CC BY
1
Обзоры Reviews
УДК 616.312-008.1-07:616.24 DOI: 10.36604/1998-5029-2023-90-133-146
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ TAS2R РЕЦЕПТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Д.Е.Наумов, Д.А.Гасс ан, Ю.М.Перельман
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
РЕЗЮМЕ. Введение. Рецепторы горького вкуса (TAS2R) - семейство белков, у человека включающее 25 различных изоформ. Известно, что TAS2R экспрессированы не только в ротовой полости, но и в других органах и тканях, что ставит вопрос об их функциональном назначении. Цель. Проанализировать и систематизировать доступные данные о физиологической роли TAS2R рецепторов, экспрессированных в респираторном тракте, и их участии в патогенезе заболеваний органов дыхания. Материалы и методы. Поиск информации проводили в индексирующих системах Pubmed и Google Scholar, используя ключевые слова: «bitter taste receptors», «TAS2R», «T2R», «respiratory system», «airways», «respiratory disease», «rhinitis», «bronchitis», «asthma», «COPD», «smoking», «pneumonia». Учитывали публикации во всем доступном диапазоне дат. Результаты. В респираторном тракте TAS2R экспрессированы на цилиарном эпителии и солитарных хемосенсорных клетках, на лейкоцитах, гладко-мышечных клетках сосудов и бронхов, где вовлечены в регуляцию мукоцилиарного клиренса, продукции оксида азота, антимикробных пептидов, широкого спектра цитокинов, тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов. На сегодняшний день показано значение TAS2R в развитии таких заболеваний, как хронический рино-синусит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и COVID-19. Заключение. Учитывая немногочисленность и, в ряде случаев, противоречивость имеющихся данных, необходимо дальнейшее изучение роли TAS2R при респираторной патологии. Учитывая спектр опосредуемых эффектов, TAS2R могут рассматриваться как перспективные фармакологические мишени.
Ключевые слова: рецепторы горького вкуса, TAS2R, T2R, бронхиальная астма, ХОБЛ, воспаление.
MODERN CONCEPTS ABOUT THE ROLE OF TAS2R RECEPTORS IN THE PATHOGENESIS OF RE SPIRATORY DISEASES D.E.Naumov, D.A.Gassan, J.M.Perelman
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,
Russian Federation
SUMMARY. Introduction. Bitter taste receptors (TAS2R) are a family of proteins including 25 different isoforms in humans. It is known that TAS2Rs are expressed not only in the oral cavity, but also in other organs and tissues, which raises the question of their functional purpose. Aim. To analyze and systematize available data on the physiological role of TAS2R receptors expressed in the respiratory tract and their participation in the pathogenesis of respiratory diseases. Materials and methods. Information was searched in the Pubmed and Google Scholar indexing systems using the keywords: "bitter taste receptors", "TAS2R", "T2R", "respiratory system", "airways", "respiratory disease", "rhinitis", "bronchitis", "asthma", "COPD", "smoking", "pneumonia". Publications in the entire available date range were taken into account. Results. In the respiratory tract, TAS2Rs are expressed on the ciliary epithelium and solitary chemosensory cells, on leukocytes, smooth muscle cells of blood vessels and bronchi, where they are involved in the regulation of mucociliary
Контактная информация
Денис Евгеньевич Наумов, канд. мед. наук, зав. лабораторией, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: [email protected]
Correspondence should be addressed to
Denis E. Naumov, PhD (Med.), Head of Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Для цитирования:
Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Перельман Ю.М. Современные представления о роли ТА82Я рецепторов в патогенезе респираторных заболеваний // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2023. Вып.90. С.133-146. DOI: 10.36604/1998-5029-2023-90-133-146
For citation:
Naumov D.E., Gassan D.A., Perelman J.M. Modern concepts about the role of TAS2R receptors in the pathogenesis of respiratory diseases. Bul-leten' fiziologii i patologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2023; (90):133-146 (in Russian). DOI: 10.36604/19985029-2023-90-133-146
clearance, production of nitric oxide, antimicrobial peptides, a wide range of cytokines, and the tone of smooth muscles of the airways and blood vessels. To date, the importance of TAS2R in the development of diseases such as chronic rhi-nosinusitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease and COVID-19 has been shown. Conclusion. Given the sparse and, in some cases, contradictory available data, further investigation of TAS2Rs role in respiratory pathology is necessary. Due to the range of mediated effects, TAS2Rs can be considered promising pharmacological targets.
Key words: bitter taste receptors, TAS2R, T2R, asthma, COPD, inflammation.
Общие данные о семействе рецепторов TAS2R, их структуре и сигналинге
Восприятие горечи считается защитным механизмом, препятствующим отравлению токсичными веществами. Рецепторы, обеспечивающие чувствительность к горьким соединениям, были идентифицированы более 20 лет назад и получили общее обозначение Т2К или ТАБ2К [1, 2]. В ротовой полости они встроены в апикальную часть плазматической мембраны клеток вкусовых рецепторов II типа, расположенных во вкусовых луковицах языка, мягкого неба, горла и гортани [3]. К настоящему времени установлено, что у человека семейство рецепторов горького вкуса представлено 25 различными белками, включая ТА82К1, -3, -4, -5, -7, -8, -9, -10, -13, -14, -16, -19, -20, -30, -31, -38, -39, -40, -41, -42, -43, -45, -46, -50 и -60 [4]. Примечательно, что число различных изо-форм ТАБ2К существенно превышает известное количество рецепторов семейства ТАБ1К, обеспечивающих чувствительность к сладкому вкусу (димер ТА81К2/ТА81К3) или вкусу белковой пищи - умами (димер ТА81Ю/ТА81К3) [5]. Помимо большого разнообразия, ТАБ2К также чрезвычайно широко экспрес-сированы в организме. Кроме ротовой полости, данные рецепторы были обнаружены в коже, дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте, сердечно-сосудистой, эндокринной, мочеполовой, центральной нервной системе, клетках иммунной системы и в жировой ткани [6]. Все это свидетельствует о том, что ТАБ2К вовлечены в регуляцию множества физиологических процессов, а нарушения в их работе могут быть ассоциированы с различными заболеваниями.
