CC BY
17
© Кондакова М.Н., Павлова М.В., 2008
М.Н. Кондакова, М.В. Павлова
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ПОДРОСТКОВ
ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной
медицинской помощи», Санкт- Петербург
Представлены режимы терапии туберкулеза у подростков-носителей протективных и предрасполагающих аллелей гена HLA DRBl*. Режимы лечения основаны на применении типирования гена HLA DRB1* у больных подростков с выявлением среди них генетически значимых аллелей. Представлены данные по эффективности использования метода у 100 пациентов. Полученный результат свидетельствует о том, что индивидуальный подход к выбору режимов терапии с учетом прогностической значимости генетических характеристик лиц подросткового возраста позволяет повысить эффективность лечения, в том числе у пациентов с прогрессирующим течением туберкулеза органов дыхания.
Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, генотип HLA DRB1*, режимы лечения, подростки.
Authors present protocols of tuberculosis treatment in adolescents with protective and predisposing alleles of HLA DRB1* gene. Protocols of treatment are based on HLA DRB1* typing in adolescents with tuberculosis and in determination of genetically significant alleles. Authors present data about efficacy of this method in 100 patients. Result of study showed that individual approach to choice of therapeutic regimen counting prognostic role of genetic characteristics in adolescents permitted to increase efficacy of treatment, including cases of progressive pulmonary tuberculosis. Key words: pulmonary tuberculosis, HLA DRB1*, genotype, therapeutic regimens, adolescents.
Провозглашенная еще в 1962 г. А.Е. Рабухи- но «полное восстановление физиологического равным цель противотуберкулезной терапии, а имен- новесия организма, обратное развитие морфоло-
Контактная информация:
Кондакова Марина Николаевна - д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапии туберкулеза легких СПбНИИФ
Адрес: 191036 г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2/4
Тел.: (812) 579-25-74, факс: 579-25-73
Статья поступила 19.12.08, принята к печати 21.01.10.
гических изменений и, следовательно, стойкое выздоровление больного», может быть достигнута только с помощью комплексного применения различных лекарственных средств и методов. Основополагающий принцип отечественной школы фтизиатрии - комплексность, т.е. сочетание эти-отропной и патогенетической терапии, и на современном этапе не утратил своей актуальности. Научные исследования неоспоримо доказывают, что в ин фек ци он ном ди а ло ге роль мак ро ор га низ ма достаточно весома [1, 2]. И в ситуации множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) штаммов микобактерии туберкулеза (МБТ), когда эффек-тив ность при ме не ния эти от роп ных средств весь ма проблематична [3-5], на первый план выходят методы, повышающие иммунологическую толе-ра нт ность мак ро ор га низ ма. Од на ко при вы бо ре методов патогенетического воздействия, круг которых все расширяется год от года, абсолютно показан на уч но обос но ван ный ин ди ви ду аль ный под ход в про ти во вес эм пи ри чес ко му, сос тав ля ю ще му значительный риск при назначении «райс-терапии». Ос но ва ни ем для диф фе рен ци ро ван но го под хо да мо гут слу жить раз лич ные кри те рии, а на сов ре мен-ном эта пе по я ви лась воз мож ность ис поль зо ва ния для этих це лей ге не ти чес ких па ра мет ров ор га низ-ма больного. По современным представлениям, главную роль в регуляции иммунного ответа осуще-ствля ют ге ны глав но го комп лек са гис то сов мес ти-мости (тА) [6, 7]. С 2000 г. в клинике СПбНИИФ про во дит ся ис сле до ва ние ал лельно го по ли мор физ-ма гена HLA DRB1*. Примененный метод гене-ти чес кой иден ти фи ка ции поз во лил оп ре де лить дос то вер но бо лее час тую встре ча е мость у боль ных туберкулезом 16 (16% против 7,2% среди здоровых) и 12 (9% против 4,1%) аллелей и достоверно более редкую - 01 (14% против 23,9%), 07 (16% против 27,5%) и 13 (14% против 23,7%) аллелей.
