CC BY
29
УДК 611.018.26:577.171.4
Н.Ю. КРУТИКОВА1, А.С. ЕФРЕМЕНКОВА1 2
1Смоленский государственный медицинский университет. МЗ РФ, г. Смоленск 2Детская клиническая больница № 3, г. Смоленск
Современные представления о влиянии жировой ткани на регуляцию костного метаболизма
Контактная информация:
Крутикова Надежда Юрьевна — доктор медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии Адрес: 214019, г. Смоленск, ул. Твардовского, д. 22а, тел: +7-915-655-22-60, e-mail: [email protected]
В настоящее время доказано, что жировая ткань, помимо депонирования энергии, является сложным гормонально активным органом. Секретируемые жировой тканью биологические активные вещества, поступая в общую циркуляцию, обладают разнообразными метаболическими эффектами, взаимодействуют с различными органами и системами, в частности с костной тканью, участвуют в поддержании постоянства внутренней среды организма. Ряд секретируемых гормонов жировой тканью достаточно хорошо изучены, как например лептин, адипонектин, интерлейкин-6, другие требует дальнейших исследований с целью изучения их эффектов на различные органы и системы. Опубликованы данные, свидетельствующие о разнонаправленном воздействии биологически активных веществ на костный метаболизм. Биологическая активность гормонов может усиливаться или ослабляться при взаимодействии с рецепторами и/или связывающими белками. Недостаток или избыток жировой ткани приводят к различным метаболическим нарушениям, сдвигу динамического равновесия постоянства внутренней среды организма.
Ключевые слова: ожирение, остеобласты, остеокласты, гормон, жировая ткань, костный метаболизм.
(Для цитирования: Н.Ю. Крутикова, А.С. Ефременкова Современные представления о влиянии жировой ткани на регуляцию костного метаболизма. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 6, С. 69-72)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-6-69-72
N.Yu. KRUTIKOVA1, A.S. EFREMENKOVA12
1Smolensk State Medical University, Smolensk Children's Clinical Hospital № 3, Smolensk
Modern concepts of the adipose tissue effect on bone metabolism regulation
Contact details:
Krutikova N.Yu. — MD, Associate Professor of the Department of Outpatient Pediatrics
Address: 22a Tvardovsky St., Russian Federation, Smolensk, 214019, tel.: +7-915-655-22-60, e-mail: [email protected]
At present, it has been proved that adipose tissue, in addition to storing energy, is a complex hormonally active organ. Biological active substances secreted by adipose tissue, entering the general circulation, have a variety of metabolic effects, interact with various organs and systems, in particular with bone tissue, and participate in maintaining the constancy of the body internal environment. A number of hormones secreted by adipose tissue are well studied, such as leptin, adiponectin, interleukin-6, etc., others require further research in order to study their effects on various organs and systems. The published data suggest the multidirectional effect of biologically active substances on bone metabolism. The biological activity of hormones can be increased or decreased when interacting with receptors and/or binding proteins. Lack or excess of adipose tissue leads to various metabolic disorders and a shift in the dynamic balance of the constancy of the internal environment of the body.
Key words: obesity, osteoblasts, osteoclasts, hormone, adipose tissue, bone metabolism.
(For citation: Krutikova N.Yu., Efremenkova A.S. Modern concepts of the adipose tissue effect on bone metabolism regulation. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 6, P. 69-72)
70 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 18, № 6. 2020
Ожирение и избыточный вес у взрослых и детей признаны медико-социальной проблемой XXI в. Избыточный вес и ожирение являются причиной 9-20% смертей в странах Европейского союза. Европейские ученые отмечают, что в странах с более высоким уровнем доходов отмечена более высокая частота ожирения [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточный вес (39% мужчин и 40% женщин). Из них свыше 650 млн (около 13%) взрослого населения страдали ожирением. Во всем мире в период с 1975 по 2016 гг. более чем втрое выросло число людей, страдающих ожирением [2]. У лиц, имеющих избыточный вес, увеличивается риск развития таких неифекционных социально-значимых заболеваний, как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания. Осложнения, возникающие на фоне ожирения, проявляются практически во всех органах и системах, снижают качество жизни и повышают риск инвалидизации и смертности.
