CC BY
108
Современные представления об этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении бронхиальной астмы
к.м.н. Арсентьева И.Л., к.м.н. Арсентьева Н.Л.
Белорусский государственный медицинский университет Минский консультативно-диагностический центр
В последние десятилетия заболеваемость бронхиальной астмой (БА) неуклонно растёт. Во многом это обусловлено ухудшением экологической обстановки, нерациональным питанием (недостаток антиоксидантов), малой двигательной активностью, воздействием вирусов, что способствует «активации» генетической предрасположенности к атопии. Аэрополлютанты (в основном диоксид серы и оксид азота), табакокурение повышают чувствительность организма к аэроаллергенам.
Чрезмерное воспаление и перестройка стенки дыхательных путей вследствие повышения восприимчивости эпителия бронхов к воздействию компонентов вдыхаемого воздуха поддерживает постоянный воспалительный процесс с развитием иммунного ответа по Т1| 2-типу с участием N0. На развитие астмы влияют также повреждение иммунитета патогенной бактериальной флорой желудочно-кишечного тракта, производственные вредности и чрезмерные физические нагрузки. В последние годы активно изучается роль ИЛ-25, которому отводится одно из центральных мест в патогенезе бронхиальной астмы и атопии. ИЛ-25 индуцирует различные аллергические реакции, играет особую роль в развитии воспаления дыхательных путей с участием СД4+, его постоянная экспрессия рассматривается как одна из причин клинической картины бронхиальной астмы. В то же время отмечено, что при гиперчувствительности немедленного типа с участием ИЛ25 создается много условий для активации противоопухолевых механизмов.
В соответствии с современной концепцией, ключевым звеном патогенеза БА является воспаление, и в качестве базисных средств в ее терапии предлагаются ингаляционные глюкокортикостероиды. Их комбинация с ингаляционными про-локированными р-агонистами (серетид, симбикорт, биастен) обеспечивает долговременный контроль над симптомами БА, снижает число ее обострений, улучшает качество жизни больных, уменьшает риск осложнений и смертности. У пациентов со смешанной формой астмы, лиц пожилого возраста весьма эффективны антихолинергические препараты
(атровент). Для лечения аллергической формы бронхиальной астмы перспективны такие методы, как специфическая иммунотерапия, введение полинуклеоти-дов, которые создаются для антигенов, провоцирующих приступы БА. В качестве средств иммунокоррекции эксперты ВОЗ рекомендуют бактериальные лизаты (ри-бомунил, бронхомунал и др.). Согласно концепции единства дыхательных путей, важным профилактическим направлением у пациентов с риском развития астмы и уже установленным заболеванием является своевременная терапия отоларингологических расстройств, которые оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов. Эффективна в лечении осложнений глюкокортикостероидной терапии астмы эндоэкологическая реабилитация (препараты, стимулирующие ин-терстициальный гуморальный транспорт и лимфатический дренаж, усиливающие желчевыделение и нормализирующие биоценоз кишечника, энтеросорбенты). Применение методов психокоррекции с учетом клинической картины астмы и психологических особенностей пациентов помогает повысить эффективность базисной терапии и улучшает качество жизни.
1. Этиологические и эпидемиологические аспекты бронхиальной астмы.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте численности больных бронхиальной астмой (БА) во всем мире. За последние десять лет по этой причине почти в два раза увеличилась летальность, более чем у 70 % пациентов в возрасте 30-50 лет наступает инвалидность [25, 29, 34, 49]. Во многих индустриально развитых странах БА - наиболее распространенная аллер-
гопатология органов дыхания. Возросло количество случаев бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний и в сельской местности.
Профессиональная бронхиальная астма (ПБА), составляющая не менее 10 % от общего количества зарегестрирован-ных случаев БА, чаще встречается у работников пищевой, кожевенной, обувной, текстильной и химической промышленности. Ее основные этиологические агенты делятся на классические белковые антигены и низкомолекулярные химические вещества, вызывающие 1дЕмедиаторную аллергическую реакцию, в ходе которой гаптены соединяются с белком-носителем. ПБА в Великобритании регистрируется у 500 пациентов ежегодно. Согласно данным Европейского общества по исследованию состояния дыхательной системы, наиболее высок риск развития астмы у фермеров, художников, рабочих фабрик, выпускающих пластмассы, уборщиц и сельскохозяйственных рабочих [1, 36, 40].
У большинства лиц с БА наблюдается длительный анамнез респираторных заболеваний. В пожилом возрасте при наличии сопутствующих инфекций и постоянном применении базисной терапии у таких больных серьезно нарушается качество жизни. Установлено, что клинические проявления астмы усугубляются под влиянием микоплазмы и хламидий, вирусов Эпштейна-Барра, респираторно-синцитиальных и цитомегаловирусов [9]. В США (2008) опубликованы результаты исследования, согласно которому обнаружена связь бронхиальной обструкции с семейством пикорнавирусов (HRV). С помощью иммуногистохимических методов исследования биопсийного материала у пациентов с БА выявлялось наличие HRV, респираторно-синцитиаль-ного вируса, реже - метапневмовируса. И. Нестеровой (Россия) показано, что респираторные вирусы - триггеры гиперреактивности дыхательных путей, повышающие чувствительность к аллергенам.