Известны десятки тысяч горьких соединений различного происхождения и химической структуры, при этом ТАБ2К в разной степени участвуют в рецепции всего разнообразия данных компонентов. Среди известных агонистов ТАБ2К - многие химические соединения растительного происхождения, имеющие терапевтический потенциал, синтетические лекарственные препараты, в том числе, антибиотики, анальгетики, антималярийные препараты, а также соединения, продуцируемые бактериями, и отвечающие за кворум-сенсинг бактериальных сообществ. Как правило, ли-ганды ТАБ2К не являются селективными. Один и тот же компонент может активировать несколько различных рецепторов, например, дифенидол является агони-стом для 15 рецепторов, хинин - для 9, а кофеин - для 5. В то же время, в типичном случае, каждый из рецепторов ТАБ2К также способен активироваться разными компонентами. Согласно базе данных В^егЭВ, содер-
жащей информацию более, чем о 1000 химических соединений с горьким вкусом и их рецепторах [7], наиболее широкий спектр чувствительности отмечается у ТА82Ю0, ТАБ2К14, ТАБ2К39 и ТАБ2К46 (рис.). Эти данные подтверждаются исследованием W.Meyerhof et а1. [8], которое показало, что каждый из белков ТА82Ю0, ТА82Ю4 и ТАБ2К46 является рецептором для трети из всех известных соединений с горьким вкусом, а в сумме они ответственны за рецепцию половины веществ данного класса. В то же время, такие рецепторы, как ТАБ2К42, ТАБ2К45, ТАБ2К48 и ТАБ2К60 являются орфанными, то есть для них до настоящего времени не идентифицировано активирующих лигандов. С другой стороны, для большей части горьких компонентов остаются не установленными соответствующие рецепторы ТАБ2К
ТА32К60 — ТА32Р48 — ТА52Й45— ТА52Р142 — ТАвг!« — ТА52Р50 — ТАБ21?41 — ТА52(?13 — ТАБ2К49 — ТАэгкэ — ТАзгив — ТА52«5 — ТАЭ2К47— ТАЭ2Р44— ТА82К7 — ТА82Р?40 — ТА52(?16 — ТА52(?43 — ТАБ2Р?38 —
ТАэгрм —
ТА52К1— ТА52Е?10 — ТА32Я46 — ТАЗгЯЗЭ — ТАЭ2К14 —
0.1 1 10 100
число лигандов
Рис. Число известных лигандов для каждого рецептора ТАБ2К согласно базе данных В1йегЭВ.
ТАБ2К могут иметь разную способность к распознаванию горьких веществ природного и синтетического происхождения. Так, рецепторы ТАБ2К5, ТАБ2К8, ТА82Ю3 и ТАБ2К49 могут в большей степени подходить для распознавания синтетических аго-нистов, тогда как ТА82К1, ТАБ2К4, ТАБ2К7, ТАБ2К39, ТАБ2К40, ТАБ2К43, ТАБ2К44 и ТАБ2К47 лучше раз-
личают соединения естественного происхождения [8].
Гены, кодирующие ТАБ2К, сосредоточены на коротком плече пятой (5р15), двенадцатой (12р 13) и длинном плече седьмой (7q31-7q35) хромосомы [9]. Установлено, что рецепторы горького вкуса являются G-белок связанными рецепторами класса Т, имеют семь трансмембранных доменов, внеклеточный № и внутриклеточный С-концы с тремя внеклеточными и внутриклеточными петлями. Тем не менее, к настоящему времени точная трехмерная структура методом криоэлектронной микроскопии была идентифицирована только для ТАБ2К46 [10]. Показано, что почти все ТАБ2К способны к олигомеризации, причем могут формироваться как гомо-, так и гетеродимеры [11]. Теоретически, может насчитываться около 325 различных димерных форм рецепторов, при этом димериза-ция различных ТАБ2К, по-видимому, не сопровождается расширением диапазона активирующих стимулов [12].
Внутриклеточный сигнальный каскад ТАБ2К представлен следующими звеньями. Как уже говорилось, внутриклеточная часть рецептора ассоциирована с G-белком густдуцином, представленным тремя субъединицами - а, кодируемой геном ОНАТ3, в, кодируемой ОНБ1, и у, кодируемой 0Н013 [13]. Связывание с ли-гандом влечет диссоциацию а-субъединицы G-белкa, активацию в2 изоформы фосфолипазы С, которая, в свою очередь, гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата, что влечет высвобождение ионов кальция из эндоплаз-матического ретикулума за счет активации рецепторов 1Р3К3. Помимо этого, увеличивается активность фос-фодиэстераз, что подавляет образование цАМФ и снижает активность протеинкиназы А, что дополнительно активирует ГР^. Увеличение концентрации кальция в цитоплазме активирует канал ТИРМ5, и возможно, ТИРМ4, что сопровождается поступлением в клетку ионов натрия, деполяризацией клеточной мембраны и выбросом АТФ через каналы САШМ1/САШМ3. Вместе эти пути деполяризуют рецепторную клетку, производя сигнал, передаваемый в центральную нервную систему. Не исключено, что ТАБ2К, локализованные вне ротовой полости, могут иметь другие, специфичные для экспрессирующего типа клеток, сигнальные каскады [6]. Например, по некоторым данным, в гладкой мускулатуре увеличение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме может приводить к гиперполяризации клеток за счет дополнительной активации калиевых каналов ВКСа, чем и опосредуется расслабление миоцитов [14].
Экспрессия и функциональная значимость TAS2R рецепторов в респираторном тракте
Помимо ротовой полости, ТАБ2К были найдены во многих других органах, в том числе в дыхательной системе, что ставит вопрос об их дополнительной физиологической роли. В респираторном тракте ТАБ2К
рецепторы были обнаружены на солитарных хемочув-ствительных клетках, синоназальном и бронхиальном цилиарном эпителии, гладкой мускулатуре дыхательных путей и сосудов, клетках иммунной системы [6].