Жировая ткань и костная система относятся к группе соединительной ткани, являются производными мезенхимы — одного из эмбриональных зачатков, представляющего собой разрыхленную часть среднего зародышевого листка [3]. Адипо-циты (клетки жировой ткани) образуются при действии индуцирующих факторов (инсулин, цАМФ, глюкокортикоиды) на стволовые клетки (преадипо-циты). Преадипоциты, находящиеся за пределами жировой ткани, могут дифференцироваться в клетки костной, хрящевой, мышечной ткани [4]. Костная ткань включает остеобластический и остеокласти-ческий диффероны. Остеобластический дифферон (основной) состоит из ряда дифференцирующихся клеток: стволовых, преостеобластов, остеобластов, остеоцитов (зрелых клеток). Остеобласты — это молодые клетки костной ткани, способные к пролиферации. Остеокластический дифферон (сопутствующий) включает остеокласты — клетки гематогенной природы, разрушающие обызвествленный хрящ и кость [3]. Динамическое равновесие между процессами формирования и резорбции костной ткани поддерживается с участием гормонов, про-стагландинов, витаминов, функциональной нагрузки, межклеточных тканевых факторов [5]. Влияние жировой ткани на состояние костей оценивается неоднозначно.
К основным функциям жировой ткани относятся накопление энергии, термоизоляция, механическая защита и эндокринная функция. Жировая ткань продуцирует более 50 биологически активных веществ (эстрогены, ряд гидрокси-стероид-дегидрогеназ, множество пептидных факторов), которые оказывают различное влияние на органы прямо или через нейроэндокринные механизмы [6]. В ряде работ сообщается, что жировая ткань оказывает положительное влияние на костную ткань. В 2002 г. 1.Я. Reid попытался объяснить это влияние возможными механизмами: при увеличении массы тела происходит увеличение нагрузки на скелет, что способствует его укреплению; при увеличении жировой массы повышается секреция костно-ак-тивных гормонов: инсулина, амилина и прептина (продуцируемые р-клетками поджелудочной железы), эстрогена, лептина и адипонектина (продуцируемые адипоцитами) [7]. За последние годы появились и продолжают накапливаться знания, что избыток жировой ткани приводит к снижению минеральной плотности кости (МПК) и увеличивает
риск переломов. Аналогичные исследования были проведены учёными в 2007 и 2008 гг., где сообщается, что у взрослых метаболический синдром ассоциирован со снижением МПК [8], что являлось фактором риска увеличения частоты переломов бедра у мужчин [9]. М. Ргетаог и соавт. показали более высокую частоту переломов у женщин с ожирением в постменопаузе [10]. В достаточном количестве жировая ткань может положительно влиять на костную ткань, особенно в период роста. Ряд гормонов, секретируемых жировой тканью, идентифицирован. К ним относятся провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-а (Т^-а), ин-терлейкин-6 (Ш-6)), лептин, адипсин, адипонектин, резистин,ингибитор активации плазминогена-1 (РА1-1), компоненты систем комплемента, регуляции систем артериального давления (ангитензино-ген, ангиотензин I и II, ренин), резистин [6, 11, 12].