У большинства пациентов, заболевших легким ту бер ку ле зом, в ге не ти чес ком пас пор те ко то-рых идентифицированы 01, 07, 13 аллели, отме-че ны ог ра ни чен ные про цес сы с пре об ла да ни ем продуктивного типатканевой реакции, с выраженной по ло жи тель ной кли ни ко-рент ге но ло ги чес кой ди на ми кой на фо не адек ват ной те ра пии. По лу чен-ный результат позволяет расценивать наличие в генотипе HLA DRB1* 01, 07, 13 как прогностический фактор, определяющий более благоприятное течение туберкулеза органов дыхания (ТОД).
Напротив, у больных туберкулезом достоверно чаще, чем у здоровых лиц, выявляются 16 и 12 аллели. Инфекционный процесс у пациентов с 12 и 16 аллелями характеризуется преобладанием экс су да тив но го и ка зе оз но-нек ро ти чес ко го ти па тка не вой ре ак ции с дест рук ци ей ле гоч ной тка ни и бактериовыделением, нередко прогрессирующим те че ни ем, в ря де слу ча ев тре бу ет хи рур ги чес ко го ле че ния. Ус та нов ле но, что на и бо лее вы ра жен ный дисбаланс иммунологических показателей (уро-
вень про ти во ту бер ку лез ных ан ти тел, показатели НСТ-теста, активность интерферона у - ИФНу) отмечен у подавляющего большинства (85,7%) па ци ен тов-но си те лей ука зан ных ал ле лей.
На ли чие в ге не ти чес ком пас пор те па ци ен та спе ци фич нос тей, ас со ци иро ван ных с ту бер ку ле зом (12 и 16), позволяет прогнозировать склонность к тяжелому, прогрессирующему течению заболе-ва ния и дик ту ет не об хо ди мость ин ди ви ду аль но го под хо да к вы бо ру ре жи ма те ра пии в со че та нии с селективными иммуноактивными препаратами.
Цель работы - повышение эффективности терапии ТОД у под ро ст ков на ос но ва нии ге не ти чес кой идентификации гена HLA DRB1*.
Материалы и методы исследования
Материалом для выполнения цели исследования пос лу жи ли ре зуль та ты ди на ми чес ко го наб лю-дения и лечения 100 подростков в возрасте от 15 до 18 лет, больных ТОД.
Среди взятых в разработку пациентов большинство составили девушки - 58%, юношей было 42%.
В клинической структуре преобладали вторичные формы процесса - 72%, в частности инфильт-ра тив ный ту бер ку лез. Пер вич ный ту бер ку лез ный комплекс и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов диагностирован у 28% больных. Контакт с туберкулезным больным имел место у 57 под ро ст ков, из них се мей ный - от ме чен у 46 па ци-ентов. Симптомы интоксикации различной степени выраженности отмечены у 67 пациентов: значительно выраженные имели место у 32 подростков. Распространенные, полисегментарные поражения легочной ткани визуализировались у 61 подростка (61%), ограниченные - выявлены у 39 больных.
Деструктивные изменения легких определялись у большинства больных подростков (80%). Дест рук ция в ви де участ ков расп лав ле ния до 1 см от ме че на у 29 па ци ен тов. Сфор ми ро ван ные по лос ти рас па да вы яв ле ны прак ти чес ки у каж до-го второго - 46%.
Бактериовыделение зафиксировано у большинства пациентов - 77%, МЛУ - у 85%.
Эффективность терапии оценивали по следующим критериям: частота и сроки исчезновения симптомов интоксикации, прекращение бактериовыделения, закрытие полостей распада.