По-видимому, на синоназальном эпителии экспрес-сируются все известные представители рецепторов горького вкуса, однако уровень их экспрессии заметно выше в эпителии переднего решетчатого синуса, по сравнению с эпителием нижней и средней носовых раковин. Проведенный транскриптомный анализ указывает на то, что наиболее высокий уровень экспрессии характерен для TAS2R30, -31, -14, -43, -4, -3 [15]. L.E.Kuek et al.. исследовали экспрессию рецепторов горького вкуса методом ОТ-ПЦР в назальном эпителии, прошедшем мукоцилиарную дифференцировку in vitro, и обнаружили экспрессию TAS2R4, -8, -10, -14, -16, -38, -40 и -43, при этом транскрипция генов всех рецепторов возрастала по мере дифференцировки клеток, а экспрессия TAS2R14 была существенно выше, по сравнению с другими проанализированными рецепторами [16]. Функциональное назначение TAS2R в верхних дыхательных путях, по-видимому, заключается в быстрой активации локальных защитных механизмов для предотвращения заражения микробными патогенами. Так, агонист TAS2R14 и TAS2R40 - дифенгид-рамин - увеличивал продукцию клетками оксида азота (NO) и активировал мукоцилиарный транспорт, что снижало рост лабораторных и клинических штаммов P. aeruginosa, а также нарушало прикрепление микроорганизмов и образование ими биопленок [16]. При этом установлено, что хинолоны, обеспечивающие кворум-сенсинг P. aeruginosa, являются агонистами TAS2R. В частности, 2-гептил-3-гидрокси-4-хинолон активирует TAS2R4, -16 и -38, а 4-гидрокси-2-гептил-хинолон способен стимулировать TAS2R14 [17]. Повышение частоты биения ресничек и увеличение продукции NO происходило и под воздействием среды, кондиционированной культурой B. cereus. Авторы не исследовали роль TAS2R14 или TAS2R40, однако установили, что данные эффекты не опосредованы TAS2R38, но при этом требуют наличия TRPM5, поскольку блокируются антагонистом данного канала [18]. Аналогичная реакция была получена при действии на клетки S. epidermidis и S. aureus [19, 20]. Показано, что роль в увеличении продукции NO, помимо TAS2R14 и TAS2R40, могут также играть рецепторы TAS2R4 и TAS2R16 [21]. Кроме образования оксида азота и стимуляции цилиарного аппарата клеток, TAS2R способны активировать выброс эпителием антимикробных пептидов, в том числе Р-дефензинов. В частности, было установлено, что денатониум и абсин-тин в течение 10 минут после начала действия вызывали выброс антимикробных пептидов широкого спектра, обладающих бактерицидным действием по отношению к P. aeruginosa, S. aureus, K. pneumonia и S. epidermidis. Данный эффект проявлялся в течение 2 часов, однако для возможности повторной активации
требовал паузы продолжительностью не менее 3 суток [22]. Отмечается, что на защитные эффекты ТАБ2К в назальном эпителии могут влиять CFTR каналы и ней-ропептид У. Так, дисфункция первых или повышение концентрации последнего будут нарушать TAS2R опосредованную продукцию оксида азота, обладающего бактерицидным эффектом [24, 25]. Кроме того, антагонизмом по отношению к некоторым TAS2R обладают и рецепторы TAS1R2/TAS1R3, однако данный эффект отмечается только на синоназальном эпителии и отсутствует в бронхах. В эксперименте кальциевый сигна-линг, индуцированный денатониума бензоатом (агонистом TAS2R4, -8, -10, -13, -39, -43 , -46 и -47), подавлялся глюкозой, сахарозой или сукралозой [22].
Другой тип клеток, расположенный в полости носа и также экспрессирующий рецепторы горького вкуса -солитарные хемосенсорные клетки, которые отличаются богатой иннервацией и вместе формируют диффузную хемосенсорную систему, предотвращающую попадание раздражающих веществ в нижележащие отделы респираторного тракта. Солитарные хемосенсор-ные клетки способны активироваться горькими соединениями, веществами, имеющими резкий запах, а также продуктами бактериального происхождения, такими, как ацил-гомосерин лактоны. В дальнейшем сигнал с клеток передается на окончания тройничного нерва и, достигнув ствола мозга, вызывает рефлекторную остановку дыхания. Дополнительный эффект стимуляции солитарных хемосенсорных клеток может также проявляться в форме локального нейрогенного воспаления, возникающего по принципу аксон-рефлекса [26]. Точный спектр TAS2R рецепторов, экспрес-сируемых солитарными хемосенсорными клетками, до настоящего времени не изучен, что, отчасти, обусловлено их редкой встречаемостью (менее 1% от всех эпителиальных клеток). Тем не менее, считается, что данные клетки экспрессируют TAS2R10, TAS2R46 и TAS2R47 [22]. Т.Вгаип et а1. также обнаружили экспрессию TAS2R4 в солитарных клетках. Кроме того, сравнивая экспрессию TAS2R в вомероназальном эпителии, который, как считается, обогащен солитарными хемосенсорными клетками, с обычным респираторным эпителием, авторы установили относительную апрегу-ляцию рецепторов ТЛ32Я4, -13, -14, 31 и -50 [23]. Показано, что солитарные хемосенсорные клетки могут выступать в роли чувствительных центров, которые, в случае активации, распространяют эффект на соседние клетки, генерируя «волну» возбуждения за счет переноса ионов Са2+ через щелевые межклеточные контакты [27]. Не исключено, что именно солитарные хемосенсорные клетки являются основными клетками, индуцирующими TAS2R-опосредованный выброс антимикробных пептидов, о чем упоминалось ранее, поскольку блокирование работы щелевых контактов предотвращало развитие данной реакции [22].
В образцах бронхиального эпителия была обнаружена мРНК ГЛ32Я1, -3, -4, -7, -8, -9, -10, -13, -14, -16.