Доказано, что манифестация ОРВИ обусловливает повышение базовых уровней гистамина и в целом негативно влияет на иммунную систему. В результате совместного исследования специалистов Института иммунологии (Москва) с Королевским колледжем Лондона выявлено, что у больных БА при присоединении ри-новирусной инфекции макрофагами выделяется альфа-интерферон, а клетками эпителия дыхательных путей - ламбда-интерферон. Активация вирусных проте-инкиназ ведет к усилению продукции 1дЕ В-лимфоцитами. Были обследованы лица в возрасте 18-55 лет с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и симптомами ОРВИ. У всех пациентов отмечены нарушения микробиоценоза слизистых оболочек дыхательных путей. У лиц со средней степенью тяжести течения БА отмечены признаки вторичного иммунодефицита [48].
Особенности возникновения и течения БА во многом обусловлены ухудшением экологии. Отмечено, что длительное воздействие малых доз радиации повышает риск развития астмы и ухудшает ее течение. Важнейшей особенностью аллергопатологии у лиц, подвергшихся воздействию радиационного фактора, является наличие клинических признаков вторичной иммунной недостаточности -частые ОРВИ, рецидивирующий герпес, нарушение микрофлоры слизистых оболочек, дисбактериоз кишечника. У всех отмечается тяжелая, часто рецидивирующая сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательной и эндокринной систем [45].
Основные причинно-значимые аллергены в развитии БА - бытовые и эпидермальные. Изменение питания, сидячий образ жизни ведут к увеличению длительности воздействия продуктов жизнедеятельности клещей домашней пыли, вызывающих астму. Цивилизация способствует «активации» генетической предрасположенности к атопии. Так, у 10-20 % лиц с атопическим дерматитом впоследствии развивается БА.
По результатам стандартизованных эпидемиологических исследований разных стран мира, у 17 % пациентов с бронхиальной астмой наблюдается сенсибилизация к продуктам питания, не менее 4,1 °% случаев Ба имеет исключительно пищевой генез, 21,7 % - сочетанный с пищевой аллергией. Особенности БА в сочетании с пищевой аллергией - выраженные экссудативные проявления (образование большого количества бронхи-
ального секрета), отсутствие выраженной эффективности от традиционного сбалансированного лечения и заметный эффект от диетической терапии [11]. У пациентов могут быть перекрёстные реакции между пыльцевыми, пищевыми, лекарственными, эпидермальными и бытовыми аллергенами [18, 19]. Патогенные факторы внешней среды в течение первого года жизни влияют на риск формирования бронхиальной астмы в будущем [11].
2. Современные концепции патогенеза бронхиальной астмы.
Предложена новая парадигма патогенеза астмы, в которой чрезмерное воспаление и перестройка (ремоделирование) стенки дыхательных путей представляются следствием повышения восприимчивости эпителия бронхов к воздействию компонентов вдыхаемого воздуха. Отмечена роль повреждающего действия свободных радикалов, количество которых возрастает на фоне дисбаланса между про- и антиоксидантными системами. В результате этого обеспечивается соответствующее микроокружение, поддерживающее персистирующий воспалительный процесс с развитием иммунного ответа по Т|| 2-типу [15, 40]. Накопление свободного радикала N0, который изменяет реактивность бронхов и действует как медиатор воспаления, приводит к дисбалансу местных бронхорелаксиру-ющих и бронхоконстриктирующих факторов и запуску иммунных реакций [41]. Провоспалительные цитокины (TNF а, ^ 1 р, IFN у), стимулируя повышенную выработку N0, нарушают работу реснитчатого эпителия и усиливают продукцию внутриклеточных адгезивных молекул (1САМ), что поддерживает хроническое воспаление [6, 16]. Выявлена обратная корреляция между уровнем продукции N0 и активностью фагоцитоза. Обнаружено ингиби-рующее влияние N0 на гемолитическую активность комплемента, в основном за счет влияния на альтернативный путь активации. По мере прогрессирования бронхиальной астмы повышаются концентрации молочной и яблочной кислот в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха, что является маркером метаболического статуса [8]. Матричные металлопротеазы (ММРэ) вызывают деградацию основания мембран, активация ММР8 играет важную роль в ремоделировании дыхательных путей при астме [37].
При атопической БА повышена функциональная активность В-лимфоцитов: выражены трансформация в плазматические клетки, экспрессия 1дЕ, усилен ответ на В-клеточные митогены, нарушена
активность Н1, Н2-рецепторов, изменены межклеточные взаимодействия лимфоцитов и нейтрофилов ^ 40, CD 54, CD 11В), а также способность лимфоцитов к апоптозу № 95) [4, 22]. Нарушение программированной клеточной гибели клеток, которую регулируют митохондрии (через выработку апоптозиндуцирующе-го фактора, цитохрома С, каталаз 2 и 9), - одна из причин прогрессирования бронхиальной астмы. Во время обострения БА прогрессивно уменьшается количество хроматина, изменяется его структура и содержание в ядре лимфоцита. Это приводит к переходу апоптоза в необратимую стадию и деградации ДНК. Коэффициент деформации гетерохроматиновых структур уменьшается по мере нарастания тяжести заболевания [40]. Нарушение апоптоза лимфоцитов - одна из причин хронизации астматического процесса, что актуально для осуществления контроля над БА при уже развившемся заболевании [1, 21].
Положительные туберкулиновые пробы в раннем детстве коррелируют с низкой частотой астмы, а также с низким уровнем 1дЕ, так как Т1| 1-тип реакции с высокими уровнями гамма-интерферона и низкими ^ 4 является значимым фактором иммунитета, подавляющим развитие микобактерий, а Т1| 2-иммунный тип характерен для атопии.