Предметом специального изучения явилось молекулярное типирование НЬА-генов DRB1* локуса методом полимеразной цепной реакции (PCR-SSP) с использованием панели отечественных праймеров фирмы «ДНК-технология» (лаборатория РосНИИ гематологии и трансфузиологии). Идентификацию аллельного полиморфизма гена НЬА DRB1 * проводили при поступлении подростка в клинику СПбНИИФ.
Результаты и их обсуждение
Полученные результаты с учетом их прогнос-ти чес кой зна чи мос ти в со во куп нос ти с кли ни чес-
Таблица 1
Динамика прекращения бактериовыделения у наблюдаемых подростков
Группы больных (n=100) МБТ (+) (n=77) 1 мес МБТ (-) 2 мес МБТ (-) 3-4 мес МБТ (-) 6 мес МБТ (-)
абс % абс % абс % абс %
1-я группа (n=37) 27 72,9% 21 77,8* 27 100* 0 0 0 0
2-я группа (n=23) 19 82,6% 0 0 4 21,1* 7 36,8* 12 63,1
3-я группа (n=40) 31 77,5% 8 25,8* 18 58,1* 31 100* 0* 0*
Здесь и в табл. 2: *р<0,05 при сравнении между группами.
Таблица 2
Динамика закрытия полостей распада у наблюдаемых подростков
Группы больных (n=100) CV (+) (n=80) 1 мес CV (-) 2 мес CV (-) 3-4 мес CV (-) 6 мес CV (-)
абс % абс % абс % абс %
1-я группа (n=37) 29 78,4% 0 0 6 20,6 17 58,6* 28 96,5*
2-я группа (n=23) 23 100% 0 0 0 0 5 21,7* 14 60,8*
3-я группа (n=40) 28 70% 0 0 4 14,3 11 39,3* 20 71,4*
кими проявлениями заболевания (объем поражения легочной ткани, наличие и массивность бактериовыделения) явились основанием для назначения индивидуальных режимов химиотерапии (ХТ).
Нами использованы два режима ХТ.
1-й режим для больных-носителей протек-тивных аллелей (01, 07,13) гена HLA DRB1*:
• «А» - без бактериовыделения: больным с поражением легочной ткани в пределах 3 бронхо-легочных сегментов назначали 4 противотуберкулезных препарата: изониазид 10 мг/кг внутривенно капельно, рифампицин 10 мг/кг per os, пиразинамид 1,5 г/сут per os, стрептомицин (при от су т ствии ука за ний на кон такт) или ка на ми цин 0,75-1,0 г/сут внутримышечно;
• «Б» - с бактериовыделением: больным-носителям протективной аллели с бактериовыделением и распространенным поражением легочной ткани назначали 4 препарата по следующей схеме: изониазид 10 мг/кг внутривенно капельно, рифампицин внутривенно капельно 10 мг/кг в 300 мл 5% раствора глюкозы, пиразинамид 1,5 г/сут per os, канами-цин или амикацин 0,75-1,0 г/сут внутримышечно.
2-й режим для больных-носителей туберку-лез-ассоциированных аллелей (12,16):
• «А» - без бактериовыделения: назначение 4 противотуберкулезных препаратов: изониазид 10-15 мг/кг внут ри вен но ка пель но, ри фам пи цин внутривенно капельно 10 мг/кг в 300 мл 5% раствора глюкозы или рифабутин 0,3 г/сут per os, пира-
зинамид 1,5 г/сут per os, канамицин или амикацин 0,75-1,0 г/сут внутримышечно; при выраженном экссудативном компоненте воспаления - курсы ан ти би о ти ков ши ро ко го спект ра действия: мак ро-лиды (азитромицин), р-лактамные антибиотики (амоксиклав), цефалоспорины 3-го и 4-го поколений (фортум) в стандартных возрастных дозах;
• «Б» - с бактериовыделением: назначение 5 про ти во ту бер ку лез ных пре па ра тов: изо ни а зид 15 мг/кг внутривенно капельно, рифабутин 0,3 г/сут per os (до получения первых результатов динамики терапии или спектра ЛУ МБТ), или канами-цин, или ами ка ци н (стреп то ми цин не ис поль зо вали); пи ра зи на мид, этам бу тол (про ти о на мид), при наличии данных ЛУ МБТ - препараты резерва (ПАСК, циклосерин); при прогрессирующем течении туберкулеза оправдано назначение 5-го препарата из группы фторхинолонов (левофлоксацин) и про ве де ние кур сов ан ти би о ти ков ши ро ко го спектра действия - макролиды (азитромицин), р-лак-тамные антибиотики (амоксиклав), цефалоспорины 4-го и 3-го поколений (фортум) в стандартных воз ра ст ных до зах.