При этом, по всей видимости, рецепторы горького вкуса экспрессировали в основном цилиарные клетки, более того - их экспрессия была обнаружена непосредственно на ресничках, что было подтверждено на примере TAS2R4, -38, -43 и -46 [28]. В тотальных лизатах бронхиальных сегментов была обнаружена экспрессия (по мере убывания) TAS2R14, -4, -43, -19, -3, -31, -5, -45, -46, -10, -39, -20, -7, -38, -8, -9, при этом экспрессия TAS2R9, -43 и -46 была найдена не у всех обследованных. Несмотря на это, уровни экспрессии мРНК данных генов были в десятки раз ниже по сравнению с Р2-адренорецепторами [29]. По-видимому, функция TAS2R в эпителии бронхов аналогична таковой в си-ноназальном эпителии. Например, установлено, что активация TAS2R с помощью денатониума приводила к увеличению частоты биения ресничек цилиарных клеток на 25% [28].
В гладкомышечных клетках дыхательных путей были найдены все рецепторы горького вкуса, кроме TAS2R7, -16, -38, -39, -40, -41, -43, -60. При этом в наибольшей степени были экспрессированы TAS2R10, -14 и -31 - уровни экспрессии данных рецепторов более, чем в 3 раза превышали уровень экспрессии Р2-адре-норецепторов. В изолированных дыхательных путях мыши, хлорохин, денатониум и хинин вызывали выраженное (>90%) расслабление гладкой мускулатуры, предварительно подвергнутой воздействию ацетилхо-лина или серотонина. При этом агонист Р2-адреноре-цепторов изопротеренол в среднем расслаблял гладкую мускулатуру только на 30%. Релаксирующее действие TAS2R на бронхи также было подтверждено в модели бронхиальной астмы (БА) у мышей in vivo [14]. По данным S.Grassin-Delyle et al., наибольший бронхолитиче-ский эффект опосредуется рецепторами TAS2R5 (агонист фенантролин), TAS2R10 (агонисты эритромицин и дапсон) и TAS2R14 (агонисты каризопродол и флуфенамовая кислота). Интересно, что вопреки ранее полученным результатам, авторы не выявили эффекта от блокирования каналов BKCa, Са2+-АТФазы, калиевых каналов, фосфолипазы CP, протеинкиназы A или EPAC на релаксацию бронхов под действием хлорохина (ли-ганд TAS2R3, -7, -10, -14, -39) или фенантролина (ли-ганд TAS2R5). Вместо этого, было установлено, что сигналинг TAS2R может зависеть от активности NA/K-АТФазы, потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа или фосфоинозитид-3-киназы [29]. Таким образом, точный сигнальный каскад, опосредующий релаксацию гладкой мускулатуры дыхательных путей при активации TAS2R, остается не известным. Несмотря на это, можно утверждать, что он независим от Р2-адренорецепторов, поскольку их десенситизация никак не сказывается на чувствительности TAS2R [30]. В дополнение к бронхолитическому эффекту, активация рецепторов горького вкуса сопровождается замедлением пролиферации гладкомышечных клеток, за счет торможения фосфорилирования протеинкиназы B, а также ингибирования транскрипционных факторов
(АР-1, БТАТ-3, Е2, ОТАТ) и подавления транскрипции генов, регулирующих клеточный цикл [31]. В более позднем исследовании были установлены конкретные рецепторы (ТА82Ю0, -14 и -31), активация которых опосредует антимитогенное действие на гладкую мускулатуру дыхательных путей, а также определено, что наблюдаемый эффект связан с даунрегуляцией киназы рЕИК1/2 [32].
Гладкомышечные клетки сосудов отличаются схожим спектром экспрессируемых ТАБ2К. Установлено, что в гладкой мускулатуре легочной артерии экспрес-сируются все рецепторы горького вкуса, кроме ТАЯ2Я16, -38, -40, -41. По сравнению с гладкой мускулатурой дыхательных путей, в легочной артерии также отмечается в 3 раза более высокая экспрессия ТА32Я1 [33]. Данные о функциональной роли ТАБ2К в гладкой мускулатуре сосудов противоречивы. J.D.Upadhyaya е! а1. было обнаружено, что агонист ТА82Ю и ТА82Ю0 - декстрометорфан - вызывал констрикцию легочной артерии. При этом в гладкомышечных клетках легочной артерии отмечалось существенное увеличение образования 1Р3, а также фосфорилирование легких цепей миозина, чего не наблюдалось в гладкой мускулатуре дыхательных путей [33]. Тем не менее, в другом исследовании, напротив, было выявлено релаксирую-щее влияние агонистов ТАБ2К хлорохина, носкапина и декстрометорфана на гладкую мускулатуру легочной артерии человека [34].
Рецепторы ТАБ2К были обнаружены в клетках иммунной системы. Так, в М0 макрофагах, дифференцированных из моноцитов периферической крови, были найдены ТА32Я1, -4, -5, -8, -10, -13, -14, -19, -38, -46, в меньших количествах - ТАЯ2Я16, -40 и -41. При этом М0 и М1 макрофаги не демонстрировали существенных различий в уровнях экспрессии ТАБ2К, в том числе и при анализе белка рецепторов ТАБ2К4, -10, -14, -38 и -46. Активация ТАБ2К на макрофагах сопровождается снижением уровня циклического аденозинмонофосфата, но нарастанием циклического гуанозинмонофосфата, повышением продукции N0 и существенным возрастанием фагоцитарной активности клеток [35]. В макрофагах, полученных из тканей легочной паренхимы, экспрессировались ТА32Я3, -4, -5, -7, -8, -9, -10, -14, -19, -20, -31, -38, -39, -43, -45 и -46. Стимуляция липополисахаридами значимо увеличивала экспрессию ТА82Я7 и ТА32Я38. При этом активация всех ТАБ2К, кроме ТАБ2К20, -31 и -43, достоверно снижала индуцированную липополисахаридами продукцию ТОТ-а, ССЬ3, СХСЬ8 и 1Ь-10 [36].