На сегодняшний день фенотипирован предшественник остеокластов c-Kit+/c-Fms-/CD11b-/ RANKL-клетка. Стимуляция этого предшественника макрофагальным колониестимулирующим фактором, М-КСФ (M-CSF) и RANKL (цитокин-лиганд) приводит к дифференцировке в более зрелые клетки c-Kit+/c-Fms+/CD11b+/RANKL+ [13]. Фактор некроза опухоли а (ФНО-а) активирует осте-окластогенез, повышая чувствительность клеток-предшественников остеокластов к RANKL и M-CSF, стимулируя синтез RANKL и M-CSF стромальными клетками [14]. RANKL взаимодействует с RANK-рецептором на клетках-предшественниках остеокластов, через связанный с рецептором протеин рецептора ФНО-а (TRAFG) активирует ядерный фактор Т-лимфоцитов, который, в свою очередь, усиливает процесс костной резорбции. Стимуляция M-CSF путем активации внутриклеточной тирозин-киназы усиливает пролиферацию и дифференци-ровку клеток-предшественниц остеокластов. К-6 регулирует дифференцировку предшественников остеокластов в зрелые клетки. Сывороточные уровни ФНО-а, К-6 напрямую коррелируют с ожирением и инсулинорезистентностью [15].
Клетками белой жировой ткани продуцируется гормон адипонектин, участвующий в регуляции уровня глюкозы и расщеплении жирных кислот. Адипонектин — белковый гормон, сходный по структуре с коллагеном и ФНО-а, циркулирует в крови в 8 изоформах. При ожирении уровень адипонектина снижается, в отличие от других адипо-кинов (лептина, ФНО-а, Ш-6). Уровень адипонекти-на обратно пропорционален массе жировой ткани и степени ожирения. На клетках остеобластного ряда был обнаружен белок AdipoR1, при взаимодействии с которым адипонектин усиливает пролиферацию и увеличивает активность щелочной фосфатазы, продукцию остеокальцина и коллагена I типа. Путем активации Р38 митоген-активиро-ванной протеинкиназы (МАРК) и с-^п ^концевой киназы (^К) адипонектин индуцирует пролиферацию (путь AdipoR/JNK) и дифференцировку (путь AdipoR/p38)[l6]. Японскими учеными было показано, что рекомбинантный адипонектин опосредованно индуцирует образование остеокластов путем ингибирования экспрессии остеопротегерина (OPG) в остеобластах через путь AdipoR1/p38 MAPK [17].
Другим, не менее важным гормоном жировой ткани является лептин. Лептин — это а-спиральный белок, состоящий из 167 аминокислот. Главным местом синтеза является белая жировая ткань, в небольшом количестве он синтезируется бурой
жировой тканью, клетками желудка, плаценты. Концентрация лептина заметно повышается при увеличении массы жировой ткани. Существует корреляция между индексом массы тела и уровнем лептина [18]. Считается, что при избыточной массе тела развивается резистентность к лептину на уровне транспорта в центральную нервную систему или на пострецепторном уровне. С избытком леп-тина связывают инсулинорезистентность жировой ткани, нарушение функции р-клеток поджелудочной железы. Гиперлептинемия снижает эффективность инсулина, так как инсулин и лептин конкурируют за одни и те же сигнальные молекулы — за JAK2/STAT-3 и фосфоинозитид-3-киназу [19]. Различные биологические эффекты лептина проявляются через его связывание с «длинными» и «короткими» рецепторами на нейронах. Лепти-новые рецепторы обнаружены в периферических тканях — легких, почках, печени, поджелудочной железе, яичниках, стволовых клетках гемопоэза и скелетных мышцах. Лептин обладает разнонаправленным действием.
Исследования влияния лептина на костную ткань у людей имеют противоречивые результаты. В работе О.В. Чигарьковой и соавт. при исследовании женщин с ожирением в постменопаузе был выявлен повышенный уровень лептина, который коррели-ровался с ИМТ, однако зависимость между уровнем лептина и МПКТ выявлена не была [20]. В ряде работ зарубежных ученых также не подтверждается взаимосвязь между лептином и МПКТ [2l, 22]. Американские ученые в серии экспериментов, оценивая рост и прочность костей у мышей дикого типа (WT), мышей с дефицитом лептина (ob/ob) и мышей с дефицитом рецептора к лептину ^Ь^Ь),установили, что у мышей с дефицитом гена лептина отмечалось увеличение массы тела, возрастало количество и активность остеобластов. Мыши с врожденным дефицитом лептина имели очень высокую плотность кости, при введении лептина у этих животных снижалась масса тела и плотность костной ткани [23]. J.F. Whitfield и соавт. показано, что лептин опосредованно через гипоталамический фактор сдерживает рост костной ткани и является локальным аутокринным / паракринным стимулятором активности остеобластов через инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1, IGF-I) и ингибитором генерации остеокластов путем стимуляции экспрессии осте-областных клеток антиостеокластов OPG (остео-протегерин) и снижения их проостеокластной экспрессии RANKL [24]. Показана также способность лептина стимулировать синтез коллагена, диффе-ренцировку клеток остеобластического дифферона и тем самым подтвердили его положительное кост-нопротективное влияние.