Для снижения выраженности интоксикацион-но го синд ро ма и улуч ше ния пе ре но си мос ти про ти-вотуберкулезных препаратов комплексная терапия до пол ня лась де зин ток си ка ци он ны ми средства ми (ма фу сол, ре ам бе рин), при ка зе оз но-нек ро-тическом типе воспаления использовали ингиби-то ры про те аз (гор докс, конт ри кал). Умень ше ние
сте пе ни вы ра жен нос ти ин ток си ка ци он но го синдрома позволяет в течение 7-10 дней назначить полный курс ХТ.
Через 1 месяц осуществлялась предварительная кор рек ция эти от роп но го ле че ния на ос но ва-нии по лу чен ной кли ни ко-рент ге но-бак те ри о логической динамики специфического процесса в ле гоч ной тка ни.
По дос ти же нии по зи тив ных кли ни чес ких, ла бо ра тор ных и рент ге но ло ги чес ких ре зуль та тов ин тен сив ной фа зы те ра пии (в сред нем 2 ме ся ца) у па ци ен тов с про тек тив ной спе ци фич ностью осу ще-с твля ли пе ре ход на внут ри мы шеч ный или пе ро-раль ный при ем изо ни а зи да.
При от су т ствии по ло жи тель ной рент ге но ло-ги чес кой ди на ми ки че рез 1 ме сяц ле че ния у под-ро ст ков с пред рас по ла га ю щим ал ле лем ХТ бы ла усилена назначением фторхинолонов.
Сох ра не ние обиль но го бак те ри о вы де ле ния ме то дом бак те ри ос ко пии яв ля лось ос но ва ни ем для усиление ХТ назначением микобутина ^Ь) в возрастной дозировке (0,3 г/сут). У пациентов с рецидивирующим или прогрессирующим течением туберкулеза при массе тела более 60 кг суточная доза микобутина была увеличена до 0,45 г.
Че рез 2 ме ся ца ле че ния при по лу че нии данных ЛУ и ге но ти па МБТ про во ди лась окон ча тельная кор рек ция ХТ в со от ве т ствии с чувстви тель-ностью культуры МБТ.
После окончательной верификации спектра и сте пе ни ЛУ к изо ни а зи ду про во ди ли кор рек цию дозы изониазида. У больных с ЛУ к малым концентрациям изониазида использовали препарат внутривенно капельно из расчета 15 мг/кг. При ЛУ МБТ к сред ним и вы со ким кон це нт ра ци ям изо ни-азида оправдано назначение изониазида 20 мг/кг в 2 приема: внутривенно капельно и рег ов 0,3 г в 18 ч, но не более 0,9 г/сут.
При ЛУ к вы со ким кон це нт ра ци ям изо ни а-зи да, ри фам пи ци на и ми ко бу ти на, а так же при не пе ре но си мос ти вы со ких доз изо ни а зи да (раз ви-тие гепатотоксических, нейротоксических реакций) в ка че ст ве ос нов ных про ти во ту бер ку лез ных пре па ра тов на ми ис поль зу ют ся фтор хи но ло ны в стандартных дозах (с 15 лет): ципрофлоксацин, оф лок са цин, ле воф лок са цин (та ва ник). Пре па ра-ты назначали по ступенчатой методике: внутри-вен ное вве де ние в те че ние 30-60 дней с пос ле ду ю-щим пе ре хо дом на пе ро раль ный при ем с дли тель-ностью об ще го кур са 4-6 мес.