Спектр ТАБ2К на нейтрофилах человека включает большинство изоформ, в том числе ТАБ2К38, что позволяет им реагировать на бактериальные ацил-гомосе-рин-лактоны [37, 38]. В нейтрофильных гранулоцитах мыши была обнаружена экспрессия Тав2Ю26, -135 и -143 [39], гомологами которых у человека являются ТАБ2К41, -60 и -62Р (псевдоген), соответственно [40]. Активация Тав2Ю26 и Тав2Ю43 способствовала уси-
лению СХСЬ2-индуцированной миграции клеток благодаря участию КЪо-киназ и фосфорилированию легких цепей миозина 2 [39].
Тучные клетки также экспрессируют рецепторы горького вкуса. На клетках, полученных из пуповинной крови, были найдены (в порядке убывания уровня экспрессии) ТАБ2Я4, -46, -14, -19, -20, -3, -10, -13, а в линии НМС1.2 ТАБ2Я4, -3, -46, -14, -10, -5, -19, -13 и -20. Агонисты ТАБ2К хлорохин и денатониум ингиби-ровали ^Е-опосредованный выброс гистамина и простагландина D2, а декстрометорфан подавлял только секрецию гистамина [41]. В то же время амаро-гентин (агонист ТА82Ю, -4, -39, -43, -46, -47 и -50) блокировал продукцию ЮТ-а под действием субстанции Р в линии тучных клеток LAD-2, при этом не влияя на выброс гистамина [42].
Все изоформы ТАБ2К были обнаружены на Т-, В-и NK-клеткaх, при этом, в наибольшей степени экспрессировались ТА32Я5, -13, -20, -30, -31, -41, -43, -45, -50 и -60 [43]. С.0вшагк-Р1е1га8 е! а1. отмечали, что уровень экспрессии ТАБ2К на лимфоцитах был существенно более высоким, по сравнению с моноцитами и нейтрофилами, при этом ТА32Я10 отличался наиболее высокой экспрессией [44]. К настоящему времени информация о функциональной роли рецепторов горького вкуса на лимфоцитах имеется только для ТАБ2К38. Известно, что экспрессия данного рецептора возрастала на фоне активации клеток, а его стимуляция гоитрином приводила к снижению секреции TNF-а, что соотносится с данными, полученными на макрофагах и тучных клетках [45]. Иммуносупрессивный эффект ТАБ2К ранее был обнаружен и на общей популяции лейкоцитов: хлорохин и денатониум дозоза-висимо ингибировали индуцированное
липополисахаридами высвобождение широкого ряда цитокинов (ТОТ-а, ^-ф, Ш-2, ^-4, ^-5, ^-10, ^-13, ^-17, МСР-1, G-CSF, GM-CSF, №N-7 и PGE2) [44].
Роль TAS2R в развитии заболеваний респираторного тракта
Большой пласт исследований, рассматривающих патофизиологическую роль рецепторов горького вкуса при заболеваниях респираторного тракта, посвящен риносинуситу, что обусловлено участием TAS2R в регуляции мукоцилиарного клиренса и реакций системы врожденного иммунитета. Обобщая доступную информацию, можно заключить, что предрасположенность к хроническому риносинуситу в аспекте участия TAS2R может реализовываться тремя различными механизмами. Первый из них - генетически обусловленная дисфункция рецептора, лучше всего изученная для TAS2R38. В кодирующей части гена данного рецептора было идентифицировано три распространенных полиморфизма - гб713598 (р.А1а49Рго), ^1726866 (p.A1а262Vа1) и ге10246939 (p.I1e296Va1), которые находятся в сцепленном состоянии и формируют гапло-типы, названные по аминокислотным остаткам в
соответствующих позициях. В свою очередь, гапло-типы формируют диплотипы - AVI/AVI, AVI/PAV и PAV/PAV. При этом вариант AVI/AVI ассоциирован с нечувствительностью рецептора к фенилтиокарбамиду и пропилтиоурацилу, носители гаплотипа PAV в гомозиготном состоянии, напротив, особенно хорошо ощущают горечь указанных соединений, а гетерозиготный диплотип AVI/PAV рассматривается как ассоциированный с умеренной чувствительностью [46]. K.Takemoto et al. было установлено, что носители диплотипов AVI/AVI и PAV/AVI имели тенденцию к ассоциации с формированием хронического риносинусита [47], а авторы другого исследования нашли взаимосвязь частоты заболевания только с полиморфизмом TAS2R38 rs713598, а также с TAS2R19 rs10772420 [48]. Интересно, что последний, кроме того, был связан с восприимчивостью к инфицированию риносинцитиальным вирусом [49]. Среди лиц с первичной цилиарной дис-кинезией, диплотип AVI/AVI, ассоциированный с дисфункцией рецептора, являлся фактором предрасположенности к более тяжелому течению хронического риносинусита с частыми обострениями и колонизацией грамотрицательной флорой, в том числе P aeruginosa [50]. Данный тезис подтверждается в исследовании R.J.Lee et al., которые обнаружили, что in vitro, дифференцированные культуры респираторного эпителия, экспрессирующие TAS2R38 с диплотипом PAV/PAV отличались более выраженной бактерицидной активностью при контакте с P. aeruginosa, по сравнению с культурами, имевшими диплотипы PAV/AVI или AVI/AVI. В подтверждение сделанного наблюдения, in vivo у лиц с диплотипами PAV/AVI или AVI/AVI из назальных мазков чаще высевалась грам-отрицательная флора [51]. По некоторым данным, больные хроническим риносинуситом с диплотипом PAV/PAV могут реже нуждаться в хирургическом лечении заболевания [52]. Второй механизм может заключаться в особенностях экспрессии TAS2R. Например, у больных не эозинофильным хроническим риносину-ситом была обнаружена даунрегуляция TAS2R38 в слизистой оболочке решетчатого синуса, а у больных с эозинофильным подтипом - в ткани назальных полипов [47]. Другие исследователи не нашли достоверных различий в экспрессии TAS2R38 при риносинусите, но заметили, что больные с более выраженными симптомами заболевания имели сниженную экспрессию рецептора [53]. Наконец, в-третьих, было установлено, что у больных хроническим риносинуситом отмечается повышенная концентрация глюкозы в отделяемом секрете слизистой оболочки, что, как говорилось ранее, может ингибировать активность TAS2R и угнетать опосредуемые ими защитные механизмы, направленные на элиминацию бактериальных патогенов [22].