Резистин — димерный белок, секретируемый ади-поцитами и макрофагами, экспрессируется остеобластами и остеокластами. Резистин способствует процессу ремоделирования костной ткани за счет стимуляции дифференцировки остеокластов и пролиферации остеобластов. Австралийские ученые A.A. Fisher и соавт. показали риск переломов шейки бедра у пожилых пациентов с ожирением, имеющих высокие концентрации резистина в сыворотке крови [25]. Возможно, что это обусловлено взаимным влиянием резистина и остеокальцина.
Во время дифференцировки остеобластов экс-прессируется белок липокалин-2 на высоком уровне, а у трансгенных мышей, чрезмерно экспрес-сирующих липокалин-2, отмечались изменения
микроархитектоники костной ткани, истончение кортикального слоя и уменьшение количества тра-бекул костной ткани. Отмечены также изменения в ростовой пластинке кости, снижение скорости пролиферации хондроцитов, в культуре клеток костного мозга наблюдалось увеличение популяции клеток остеокластического дифферона, уровень остеопротегерина (OPG) оставался неизменным, в то время как уровень активатора рецептора ядерного фактора-лиганда (RANKL) и IL-6 был повышен [26]. Таким образом, было показано влияние липокалина-2 на костный метаболизм.
Висфатин — крупный белок-адипокин в больших количествах секретируется висцеральной жировой тканью, в небольшом количестве клетками печени, костного мозга, в частности гранулоцитами, моноцитами и макрофагами, и скелетной мышечной ткани. Сывороточный уровень висфатина повышается у лиц с ожирением [27], при сепсисе и травме [28]. S.U. Venkateshaiah с соавт. (2013) показали, что снижение экспрессии гена висфатина, необходимого для активации НАД-зависимых ферментов, подавляло рост клеток множественной мие-ломы и остеокластов, чувствительных к истощению НАД+[29]. G. Iacobellis с соавт. (2011) продемонстрировали положительную корреляцию сывороточного уровня висфатина и минеральной плотности костной ткани, однако механизмы, лежащие в основе этой корреляции, остаются неизвестны [30].
В ряде работ сообщается о других адипокинах, играющих определенную роль в регуляции метаболизма костной ткани. Так. японские ученые N. Kamio с соавт. (2013) исследовали молекулярный механизм, лежащий в основе ингибирующего влияния дифференцировки остеокластов, клеточной линии макрофагов RAW264.7 у крыс с сахарным диабетом 2 типа. Ученые показали ингибирующее действие васпина (ингибитор сериновых протеаз, синтезируемый висцеральной жировой тканью) на RANKL-индуцированную дифференцировку остеокластов, активацию сигнальных молекул и экспрессию мРнК транскрипционных факторов в культуре клеток RAW264.7 [31]. Относительно недавно был открыт пептид апелин — эндогенный лиганд APJ рецептора ангиотензина. Апелин синтезируется адипоцитами, участвует в регуляции водного обмена, подавляет апоптоз остеобластов человека, индуцированный депривацией сыворотки крови. Антиапоптическое действие опосредуется через сигнальный путь АРЛ/Р1-3-киназы/АИ: [32, 33].