У лиц с дефицитом аденозиндез-аминазы в легких обнаруживаается эо-зинофилия, нарушается дыхательная функция, характерен бронхоспазм при физической нагрузке в результате увеличения продукции ^ 5, ^ 6, 1 13. У 83 % лиц с бронхиальной астмой выявляется сенсибилизация к растворимым тканевым аллергенам легких. Характер иммунологических сдвигов при БА указывает на развитие аутоагрессивного повреждения легких [10].
Нарушения иммунного статуса у больных бронхиальной астмой чаще всего относятся к Т-звену. Недостаточность иммунной системы при БА проявляется снижением количества Т-лимфоцитов, особенно Т-хел-перов, дисбалансом уровней Т-хелперов 1 и 2-го типов (Т1| 1, Т1| 2). Кроме вышеперечисленного, характерно повышение концентрации сывороточного 1дЕ [18].
При бронхиальной астме происходит иммунологическая перестройка по Т| 2-типу и изменение цитокинового спектра в сторону повышения уровня 1 4, который выступает в роли индуктора синтеза 1дЕ. В приступном периоде повышаются концентрации 1 4, 1 1 р, 1 6 и TNFа, сывороточных 1дА, 1дМ, 1дЕ, умень-
шается количество 1РМу, IFNa, снижаются показатели НСТ-теста. Активность воспалительного процесса подтверждается не только сниженной продукцией а и у-интерферона, но и значительным увеличением количества малодиффе-ренцированных Т-лимфоцитов. Показано, что экспрессия поверхностных маркеров активации на лимфоцитах малых размеров при бронхиальной астме снижена, а на лимфобластах - повышена (по сравнению со здоровыми лицами). IFNy является антагонистом ^ 4. В то же время он способствует активированию макрофагов, стимулирует продукцию цитоки-нов, в частности TNFa и 1 1, усиливает бактерицидную активность сыворотки крови. В межприступном периоде достоверно увеличивается содержание IFNy и ^ 13. У больных аспирин-индуцированной бронхиальной астмой снижен уровень ^ 4 и ^ 5; повышена экспрессия СD 4-8, СD 16, СD 72 и уровни 1дМ, ЦИК [17, 32].
В последние годы активно изучается роль ИЛ 25, которому отводится одно из центральных мест в патогенезе бронхиальной астмы и атопии. ИЛ 25 продуцируется Т-хелперами 2-го типа (а также эо-зинофилами, естественными киллерами (ЕК), базофилами, альвеолярными макрофагами, клетками эндотелия бронхо-легочного аппарата, Т-лимфоцитами слизистой кишечника, клетками микроглии мозга) и оказывает ряд про- и противовоспалительных эффектов. Он способствует ранней активации Т-лимфоцитов, стимуляции синтеза Т-хелперов 2-го типа, В-лимфоцитов и эозинофилов, усилению синтеза ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 13. ИЛ 25 также способен вызывать выраженную эозинофилию легких и крови, индукцию гипертрофии эпителиальных клеток дыхательных путей, их гиперсекрецию и гиперреактивность, усиление распознавания аллергенов иммунокомпетентными клетками. ИЛ 25 индуцирует различные аллергические реакции, оказывая прямое влияние на Т-лимфоциты перибронхиаль-ных лимфоузлов, играет особую роль в развитии воспаления дыхательных путей с участием CD4+ лимфоцитов, при этом происходит хемотаксис эозинофилов в участок воспаления. После стимуляции аллергенами уровень ИЛ 25 повышается, существенно превышая уровни такового у здоровых лиц, а постоянная экспрессия данного цитокина клетками эпителия дыхательных путей рассматривается как одна из причин манифестирования клинической картины бронхиальной астмы. Показано, что при гиперчувствительности немедленного типа с участием ИЛ 25
создается много условий для активации противоопухолевых механизмов. По данным обследования 6000 лиц с бронхиальной астмой (в том числе из числа курящих пациентов), при аллергической форме БА гораздо реже встречаются опухоли эндодермального происхождения (рак легких, кишечника, простаты), значительно ниже риск развития неходж-кинских лимфом (выявлена достоверная отрицательная корреляция) [3].
Описан генетический полиморфизм ферментов, участвующих в генерировании медиаторов воспаления при астме (таких, как 5-липоксигеназа), а также регуляторных молекул, участвующих в метаболизме или действии противоаллергических и противоастматических препаратов на уровне р2-адренорецепто-ров [18, 19].
По данным Д. Гронеберг (Германия), значимая роль в патогенезе астмы принадлежит нейроиммунным взаимодействиям в которых участвуют нейропептиды тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-ген-связанный-пептид, а также другие биологически активные пептиды (тирозин, вазоактивный интестиналь-ный полипептид, эндогенные опиоиды, тахикинины - вирокинин и пр.). Пока роль этих пептидов изучается в экспериментах на животных, а об их вкладе в патогенез заболеваний человека известно мало. В то же время это открывает перспективу будущим терапевтическим стратегиям в лечении бронхиальной астмы [48].
3. Психоэмоциальные аспекты бронхиальной астмы.
