не менее основное количество глюку-
ронида образовывалось после внутривенного введения [17].
Гимекромон интенсивно метаболизи-руется в организме, и только менее 1% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии [18, 19]. Метаболизм препарата осуществляется при помощи конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронида, а также 4-ме-тилумбеллиферона глюкуронида и 4-ме-тилумбеллиферона сульфата. Образование глюкуронидов является доминирующим путем, на долю которого приходится более 90% метаболизма [18, 19].
Конъюгация гимекромона с глюкуроно-вой кислотой приводит к последующему образованию гидрофильного метаболита 4-метилумбеллиферона глюкуронида, который выводится из организма с желчью и мочой [19]. После билиарной элиминации 4-метилумбеллиферона глюкуронида происходит энтерогепатическая рециркуляция с реабсорбцией метаболитов из кишечника и окончательной элиминацией с мочой через почки. Это подтверждается результатами исследования фармакокинетики гимекромона у здоровых добровольцев, у которых 93% однократной внутривенной дозы элиминировалось как 4-метилумбел-лиферона глюкуронид с мочой [18].
Глюкуронидация гимекромона катализируется уридин-5-дифосфат-глюкуронилтранс-феразами (УДФ-ГТ), которые представляют большое семейство — более 20 белков, участвующих во второй фазе биотрансформации липофильных ксенобиотиков и эндогенных соединений [20, 21]. Эти ферменты имеются в широком диапазоне тканей организма, однако для биотрансформации препарата наибольшее клиническое значение имеют УДФ-ГТ, которые находятся в печени и кишечнике [22, 23].
Интересно, что гимекромон представляет собой пролекарство, являясь субстратом для большинства печеночных и кишечных УДФ-ГТ, вовлеченных в метаболизм лекарственных препаратов [21]. Следовательно, кишечник и печень играют важную
роль в метаболизме гимекромона. В фарма-кокинетических исследованиях на животных было выявлено, что экстракция гиме-кромона в гастроинтестинальной системе (прегепатическая) составляет примерно 40%, экстракция печенью — более 97% [19].
В результате высокой экстракции гиме-кромона печенью доля перорально принятой дозы, достигающая системной циркуляции как неизмененное лекарство (т.е. биодоступность), очень низкая. Данные исследования фармакокинетики гиме-кромона у здоровых добровольцев после перорального приема свидетельствуют об очень низкой системной биодоступности — менее 3% [18]. Таким образом, высокая экстракция препарата печенью определяет его высокую эффективность при лечении патологии печени и билиарной системы.
Системные эффекты гимекромона после внутривенного введения в 10—30 раз сильнее, чем после перорального, учитывая метаболизм первого прохождения препарата, минуя печень [18]. Тем не менее из-за быстрого выведения гимекромона системная концентрация после внутривенного введения быстро уменьшается, и системные эффекты, вероятнее всего, будут низкими — продолжительностью 4—6 ч после введения дозы (период полувыведения препарата составляет примерно 1 ч). Фармакокинетика метаболита гимекромона 4-метилумбелли-ферона глюкуронида мало изучена [8].
Терапевтические перспективы применения гимекромона
В экспериментальных исследованиях на 40 мышах с лигированными желчными протоками был продемонстрирован гепа-
топротекторный эффект гимекромона в условиях холестаза, что определяет перспективы применения препарата в клинической практике [24]. Кроме того, имеются убедительные данные о способности гимекромона ингибировать продукцию гиалурона в нескольких клеточных линиях и тканях in vitro и in vivo [25—27]. Результаты, полученные в экспериментальных и клинических условиях, позволяют предположить, что гимекромон может иметь применение в качестве компонента терапевтической схемы, направленной против гиалуронпродуцирующих опухолей, а также в комплексной терапии хронического воспаления и аутоиммунных процессов. Тем не менее вопросы безопасности, дозирования и механизма действия препарата при указанных патологических состояниях требуют дальнейшего детального изучения [8].
Таким образом, гимекромон — высокоэффективный препарат, обладающий желчегонным и селективным спазмолитическим действием в отношении желчных протоков и сфинктера Одди. Особенности фармакологических свойств препарата обеспечивают реализацию терапевтического эффекта локально в печени и били-арной системе при минимальном количестве нежелательных эффектов. Уникальность препарата, продемонстрированная в экспериментальных и клинических исследованиях, свидетельствует о больших перспективах его клинического применения.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Modern Approaches to the Treatment of Biliary Tract Disorders G.B. Selivanova and N.G. Poteshkina
The review deals with modern approaches to pharmacotherapy of biliary tract disorders. The article describes the results of experimental and clinical studies of pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacological properties of hymecromon. The drug influences the tonus of biliary tract and sphincter of Oddi. Key words: biliary tract disorder, sphincter of Oddi, hymecromon.