Анализ литературных данных свидетельствует, что жировая ткань является эндокринным органом и играет важную роль в метаболизме костной ткани. Однако спектр эффектов и клиническая значимость адипокинов до конца не изучены. Существуют противоречивые данные и о влиянии адипокинов на состояние костной ткани.
Крутикова Н.Ю.
https://orcid.org/0000-0003-0900-078X
Ефременкова А.С.
https://orcid.org/0000-0001-9978-6696
ЛИТЕРАТУРА
1. The global burden of disease: generating evidence, guiding policy - European Union and European Free Trade Association regional edition. Seattle (WA): Institute for Health Metrics and Evaluation; 2013, 4 (http://www.healthmetricsandevaluation.org/sites/default/ files/policy_report. pdf, accessed 4 December 2013)
2. Kiess W., Penke M., Sergeyev E., Neef M., Adler M., Gausche R. et al. Childhood obesity at the crossroads // J. of Pediatric Endocrinol. andMetabol. — 2015. — Vol. 25. — P. 312-330.
72 ^U- ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 18, № 6. 2020
3. Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. и др. Гистология, цитология, эмбриология: учебник / под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной. — М: Медицина, 2012. - 800 с.
4. Rosen E.D., Spiegelman.B.M. Molecular regulation of adipogenesis // Ann. Rev. Dev. Biol. — 2000. — Vol.16. — P. 145-171.
5. Sekiya I., Larson B.L., Smith J.R., Pochampally R., Cui J.G., Prockop D.J. Expansion of human adult stem cells from bone marrow stroma: conditions that maximize the yields of early progenitors and evaluate their quality // Stem Cells. — 2002. — Vol.20 (6). — P. 530-541.
6. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2004. — Vol. 89. — P. 2548-2556.
7. Reid I.R. Relationships among body mass, its components, and bone // Bone. — 2002. — Vol. 31. — P. 547-555.
8. Muhlen D., Safii S., Jassal S.K., Barret-Connor E. Associations between the metabolic syndrome and bone health in older men and women: the Rancho Bernando Study // Osteoporos Int. — 2007. — Vol. 18 (10). — P. 1337-1344.
9. Yaturu S., Humphrey S., Landry C., Jain S.K. Decreased bone mineral density in men with metabolic syndrome alone and with type 2 diabetes // Med Sci Monit. — 2009. — Vol. 15 (1). — P. 5-9.
10. Premaor M.O., Pilbrow L., Tonkin C.J., Parker R.M., Compston J. Obesity and fractures in postmenopausal women // J Bone and Mineral Research. — 2010. — Vol. 25 (2). — P. 292-297.
11. Sekiya I., Larson B.L., Smith J.R., Pochampally R., Cuib J.G., Prockop D.J. Expansion of human adult stem cells from bone marrow stroma: conditions that maximize the yields of early progenitors and evaluate their quality // Stem Cells. — 2002. — Vol. 20 (6). — P. 530-541.
12. Rodríguez J.P., Montecinos L., Ríos S., Reyes P., Martínez J. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients produce a type I collagen-deficient extracellular matrix favoring adipogenic differentiation // J Cell Biochem. — 2000. — Vol. 79 (4). — Р. 557-565.
13. Arai F., Miyamoto T., Ohneda O., Inada T., Sudo T., Brasel K. et al. Commitment and differentiation of osteoclast precursor cells by the sequential expression of c-Fms and receptor activator of nuclear factor kappaB (RANK) receptors // J Exp Med. — 1999. — Vol. 190. — P. 1741-1754.
14. Boyce B.F., Li P., Yao Z. TNF-a and pathologic bone resorption // The Keio Journal of Medicine. — 2005. — Vol. 54 (3). — P. 127-131.
15. Sardar S., Reeby T., Puthiyaveetil S., Devarajan S., Kazem B., Rasheed A. Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue: significance for metabolic inflammation // PLoS ONE. — Vol. 10 (7). — P. e0133494.