Согласно современным исследованиям, на клиническое течение бронхиальной астмы отягощающее влияние оказывает целый ряд факторов: наследственность, наличие сопутствующих заболеваний, эндокринный статус, конституция пациента (темная радужка, избыточная масса тела у женского пола, низкий рост и склонность к централизации жироотложения у мужчин) [2, 24, 34]. Не менее существенное отрицательное влияние на течение БА оказывают психологические особенности индивида (тревожно-невротический пси-хотип), которые могут проявляться до клинической манифестации бронхиальной астмы или на фоне ее прогрессирования. У больных БА, по результатам психологического интервьюирования, независимо от пола наблюдается высокий уровень шкалы «симпатикус», нестабильный эмоциональный фон, снижение параметров социального функционирования; часто отмечается снижение работоспособности, усталость, вялость, пассивность, ощу-
щение «непонятной угрозы», собственной бесполезности, неуверенности в себе; характерен высокий уровень личностной тревожности с отрицательной оценкой перспектив, озабоченность будущим [7].
Личностная тревожность у пациенток, у которых течение бронхиальной астмы усугубляется в предменструальный период, достоверно выше; ситуационная тревожность выше во второй половине менструального цикла. У 81 % больных с предменструальной БА на 10-15 % ниже показатели пиковой скорости выдоха (по сравнению с другими формами астмы). Беременность и астма могут оказывать друг на друга отрицательное влияние, в основе которого лежат нарушения в системе цитокиновой регуляции (1 4, 1 5 и TNFa) [31].
Доказано, что наличие сопутствующей соматической патологии (гипертонии, ишемической болезни сердца, язвенной болезни) у больных БА усугубляет отрицательные изменения психоэмоционального статуса, проявляющиеся еще более высокими уровнями тревоги, депрессии, аффективной ригидности, с характерным преобладанием невротических типов реагирования на болезнь. У лиц с бронхиальной астмой выраженность нарушений психологического статуса тесно коррелирует с тяжестью течения и длительностью заболевания. Более тяжелое течение, сопровождающееся выраженными изменениями психологического статуса, выявлено у лиц с преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Установлено, что изменения психологического статуса больных БА тесно связаны с введением базисной противовоспалительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Наблюдается тенденция к повышению частоты встречаемости бронхиальной астмы тяжелого течения. При этом растет число больных, получающих постоянную базисную ГКС-терапию, что сопровождается повышением уровней тревоги, депрессии, аффективной ригидности. Наиболее выраженные психастенические изменения, прямо коррелирующие с длительностью терапии ГКС и величиной суточной поддерживающей дозы, наблюдаются при постоянном применении системных глю-кокортикостероидов в поддерживающих дозах [23, 28, 29].
4. Основные направления диагностики бронхиальной астмы.
Главные направления диагностики БА отражены в ряде национальных программ по борьбе с данным заболеванием. К неспецифическим диагностическим мето-
дам относятся: определение количества эозинофилов в периферической крови; рентгенография органов грудной клетки; исследование функции внешнего дыхания; тесты с беротеком, сальбутамолом; цитологическое и бактериологическое исследование мокроты; изучение му-коназального иммунитета, выявление дефицита альфа-1-антитрипсина [1, 39]. Специфические методы исследования БА включают аллергологическое тестирование, в сложных диагностических случаях - провокационные пробы (ингаляционные и другие), исследование специфических 1д Е к различным видам аллергенов (проводится после преинкуба-ции сыворотки с соответствующим аллергеном в тест-системе ИФА) [28, 46]. Для оценки иммунного статуса в комплексе тестов используется оценка фагоцитарной функции [21], клеточного иммунитета (иммунный ответ по Т||2-типу) и гуморального иммунитета (высокое содержание общего и специфических 1дЕ) [21].
Интенсивно изучаются основные биологические маркеры БА. У пациентов с бронхиальной астмой повышен уровень эозинофильного катионного белка (ЭКБ) по сравнению с уровнем при других заболеваниях легких. ЭКБ - наиболее представительный белковый маркер эозинофиль-ной активации при аллергической астме, универсальный для мониторинга пациентов с БА [46]. Повышенные уровни эозино-фильного катионного белка подтверждают диагноз астмы, их падение коррелирует с улучшением показателей спирометрии. Маркером активности воспаления при БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе [6, 41]. Па-роксизмальная гиперреактивность бронхиального дерева обнаруживается с помощью ингаляционных проб с гистамином и ацетилхолином [21, 22, 43, 44].
Одним из перспективных направлений в иммунодиагностике является углубленное исследование ключевых цитокинов -сигнальных молекул, осуществляющих передачу сигнала от рецептора к ядру, что активирует клетку и повышает ее функциональную активность [5, 27, 31].
5. Современные терапевтические стратегии.
Основная цель общемировой научно-исследовательской деятельности в сфере бронхиальной астмы - достижение адекватного контроля над течением заболевания, разработан Международный консенсус по астме В соответствии с современной концепцией, ключевым звеном патогенеза БА является воспаление, и в качестве базисных средств в ее те-
рапии предлагаются ингаляционные ГКС [13]. Рекомендуется раннее назначение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) при бронхиальной астме [22, 47]. Согласно GINA, в лечении обострения БА применяется «51ерр1пд^сш»-принцип базисной терапии. Их комбинация с ингаляционными пролонгированными р-агонистами (серетид, симбикорт, биастен) обеспечивает долговременный контроль над симптомами БА, снижает число ее обострений, улучшает качество жизни больных, уменьшает риск осложнений и смертности [15, 47]. Т||2-ци-токины (^ 4, ^ 5, ^ 13) играют ключевую роль в специфике реорганизации ткани верхних дыхательных путей при астме. Это обуславливает терапевтическую синергию между ГКС и р2-агонистами длительного действия [39]. В к2ачестве альтернативы ГКС при некоторых формах астмы (аспирино-вая, холодовая, астма физического усилия) у пациентов старше 12 лет предлагаются антилейкотриеновые препараты [18, 19, 32].