Данные большинства работ свидетельствуют, что экспрессия TAS2R на различных клетках может быть увеличена при БА. Так, исследование, проведенное на больных аллергическим ринитом, указывает, что ал-
лергическое воспаление сопровождается достоверным увеличением экспрессии ряда рецепторов горького вкуса на назальном эпителии, среди которых TAS2R4, -5, -7, -10, -14, -39 и -43. Данная особенность, вероятно, является следствием увеличения продукции IL-4, -5 и -13, поскольку культивирование эпителия в присутствии данных цитокинов дозозависимо увеличивало экспрессию TAS2R [54]. Аналогичным образом, экспрессия генов TAS2R апрегулирована в лейкоцитах у детей больных тяжелой, резистентной к терапии БА, что было позже подтверждено и во взрослой популяции. Были найдены корреляции между клиническими маркерами тяжести БА и экспрессией рецепторов горького вкуса. Экспрессия TAS2R5 в лейкоцитах обратно коррелировала с показателями бронхиальной проходимости, а также была напрямую взаимосвязана с уровнем гиперреактивности дыхательных путей на метахолин среди детей [44]. Единственное исследование роли полиморфизмов генов рецепторов горького вкуса у больных БА было выполнено в Корее. Авторами были проанализированы шесть полиморфизмов TAS2R10 и TAS2R14 во взаимосвязи с демографическими данными, наличием атопии, продолжительностью заболевания, контролем заболевания и функцией легких. Полиморфизмы -815T>C, -1267A>G и -1897T>C в гене TAS2R14 оказались ассоциированы с обратимостью бронхиальной обструкции. Носитель-ство аллеля C по полиморфизму -815T>C также было связано с плохим контролем заболевания согласно вопроснику ACT [55]. В экспериментальной модели аллергической БА у мышей была показана эффективность применения агонистов рецепторов TAS2R для купирования признаков заболевания. Ингаляционное введение хлорохина или хинина достоверно снижало воспалительную инфильтрацию тканей легких и дыхательных путей эозинофилами, нейтрофи-лами и макрофагами, а также было ассоциировано с более низкими концентрациями ряда цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже, включая IL-4, IL-5 и IL-13. Кроме того, агонисты TAS2R предотвращали развитие бронхиальной гиперреактивности, уменьшали признаки ремоделирования дыхательных путей, за счет снижения депозиции коллагена, торможения пролиферации гладкомышечных клеток и продукции слизи [56].
Исследования роли TAS2R в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) единичны. Сообщается, что в модели ХОБЛ у мышей, агонист TAS2R куденозид А улучшал проходимость дыхательных путей, уменьшал признаки воспаления в легких и ремоделирование дыхательных путей, что было заметно по толщине слоя гладкомышечных клеток и внеклеточного матрикса в бронхиальных стенках [57]. При этом сигаретный дым, являясь одним из основных этиологических факторов ХОБЛ, по-видимому, может снижать экспрессию большинства TAS2R, что было продемонстрировано на примере эпителия языка [58].
На этом фоне данные о влиянии полиморфизмов TAS2R38 на предрасположенность к курению остаются противоречивыми. В то время как некоторыми исследователями было обнаружено, что гаплотип PAV в гомо- и гетерозиготном состоянии сопряжен с меньшим количеством сигарет, выкуриваемых в день [59], другими были получены обратные результаты [60], а третьи не обнаружили влияния гаплотипов TAS2R38 на приверженность к курению [61].
Последние данные свидетельствуют о возможной вовлеченности TAS2R в заболевание, вызываемое новым коронавирусом SARS-CoV-2. В частности, сниженная чувствительность к горькому вкусу, определяемая полиморфизмами TAS2R38, а также носительство AVI гаплотипа были ассоциированы с более высоким риском заражения SARS-CoV-2, а также повышенной частотой госпитализаций и смертельных исходов у больных COVID-19 [62, 63].
Заключение
TAS2R являются обширной группой рецепторов, опосредующей детекцию химических соединений, имеющих горький вкус, однако их функциональное предназначение простирается далеко за пределы обеспечения вкусовой чувствительности. Проведенные исследования указывают на то, что в эпителии TAS2R играют важную роль в активации защитных механизмов, направленных на скорейшую элиминацию патогенных бактерий, в клетках иммунной системы -угнетают воспалительный ответ, но стимулируют фагоцитоз и продукцию NO, а в гладкой мускулатуре дыхательных путей - вызывают расслабление и тормозят пролиферацию клеток. Учитывая столь полезный набор свойств, представляется потенциально эффективным использование агонистов TAS2R в терапевтических целях, что было подтверждено экспериментально на моделях БА и ХОБЛ. Несмотря на это, работы, посвященные изучению патогенетической роли рецепторов горького вкуса при различных
заболеваниях респираторного тракта, остаются относительно малочисленными и противоречивыми, а по некоторым направлениям отсутствуют вовсе. Например, относительно хорошо изучено влияние дисфункции TAS2R на бактериальное инфицирование верхних дыхательных путей, но при этом отсутствуют данные о нарушениях в работе данных рецепторов при острых респираторных вирусных инфекциях, хроническом бронхите, ХОБЛ или пневмониях различной этиологии. В качестве еще одного перспективного направления будущих исследований можно рассматривать изучение роли TAS2R в реализации полезных либо нежелательных эффектов ряда препаратов, широко используемых в клинической практике (в том числе, фармакогенетический анализ). Речь, прежде всего, идет об антибиотиках из групп макролидов и фторхиноло-нов, хотя очевидно, что перечень лекарственных средств - лигандов TAS2R - гораздо больше, и их идентификация также представляет особый интерес. Успешная реализация научных проектов такого рода будет способствовать разработке новых, более эффективных, персонализированных подходов к терапии многих заболеваний респираторного тракта и сокращению сопряженных с ними социально-экономических потерь.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных интересов, связанных с публикацией настоящей статьи
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest
Источники финансирования
Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект №23-15-00372)
Funding Sources
This study was supported by Russian Science Foundation (project №23-15-00372)
ЛИТЕРАТУРА
1. Adler E., Hoon M.A., Mueller K.L., Chandrashekar J., Ryba N.J., Zuker C.S. A novel family of mammalian taste receptors // Cell. 2000.Vol.100, Iss.6. P.693-702. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80705-9
2. Chandrashekar J., Mueller K.L., Hoon M.A., Adler E., Feng L., Guo W., Zuker C.S., Ryba N.J. T2Rs function as bitter taste receptors // Cell. 2000. Vol.100, Iss.6. P.703-711. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80706-0.