Генетические параметры макроорганизмаучи-ты ва ют ся так же при вы бо ре крат нос ти рент ге но-логического обследования и определения сроков фа зы ин тен сив ной те ра пии:
• у подростков-носителей туберкулез-ассоци-иро ван ных ал ле лей при от су т ствии кли ни чес ко го улучшения рентгенологический контроль при прове де нии ин тен сив ной фа зы те ра пии не об хо ди мо осуществлять ежемесячно;
• в случае идентификации в генетическом паспорте пациента 16-й специфичности гена HLA DRB1*, а также у подростков, выделяющих МБТ генотипа Beijing, срок интенсивной фазы терапии продлевается до 4-8 мес.
Адекватная ХТявляется обязательным условием назначения патогенетической терапии. Одним из показателей к выбору иммуноактивных препаратов мы предлагаем считать генетические харак-те рис ти ки мак ро ор га низ ма.
По нашим данным, в 85,7% случаев у подрост-ков-но си те лей ту бер ку лез-ас со ци иро ван ных ал лелей имеет место снижение уровня ИФНу и дисбаланс параметров бактерицидности нейтрофилов, что подтверждает целесообразность включения в комплексную терапию селективных иммуномоду-ля то ров.
При казеозно-некротическом типе тканевой ре ак ции, не ку пи ру е мом прог рес си ро ва нии ту бер-кулезного процессапоказано назначениеронколей-кина - препарата, повышающего эффективность завершающей стадии фагоцитоза - микробного киллинга. Доза препарата 500 тыс МЕ вводили внутривенно капельно в 500 мл 0,9% растворе хлорида натрия; по схеме - 1 инъекция (длительность до 4 ч) через день № 3.
В качестве средства патогенетической терапии для па ци ен тов, име ю щих в ге не ти чес ком пас порте 01, 07 или 13 аллели, использовали синтетический индуктор ИФН - амиксин в таблетках по 0,125 г по схеме: первые 2 дня по 250 мг/сут, затем по 125 мг/сут через день в течение 34 дней. Таблетированная форма препарата, хорошая пере-но си мость и кли ни чес кая эф фек тив ность при его использовании, подтвержденная в клинике СПбНИИФ, позволяют рекомендовать препарат для ши ро ко го при ме не ния в прак ти чес кой фтизиатрии. Гепатопротективный эффект амиксина делает его препаратом выбора в условиях дневного стационара и на этапе санатория.
Критериями выбора иммуноактивных препаратов при лечении пациентов с другими аллельными вариантами гена HLA DRB1* служили традиционные клинические и рентгенологические показатели - распространенность поражения легочной ткани, тип тканевой реакции, иммунологические реакции.
Оценка проведена при сравнении результатов ле че ния под ро ст ков с про тек тив ны ми ал ле ля ми гена HLA DRB1* (1-й режим, 37 чел.) и пациентов с предрасполагающими специфичностями (2-й режим, 23 чел.). В качестве группы сравнения использованы показатели эффективности терапии среди больных, в генетическом паспорте которых отсутствовали значимые аллели (40 чел.).
У всех пациентов, лечение которым проводили по 1-му режиму, купирование симптомов интоксикации достигнуто к 2 месяцам терапии. К этому же сроку исчезновение интоксикационных проявлений зафиксировано у 85,7% больных
группы сравнения и лишь у 41,6% подростков с предрасполагающими аллелями гена HLA DRB1*. Тем не ме нее, ак тив ная эти о па то ге не ти чес кая те ра пия по 2-му ре жи му поз во ли ла до бить ся лик-ви да ции ин ток си ка ции у всех па ци ен тов дан ной груп пы к 6 ме ся цам ле че ния. Стой кое ис чез но-вение симптомов интоксикации к 3-4 месяцам те ра пии за ре ги ст ри ро ва но у всех боль ных груп пы срав не ния.