Опосредованное улучшение течения БА достигается за счет купирования симптомов круглосуточного аллергического ринита, лечения кашлевого синдрома, улучшения дренажа мокроты, снижения раздражения рецепторов при гастроэзо-фагеальном рефлюксе [2, 30, 48].
У пациентов со смешанной формой астмы, лиц пожилого возраста с сопутствующей кардиологической патологией в качестве бронходилататоров хорошо зарекомендовали себя ингаляционные антихолинергические препараты второй линии - например, атровент. При лечении тяжелых форм астмы используются гемосорбция в сочетании с внутривенным лазерным облучением крови, плаз-маферез, лазеротерапия, энтеросорб-ция [17].
У стероид-резистентных пациентов изучали эффективность кризотерапии в двойном слепом, плацебо-контроли-руемом исследовании. В группе исследования пациенты принимали 3 мг аура-нофина 2 раза в сутки в течение 21 дня. К концу наблюдения у них отмечалось снижение ежедневной суточной дозы преднизолона на 11,3±2,9 мг тогда как в плацебо-группе аналогичных изменений не отмечено [42].
Продолжается поиск новых методов лечения БА ввиду недостаточной эффективности (в ряде случаев) существующих. В процессе комплексной терапии лиц с тяжелым течением бронхиальной астмы отмечен положительный эффект полиоксидония, который оказывает им-муномодулирующее влияние (вызывает активацию нейтрофилов, макрофагов,
моноцитов, естественных киллеров, повышает активность В- и Т-лимфоцитов №4+, CD8+), повышает уровни 1дА и 1дМ) и снижает потребность в антиастматических средствах [16, 33]. Иммунофан позволяет контролировать течение и остановить прогрессирование БА у некоторых пациентов. Иммуномодулятор «Лико-пид» воздействует на цитотоксические клетки, в частности CD16+. Улучшению иммунного статуса в комплексной терапии астмы способствует лейкинферон. У глюкокортикостероидзависимых пациентов с БА применяют иммуноглобулин «Сандоглобин-Р», что позволяет улучшить качество жизни пациентов и снизить их зависимость от глюкокортикостероидов. При этом отмечено, что через двенадцать месяцев после проведенного курса терапии эффект от лечения снижается [34]. Рекомендовано включение в комплексную терапию больных тяжелой бронхиальной астмой (вне обострения), осложненной вторичной иммунологической недостаточностью, бактериальной вакцины «ВП-4» как иммунотропного препарата микробного происхождения. Применение препарата двумя курсами подкожных иньекций в течение года относительно безопасно, повышает эффективность лечения и уменьшает вероятность инфекционных осложнений [12]. Эксперты ВОЗ в соответствии с принципами доказательной медицины рекомендуют в комплексной терапии БА использовать бактериальные лизаты (рибомунил, ИРС-19, бронхомунал).
Специфическая иммунотерапия (СИТ) воздействует на основные патогенетические звенья БА. В состав новых форм аллерговакцин для СИТ входят аллергоиды тимофеевки, березы, полыни и полиоксидоний. Продолжительность течения бронхиальной астмы более семи лет снижает эффективность СИТ почти в 1,5 раза. Эффективность СИТ возрастает при длительном, от двух до шести месяцев, приеме эриуса. Комбинация аллергоспецифической иммунотерапии (АСИТ) с препаратом «Суперлимф» (1 1, 1 6, TNFа, трансформирующий фактор роста «В») используется при сенсибилизации к домашней пыли. Важность суб-лингвальной иммунотерапии была признана на Глобальном саммите Всемирной организации аллергии в январе 2009 г. Проведены рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования более чем у 500 пациентов. Большинство из них отмечали наилучшие результаты при длительном назначении высоких доз препаратов. Сублингвальная
иммунотерапия может предотвращать развитие новых видов сенсибилизации. Более эффективна она при аллергии к пыльце березы и трав [12].
Разработаны новые терапевтические подходы: использование синтетических белков, основанных на рекомбинантной ДНК, моноклональных антител (монАТ) против медиаторов воспалительного процесса, антагонистов ^ 4 и 1 5, имму-номодуляторов и генотерапии. Терапия препаратами анти-1дЕантител (омализу-маб, ксолар) быстро снижает уровни сывороточного 1дЕ у взрослых и детей старше 12 лет. Анти-С5-терапия блокирует продукцию воспалительных медиаторов и является многообещающим направлением терапии БА [38].
Для лечения аллергической формы бронхиальной астмы перспективна методика введения в кожу и слизистые (содержащие большое количество анти-генпрезентирующих клеток) полинуклео-тидов, которые создаются для антигенов, провоцирующих приступы БА. При этом в организме развивается специфическая толерантность, что приводит к подавлению синтеза 1дЕ антител и к блокаде накопления эозинофилов в острой фазе БА [12].
На фоне базисной терапии пациентам назначали местно (интраназально) и системно (ректально) рекомбинантный интерферон-альфа 2 (Виферон), курсом 2,5-3,5 месяца, проводили коррекцию микробиоценоза пробиотиками (Нор-мофлорин Д) в течение 1,5-2,5 месяцев. Через 2 месяца у 74,7 % лиц отмечен позитивный эффект лечения. В течение последующих двух месяцев нормализовались клинические и иммунологические данные - не было симптомов астмы, ринита, увеличилась длительность ремиссии БА, сократилось число ОРВИ в течение года [30].