3. Jang J.H., Kwon O., Moon S.J., Jeong Y.T. Recent Advances in Understanding Peripheral Taste Decoding I: 2010 to 2020 // Endocrinol. Metab. (Seoul). 2021. Vol.36, Iss.3. P.469-477. https://doi.org/10.3803/EnM.2021.302
4. Grau-Bové C., Grau-Bové X., Terra X., Garcia-Vallve S., Rodríguez-Gallego E., Beltran-Debón R., Blay M.T., Ar-dévol A., Pinent M. Functional and genomic comparative study of the bitter taste receptor family TAS2R: Insight into the role of human TAS2R5 // FASEB J. 2022. Vol.36, Iss.3. Article number: e22175. https://doi.org/10.1096/fj.202101128RR
5. Zhao G.Q., Zhang Y., Hoon M.A., Chandrashekar J., Erlenbach I., Ryba N.J., Zuker C.S. The receptors for mammalian sweet and umami taste // Cell. 2003. Vol.115, Iss.3. P.255-266. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00844-4
6. Tuzim K., Korolczuk A. An update on extra-oral bitter taste receptors // J. Transl. Med. 2021. Vol.19, Iss.1. Article number: 440. https://doi.org/10.1186/s12967-021-03067-y
7. Dagan-Wiener A., Di Pizio A., Nissim I., Bahia M.S., Dubovski N., Margulis E., Niv M.Y. BitterDB: taste ligands and receptors database in 2019 // Nucleic Acids Res. 2019. Vol.47, Iss.D1. P.D1179-D1185. https://doi.org/10.1093/nar/gky974
8. Meyerhof W., Batram C., Kuhn C., Brockhoff A., Chudoba E., Bufe B., Appendino G., Behrens M. The molecular receptive ranges of human TAS2R bitter taste receptors // Chem. Senses. 2010. Vol.35, Iss.2. P.157-170. https://doi.org/10.1093/chemse/bjp092
9. Roudnitzky N., Behrens M., Engel A., Kohl S., Thalmann S., Hübner S., Lossow K., Wooding S.P., Meyerhof W. Receptor Polymorphism and Genomic Structure Interact to Shape Bitter Taste Perception // PLoS Genet. 2015. Vol.11, Iss.9. Article number: e1005530. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005530
10. Xu W., Wu L., Liu S., Liu X., Cao X., Zhou C., Zhang J., Fu Y., Guo Y., Wu Y., Tan Q., Wang L., Liu J., Jiang L., Fan Z., Pei Y., Yu J., Cheng J., Zhao S., Hao X., Liu Z.J., Hua T. Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46 // Science. 2022. Vol.377, Iss.6612. P.1298-1304. https://doi.org/10.1126/science.abo1633
11. Kuhn C., Bufe B., Batram C., Meyerhof W. Oligomerization of TAS2R bitter taste receptors // Chem. Senses. 2010. Vol.35, Iss.5. P.395-406. https://doi.org/10.1093/chemse/bjq027
12. Behrens M., Ziegler F. Structure-Function Analyses of Human Bitter Taste Receptors-Where Do We Stand? // Molecules. 2020. Vol.25, Iss.19. Article number: 4423. https://doi.org/10.3390/molecules25194423
13. Margolskee R.F. Molecular mechanisms of bitter and sweet taste transduction // J. Biol. Chem. 2002. Vol.277, Iss.1. P. 1-4. https://doi.org/10.1074/jbc.R100054200
14. Deshpande D.A., Wang W.C., McIlmoyle E.L., Robinett K.S., Schillinger R.M., An S.S., Sham J.S., Liggett S.B. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction // Nat. Med. 2010. Vol.16, Iss.11. P.1299-304. https://doi.org/10.1038/nm.2237
15. Chen J., Larson E.D., Anderson C.B., Agarwal P., Frank D.N., Kinnamon S.C., Ramakrishnan V.R. Expression of Bitter Taste Receptors and Solitary Chemosensory Cell Markers in the Human Sinonasal Cavity // Chem. Senses. 2019. Vol.44, Iss.7. P.483-495. https://doi.org/10.1093/chemse/bjz042
16. Kuek L.E., McMahon D.B., Ma R.Z., Miller Z.A., Jolivert J.F., Adappa N.D., Palmer J.N., Lee R.J. Cilia Stimulatory and Antibacterial Activities of T2R Bitter Taste Receptor Agonist Diphenhydramine: Insights into Repurposing Bitter Drugs for Nasal Infections // Pharmaceuticals (Basel). 2022. Vol.15, Iss.4. Article number: 452. https://doi.org/10.3390/ph15040452
17. Freund J.R., Mansfield C.J., Doghramji L.J., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Reed D.R., Jiang P., Lee R.J. Activation of airway epithelial bitter taste receptors by Pseudomonas aeruginosa quinolones modulates calcium, cyclic-AMP, and nitric oxide signaling // J. Biol. Chem. 2018. Vol.293, Iss.25. P.9824-9840. https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.001005
18. Carey R.M., Workman A.D., Yan C.H., Chen B., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Lee R.J., Cohen N.A. Sinonasal T2R-mediated nitric oxide production in response to Bacillus cereus // Am. J. Rhinol. Allergy. 2017. Vol.31, Iss.4. P.211-215. https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4453
19. Carey R.M., Chen B., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Lee R.J., Cohen N.A. Human upper airway epithelium produces nitric oxide in response to Staphylococcus epidermidis // Int. Forum Allergy Rhinol. 2016. Vol.6, Iss.12. P.1238-1244. https://doi.org/10.1002/alr.21837
20. Carey R.M., Workman A.D., Chen B., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Lee R.J., Cohen N.A. Staphylococcus aureus triggers nitric oxide production in human upper airway epithelium // Int. Forum Allergy Rhinol. 2015. Vol.5, Iss.9. P.808-813. https://doi.org/10.1002/alr.21568