16. Luo X.H., Guo .LJ., Yuan L.Q., Xie H., Zhou H., Wu X.P. et al. Adiponectin stimulates human osteoblasts proliferation and differentiation via the MAPK signaling pathway // Exp Cell Res. — 2005. — Vol. 309 (1). — P. 99-105.
17. Luo X.H., Guo L.J., Xie H., Yuan L.Q., Wu X.P., Zhou H.D. et al. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human osteoblasts through the MAPK signaling pathway // J Bone Miner Res. — 2006. — Vol. 21 (10). — P. 1648-1656.
18. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G., Hill R.A. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2002. - Vol. 26 (11). - P. 1407-1433.
19. Benomar Y., Wetzler S., Larue-Achagiotis C., Djiane J., Tome D., Taouis M. In vivo leptin infusion impairs insulin and leptinsignalling in liver and hypothalamus // Mol. Cell. Endocrinol. — 2005. — Vol. 242. — P. 59-66.
20. Чигарькова О.В., Бутрова С.А., Никанкина Л.В., Люлье-ва Е.Г., Мельниченко Г.А. Лептин и показатели состояния костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе // Ожирение и метаболизм. — 2005. — T. 2, № 3. — С. 29-32.
21. Martini G., Valenti R., Giovani S., Franci B., Campagna S., Nuti R. Influence of insulin-like growth factor-1 and leptin on bone mass in healthy postmenopausal women // Bone. — 2001. — Vol. 28 (1). — P. 113-117.
22. Goulding A., Taylor R.W. Plasma leptin values in relation to bone massand density and to dynamic biochemical markers of bone resorption and formation in postmenopausal women // Calcified Tissue Int. — 1998. — Vol. 63 (6). — P. 456-458.
23. Russell T.T., Satya P.K., Carmen P.W., Kenneth A.P., Laurence B.L., Stephane B. et al. Peripheral leptin regulates bone formation // J Bone Mineral Res. — 2013. — Vol. 28 (1). — P. 22-34.
24. Whitfield J.F., Morley P., Willick G.E. The control of bone growth by parathyroid hormone, leptin, & statins // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. — 2002. — Vol. 12 (1). — P. 23-51.
25. Fisher A., Southcott E., Li R. Serum resistin in older patients with hip fracture: Relationship with comorbidity and biochemical determinants of bone metabolism // Cytokine. — 2011. — Vol. 56 (2). — P. 157-166.
26. Costa D., Lazzarini E., Canciani B. Altered bone development and turnover in transgenic mice overexpressing lipocalin-2 in bone // J Cell Physiol. — 2013. — Vol. 228 (11). — P. 2210-2221.
27. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin // Science. — 2005. —Vol. 307 (5708). — P. 426-430.
28. Moschen A.R., Kaser A., Enrich B. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178 (3). — P. 1748-1758.
29. Venkateshaiah S.U., Khan S., Ling W. NAMPT/PBEF1 enzymatic activity is indispensable for myeloma cell growth and osteoclast activity // Exp. Hematol. — 2013. — Vol. 41 (6). — P. 547-557.
30. Iacobellis G., Iorio M., Napoli N. Relation of adiponectin, visfatin and bone mineral density in patients with metabolic syndrome // J Endocrinol Invest. — 2011. — Vol. 34 (1). — P. 12-15.
31. Kamio N., Kawato T., Tanabe N. Vaspin attenuates RANKL-induced osteoclast formation in RAW264.7 cells // Connect. Tissue Res. — 2013. — Vol. 5 (2). — P. 47-52.
32. Xie H., Yuan L.Q., Luo X.H., Huang J., Cui R.R., Guo L.J. et al. Apelin suppresses apoptosis of human osteoblasts // Apoptosis. — 2007. — Vol. 12. — P. 247-254.
33. Zhang H., Xie H., Zhao Q. Relationships between serum adiponectin, apelin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in post-menopausal Chinese women // J. Endocrinol. Invest. — 2010. — Vol. 33 (10). — P. 707-711.