Новая концепция в лечении БА у детей, принятая в 2008 г. Европейским Респираторным обществом, разделяет пациентов на фенотипы: в зависимости от возраста, окружающей среды, триггеров астмы, типа нарушения дыхания. Это позволяет дать индивидуальные рекомендации по лечению и профилактике астмы. Дозы базисных средств (ИГКС, антилей-котриеновые препараты) назначаются в зависимости от контроля симптомов заболевания. Документ констатирует отсутствие чёткого соглашения по определению одышки в дошкольном возрасте, что вызывает миграцию пациентов из одного фенотипа в другой [48].
По мнению С. №пеэ (Португалия) и многих других специалистов, для дости-
жения оптимального результата лечения необходим комплайенс между врачом и пациентом. Наличие такового приводит к более значимому улучшению функции легких, снижению числа обострений БА, неотложных госпитализаций и улучшению качества жизни [48].
6. Факторы риска и перспективы реабилитации у больных БА.
Распространенность заболеваемости бронхиальной астмой (8-10 % среди взрослых, 10-15 % среди детей), ее прогнозируемый рост (на 1-2 % каждые 10 лет) с одновременным увеличением потребления лекарственных препаратов свидетельствуют о необходимости целесообразного сочетания медикаментозной и немедикаментозной терапии и аргументированного определения роли физических методов в реабилитации больных бронхиальной астмой. В связи с этим поиск информативных и доступных методов ее контроля является важной научно-практической задачей [18].
Среди различных пусковых механизмов в отношении БА наиболее распространена аллергия. До 79 % случаев бронхиальной астмы, независимо от наличия атопии, наследственно обусловлено, причем астма - мультигенетическое заболевание. Вероятность ее наследственной обусловленности - от 30 % до 72 %, причем преобладает астма среди пациентов с первой степенью родства. Для женщин (женский пол - фактор риска) характерно более раннее развитие заболевания и формирование тяжелых, стероидозависи-мых форм БА [11, 29, 40, 48, 49].
В иммуногенетике бронхиальной астмы обнаружены взаимосвязи уровней цитокинов и кластеров хромосом по многим направлениям, в частности участка хромосомы 5д, системы Н1.А и уровней TNFа; кластера хромосомы 6р, FC 82-ре-цептора и плеча хромосомы 11д. Кластер хромосомы 14д указывает на возможную связь с Т-клеточными рецепторами, 16д -с рецепторами к 1 4. В итоге клиническая картина зависит от взаимодействия генов, предрасполагающих к развитию астмы, с факторами окружающей среды, которые могут вызывать толерантность или предельно выраженный клинический фенотип [41, 43, 50].
Несомненно влияние производственных вредных факторов, повреждения иммунитета патогенной бактериальной флорой желудочно-кишечного тракта, загрязнения атмосферы. Известно о преобладании случаев астмы в высокоиндус-триализированных странах. Существует гипотеза, которая объясняет это явление
увеличением роли факторов, стимулирующих антигенпрезентирующие клетки, которые программируют иммунный ответ по направлению к Т1| 2 (проаллергическому фенотипу). Возможная причина - кардио-респираторные эффекты атмосферных поллютантов. Эпидемиологические исследования подтверждают, что аэропол-лютанты (в основном - диоксид серы и оксид азота) повышают чувствительность к аэроаллергенам (первый признак - увеличение заболеваемости поллинозами в загрязненных районах). Факторы окружающей среды (кроме аллергенов) важны не только в возникновении болезни, но и в характере ее течения и прогрессиро-вания. Это относится к табакокурению, озону, N02 и твердым частицам аэропол-лютантов, 2бедной антиоксидантами диете, специфическим вирусным инфекциям дыхательных путей, ингаляциям таких аллергенов, как толуилендиизоцианат и цистеинпротеаза, и пыльцевых аллергенов [19, 24, 36, 40, 45, 49, 50].
Нормализация иммунологической реактивности подавляющего большинства лиц после проведения курса спелеоте-рапии свидетельствует о возможности ее использования как немедикаментозного фактора в иммунореабилитации. Больным астмой, страдающим частыми ОРВИ, хроническими тонзиллитами, фарингитами и другими нарушениями иммунитета, предложены следующие шаги иммунореаби-литации: 1) первые 5-10 дней - ингаляции вентолина в комбинации с кромолином; 2) элиминация аллергенов и антигенов; 3) эн-теросорбция в комбинации с ферментами поджелудочной железы в течение 2,5 месяцев; 4) витамины «А» и «С» - 2 месяца; санация хронических очагов инфекций; 5) виферон в течение 2,5-3,5 месяцев; 6) тимоген в комбинации с ликопидом или полиоксидонием, если необходима имму-нореабилитация фагоцитарного и гуморального звена [26, 33, 35].
Согласно концепции единства дыхательных путей, важным профилактическим направлением у пациентов с риском развития астмы и уже установленным заболеванием является своевременная терапия отоларингологической патологии.
Факторы риска бронхиальной астмы у больных аллергическим ринитом: круглогодичный характер ринита, сочетание его с неспецифической гиперреактивностью бронхов; эпидермальная аллергия; сенсибилизация к дерматофагоидным клещам и плесневым грибам; поливалентная сенсибилизация. Наиболее высокая вероятность развития БА наблюдается в
течение пяти лет от дебюта аллергического ринита [25].