Оценка эффективности разработанных режимов отражена в табл. 1 и 2.
Стойкое абациллирование зарегистрировано у всех па ци ен тов с ре зис те нт ны ми ал ле ля ми к кон цу ак тив ной фа зы те ра пии (2 ме ся ца). Так же у всех боль ных груп пы срав не ния к 3-4 ме ся цам ле че ния МБТ перестали выявляться в мокроте и промывных во дах брон хов. На и бо лее дли тель но эпи де ми о-логическую опасность в связи с выделением МЛУ МБТ представляли пациенты 2-й группы (табл. 1).
Закрытие полостей распада к 6 месяцам лечения дос тиг ну то прак ти чес ки у всех боль ных 1-й группы, что достоверно чаще в сравнении с остальными группами наблюдения (табл. 2).
У пациентов без деструкции легочной ткани и бак те ри о вы де ле ния так же от ме че на по ло жи тель-
ная динамика: к концу интенсивной фазы - рассасывание очаговых и инфильтративных образований в ле гоч ной тка ни, к кон цу ста ци о нар но го эта па - формирование минимальных остаточных изменений.
Выводы
1. Достаточно высокая эффективность терапии на сов ре мен ном эта пе мо жет быть дос тиг ну та только при соблюдении таких принципов, как комплексность (оптимальное сочетание этиотропной и патогенетической терапии), индивидуальный подход к вы бо ру ме то да па то ге не ти чес ко го ле че ния с уче том ге не ти чес ких ха рак те рис тик па ци ен та.
2. Основу ХТ у подростков с распространенными, деструктивными, прогрессирующими формами туберкулеза, в том числе с МЛУ МБТ, составляет внут ри вен ное ка пель ное вве де ние изо ни а зи да.
3. Рентгенологический контроль при прове-де нии фа зы ин тен сив ной те ра пии у под ро ст ков с прог рес си ру ю щим те че ни ем ту бер ку ле за в осо бен-ности у больных, имеющих в генетическом пас-пор те ту бер ку лез-ас со ци иро ван ные ал ле ли ге на HLA DRB1*, необходимо осуществлять ежемесячно. В этой группе пациентов срок фазы интенсивной те ра пии прод ле ва ет ся до 4-6 ме ся цев и бо лее.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ерохин В.В. Патоморфогенез туберкулеза. Материалы юбил. сессии ЦНИИ туб. РАМН. М., 2000: 13-17.
2. Саркисов Д.С. Некоторые особенности взаимоотношений макро-микроорганизмов с общепатологических позиций. Пробл. туб. 2000; 5: 3-6.
3. Левашев Ю.Н., Нарвская О.В., Елькин АВ. и др. Клиническое значение штаммов Myc. tuberculosis различных генотипов, циркулирующих на Северо-Западе России. Мед. акад. журн. 2004; 4 (1): 56-61.
4. Сапожникова Н.В. Особенности течения туберкулеза легких в зависимости от биологических свойств возбудителя: Авто-
реф. дис... канд. мед. наук. СПб., 2003.
5. Скворцова Л А., Павлова М.В., Кондакова М.Н., Сапожникова Н.В. Этиопатогенетическая терапия больных туберкулезом органов дыхания подростков с лекарственной устойчивостью МБТ. Пробл. туб. и болезней легких. 2004; 1: 24-26.
6. Апт АС. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу. Пробл. туб. 2001; 7: 65-68.
7. Dubaniewicz A, Lewko B, Moszkowska G et al. Molecular subtypes of the HLA-DR antigens in pulmonary tuberculosis. Int. J. Infect. Diseases. 2000; 4 (3): 129-133.
© Коллектив авторов, 2010
О.И. Стенина, С.С. Паунова, С.С. Чакветадзе, И.М. Донин