Эффективна в лечении осложнений после глюкокортикостероидной терапии астмы эндоэкологическая реабилитация: катрэл, стимулирующий интерстициальный гуморальный транспорт и лимфатический дренаж; энтеросорбент полифепан; препараты, усиливающие желчевыделение и нормализирующие биоценоз кишечника. В течение 20 дней лечения улучшается фагоцитоз, снижаются уровни Т-лим-фоцитов №3+), 1дЕ, оптимизируются показатели функции внешнего дыхания [18, 19].
Подавляющее большинство пациентов с бронхиальной астмой имеют психоэмоциональный дисбаланс. Своевременно проведенное психологическое тестирование у лиц из группы риска развития БА и коррекция выявленных нарушений, возможно, минимизируют вероятность формирования клинических симптомов. Успешность терапии при бронхиальной астме на современном этапе предполагает применение взаимодополняющих методов психокоррекции с учетом клинической картины заболевания и психологических особенностей пациентов. При уже развившемся заболевании доказано положительное влияние проведения тщательного анализа психодрамы, телесно-ориентированной и гештальт-терапии: у пациентов вырастают самооценка и вербальная способность открыто выражать чувства, что помогает преодолеть потребность в защите и состояние «жертвы» [7, 23]. Включение психотерапевтических методов в комплексную терапию бронхиальной астмы позволяет увеличить эффективность основного курса базисной терапии, приводит к улучшению контроля над астмой и существенному повышению качества жизни пациентов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Барановская, Т.В. Дифференциальная диагностика профессиональной и непрофессиональной бронхиальной астмы / Т.В. Барановская // Актуальные вопросы медицины труда аллергологии и иммунологии: сб. науч.тр. - Минск, 2002. - С. 31-39.
2. Барламов, П.И. Гастроэзофагеальный рефлюкс при бронхиальной астме / П.И. Барламов // Пульмонология. - 2003. - № 2. - С. 90-93.
3. Бережная, Н.М. Интерлейкин 25 (11-17Е): виновник аллергии и противник рака / Н.М. Бережная // Цито-кины и воспаление. - 2010. - № 3, Т. 9. - С. 3-13.
4. Бережная, Н.М. Гиперреактивность В-лимфоци-тов - важный механизм патогенеза аллергических заболеваний / Н.М. Бережная, С.А. Котова, О.Б. Белова // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. - О 159-160.
5. Взаимосвязь функционального состояния клеток воспаления и содержания цитокинов у больных бронхиальной астмой / Н.И. Кубышева [и др.] // Ци-
токины и воспаление. - 2002. - № 2, Т. 1. - С. 97.
6. Вознесенский, Н.А. Окись азота и легкие // Н.А. Вознесенский, А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов / Пульмонология. - 1998. - № 2. - С. 3-9.
7. Жукова, Т.В. Оценка параметров социального функционирования у больных ХОБЛ и БА / Т.В. Жукова // Мед. панорама. - 2004. - № 10. - С. 74.
8. Ивашкевич, Д.Л. Оценка содержания молочной и яблочной кислот в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой / Д.Л. Ивашкевич, А.Э. Макаревич // Актуальные проблемы пульмонологии: тез. докл. IV Респ. науч.-практ. конф. - Минск, 2002. - С. 69-70.
9. Качество жизни при бронхиальной астме: латентное персистирование Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae / Р.Ф. Хаитов [и др.] // Казан. мед. журн. - 2002. - Т. 83, № 4. - С. 268-273.
10. Клиническая иммунология и аллергология: уч. пособие / ред. А.В. Караулов. - М.: МИА, 2002. - 651 с.
11. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под общ. ред. Чучалина А.Г. - М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.
12. Ковзель, Е.Ф. Эффективность применения поликомпонентной вакцины (ВП-4) у больных тяжелой формой бронхиальной астмы / Е.Ф. Ковзель // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 164-165.
13. Крыжановский, В.Л. Базисная терапия бронхиальной астмы с применением флоувента и сере-вента / В.Л. Крыжановский, С.Е. Семижон // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 177-178.
14. Крылов, В.П. [и др.]. Бактериальные рибосомы как основа иммунобиологических препаратов нового класса / В.П. Крылов, В.Г. Орлов, О.А. Кача-нова // Аллергология и иммунология. - 2003. - Т. 4, № 2. - С. 101.
15. Лаптева, И.М. Актуальные проблемы пульмонологии / И.М. Лаптева // Мед. панорама. - 2004. -№ 10. - С. 7-9.
16. Лобастова, Н.В. Влияние поликсидония на показатели иммунитета у детей с бронхиальной астмой / Н.В. Лобастова, Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева // Цитоки-ны и воспаление. - 2002.- Т. 1, № 2. - С. 98.
17. Маслова, Л.В. Современные представления о патогенезе и терапии аспириновой бронхиальной астмы / Л.В. Маслова // Актуальные проблемы пульмонологии : тез. докл. IV Респ. науч.-практ. конф. -Минск, 2002. - С. 124-126.
18. Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сентябрь 2000) // Астма. - 2000. - Т. 1, № 9. - 102 с.
19. Материалы Международного общества по имму-нореабилитации (Апрель, 2001г.) // Мед. иммунология. - 2001. - № 4. - 220 с.
20. Мустафини, И.Г Бойчук, С.В. Использование метода проточной цитометрии для оценки апоптоза лимфоцитов при атопической бронхиальной астме / И.Г. Мустафини, С.В. Бойчук // Методы проточной цитометрии в медицинских и биологических исследованиях: сб. научн. тр. / ред. М.П. Потапнева. - Мн.: ГУ РНМБ, 2003. - С. 112-113.
21. Новиков, Д.К. Медицинская иммунология: учеб. пособие / Д.К. Новиков. - Мн.: Выш. шк., 2005. - С. 62-66, 245-267.
22. Новые технологии в лечении бронхиальной астмы / И.М. Лаптева [и др.] // Акт. проблемы пульмонологии: тез. докл. IV Респ. науч.-практ. конф. -Минск, 2002. - С. 107-108.
23. Основы клинической психологии и медицинской диагностики / Б.В. Овчинников [и др.]. - СПб.: ЭЛБИ, 2005. - С. 65-78.
24. Особенности течения бронхиальной астмы у больных с различной интенсивностью пигментации радужной оболочки / М.А. Филиппова [и др.] // Аллергология. - 2000. - № 2. - С. 10-16.
25. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / Г.Б. Федосеев [и др.] // Тер. архив. - 2003. - Т. 75, № 1. - С. 23-27.
26. Сергиенко, А.В. Возможность применения многокомпонентного комбинированного средства для коррекции иммунных нарушений / А.В. Сергиенко, М.Н. Ивашев // Аллергология и иммунология. -2003. - № 2, Т. 4. - С. 102.
27. Симбирцев, А.С. Цитокины: новые подходы к диагностике и терапии / А.С. Симбирцев // Аллерго-
логия и иммунология. - 2003. - № 2, Т. 4. - С. 62.
28. Скепьян, Н.А. Бронхиальная астма / Н.А. Ске-пьян // Аллергические болезни- Мн.: Беларусь, 2000. - С. 103-143.
29. Сметаненко, Т.В. Особенности качества жизни у больных тяжелой бронхиальной астмой.: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Т.В. Сметаненко. - Томск, 2005. - 24 с.
30. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. науч. тр. 5-го конгресса, 12-14 нояб. 2002 г. - М., 2002. - Т. 2. -С. 676.
31. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой / А.Б. Бакирова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, №2. - С. 92.
32. Сухова, Н.И. Применение антагонистов цистеи-новых лейкотриеновых рецепторов в комплексной патогенетической терапии аспириновой бронхиальной астмы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.И. Сухова. - М., 2002. - 26 с.
33. Хаитов, Р.М. Иммуномодуляторы: классификация и клиническое применение / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Аллергология и иммунология. - 2003. -№ 2, Т. 4. - С. 65-66.
34. Царев, В.П. Клинико-иммунологические особенности соматической конституции и экстракорпоральная гемокоррекция при бронхиальной астме / В.П. Царев // Минск, 2002. - С. 161.
35. Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. - М., 2002. - С. 714.
36. Ackerman-Leibiich, U. Outdoor air pollution / U. Ackerman-Leibrich // Eur. Respir. Mon. - 2003. -№ 15. - P. 322-383.
37. Airway obstruction correlates inversely to MMP-8. Activity in bronchial asthma / K. Prikk [et al.] // Asthma. - 2003. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 82.
38. Amelioration of asthma-like syndrome with a monoclonal antibody specific for complement component C 5 / T Peng [et al.] // Asthma. - 2003. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 97-98.
39. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial / R.H. Green [et al.] // Lancet. - 2002. - № 3360 (9347). - P. 1715-1721.
40. Blumenthal, M.N. Update on genetics of asthma / M.N. Blumenthal // Asthma. - 2003. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 14-17.
41. Calabrese, V. NO synthase and NO-dependent signal pathways in brain aging and neurodegenera-tive disorders: the role of oxidant / antioxidant balance / V. Calabrese, TE. Bates, A.M. Stella // Neurochem. Res. - 2000. - Vol. 9-10, № 25. - Р. 1315-1341.
42. Efficacy of chrysotherapy with Auranofin in treatment of corticosteroid-resistant bronchial asthma / G. Gurgenidze et al. // Аллергология и иммунология. -2010. - Т. 11, № 2. - С. 85-86.
43. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report "Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Update on Selected Topics 2002" // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - № 110, Suppl. 5. - P. 141-219.
44. Pascual, M.J. Importance of food allergens as inhalant allergens in asthma / M.J. Pascual, A.G. Ocbling, M. Schmitz // Sel.Abstr. of XVI ECACT'95. - Madrid, 1995. - P. 70.
45. Rudnitsky, E.A. Bronchial asthma in the zone of radioisotopes pollution / E.A. Rudnitsky, A.V Sobolev, VN. Doroshchenko // Asthma.- 2003. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 130-131.
46. Serum eosinophil cathionic protein in corticosteroid resistant chronic asthma / K. Wytrychowski [et al.] // Selected Abstracts of XVI ECACT'95. - Madrid, 1995. - P. 29.
47. The clinical efficacy of inhaled corticosteroid therapy in adults asthma / M. Hasoli [et al.] // Asthma. - 2003. -Vol. 4, Suppl. 1. - P. 29-32.
48. The materials of the 2nd World Forum on treatment and prevention of Asthma -S.Pb., April, 2009. - P.56.
49. The public health surveillance of asthma / P. Boss Leslie [et al.] // J. Asthma. - 2001. - Vol. 38, № 1. -P. 83-89.
50. Tissue specific genes in the origins and progression of asthma / ST Holgate [et al.] // Asthma. - 2003. -Vol. 4, Suppl. 1. - P. 5-12.
Поступила 15.12.2010 г.