21. Yan C.H., Hahn S., McMahon D., Bonislawski D., Kennedy D.W., Adappa N.D., Palmer J.N., Jiang P., Lee R.J., Cohen N.A. Nitric oxide production is stimulated by bitter taste receptors ubiquitously expressed in the sinonasal cavity // Am. J. Rhinol. Allergy. 2017. Vol.31, Iss.2. P.85-92. https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4424
22. Lee R.J., Kofonow J.M., Rosen P.L., Siebert A.P., Chen B., Doghramji L., Xiong G., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Kreindler J.L., Margolskee R.F., Cohen N.A. Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity // J. Clin. Invest. 2014. Vol.124, Iss.3. P. 1393-1405. https://doi.org/10.1172/JCI72094
23. Braun T., Mack B., Kramer M.F. Solitary chemosensory cells in the respiratory and vomeronasal epithelium of the human nose: a pilot study // Rhinology. 2011. Vol.49, Iss.5. P.507-512. https://doi.org/10.4193/Rhino.11.121
24. Carey R.M., Palmer J.N., Adappa N.D., Lee R.J. Loss of CFTR function is associated with reduced bitter taste receptor-stimulated nitric oxide innate immune responses in nasal epithelial cells and macrophages // Front. Immunol. 2023. Vol.14. Article number: 1096242. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1096242
25. Carey R.M., Adappa N.D., Palmer J.N., Lee R.J. Neuropeptide Y Reduces Nasal Epithelial T2R Bitter Taste Receptor-Stimulated Nitric Oxide Production // Nutrients. 2021. Vol.13, Iss.10. Article number: 3392. https://doi.org/10.3390/nu13103392
26. Tizzano M., Finger T.E. Chemosensors in the nose: guardians of the airways // Physiology (Bethesda). 2013. Vol.28, Iss.1. P.51-60. https://doi.org/10.1152/physiol.00035.2012
27. Lee R.J., Cohen N.A. Taste receptors in innate immunity // Cell. Mol. Life Sci. 2015. Vol.72, Iss.2. P.217-236. https://doi.org/10.1007/s00018-014-1736-7
28. Shah A.S., Ben-Shahar Y., Moninger T.O., Kline J.N., Welsh M.J. Motile cilia of human airway epithelia are che-
mosensory // Science. 2009. Vol.325, Iss.5944. P.1131-1134. https://doi.org/10.1126/science.1173869
29. Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S., Brollo M., Faisy C., Alvarez J.C., Naline E., Devillier P. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi // Respir. Res. 2013. Vol.14, Iss.1. Article number: 134. https://doi.org/10.1186/1465-9921-14-134
30. An S.S., Wang W.C., Koziol-White C.J., Ahn K., Lee D.Y., Kurten R.C., Panettieri R.A. Jr, Liggett S.B. TAS2R activation promotes airway smooth muscle relaxation despite ß(2)-adrenergic receptor tachyphylaxis // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2012. Vol.303, Iss.4. P.L304-311. https://doi.org/10.1152/ajplung.00126.2012
31. Sharma P., Panebra A., Pera T., Tiegs B.C., Hershfeld A., Kenyon L.C., Deshpande D.A. Antimitogenic effect of bitter taste receptor agonists on airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2016. Vol.310, Iss.4. P.L365-376. https://doi.org/10.1152/ajplung.00373.2015
32. Kim D., Cho S., Castaño M.A., Panettieri R.A., Woo J.A., Liggett S.B. Biased TAS2R Bronchodilators Inhibit Airway Smooth Muscle Growth by Downregulating Phosphorylated Extracellular Signal-regulated Kinase V // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019. Vol.60, Iss.5. P.532-540. https://doi.org/10.1165/rcmb.2018-01890C
33. Upadhyaya J.D., Singh N., Sikarwar A.S., Chakraborty R., Pydi S.P., Bhullar R.P., Dakshinamurti S., Chelikani P. Dextromethorphan mediated bitter taste receptor activation in the pulmonary circuit causes vasoconstriction // PLoS One. 2014. Vol.9, Iss.10. Article number: e110373. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110373
34. Manson M.L., Säfholm J., Al-Ameri M., Bergman P., Orre A.C., Swärd K., James A., Dahlén S.E., Adner M. Bitter taste receptor agonists mediate relaxation of human and rodent vascular smooth muscle // Eur. J. Pharmacol. 2014. Vol.740. P.302-311. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.07.005
35. Gopallawa I., Freund J.R., Lee R.J. Bitter taste receptors stimulate phagocytosis in human macrophages through calcium, nitric oxide, and cyclic-GMP signaling // Cell. Mol. Life Sci. 2021. Vol.78, Iss.1. P.271-286. https://doi.org/10.1007/s00018-020-03494-y
36. Grassin-Delyle S., Salvator H., Mantov N., Abrial C., Brollo M., Faisy C., Naline E., Couderc L.J., Devillier P. Bitter Taste Receptors (TAS2Rs) in Human Lung Macrophages: Receptor Expression and Inhibitory Effects of TAS2R Agonists // Front. Physiol. 2019. Vol.10. Article number: 1267. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01267
37. Maurer S., Wabnitz G.H., Kahle N.A., Stegmaier S., Prior B., Giese T., Gaida M.M., Samstag Y., Hänsch G.M. Tasting Pseudomonas aeruginosa Biofilms: Human Neutrophils Express the Bitter Receptor T2R38 as Sensor for the Quorum Sensing Molecule N-(3-0xododecanoyl)-l-Homoserine Lactone // Front. Immunol. 2015. Vol.6. Article number: 369. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00369
38. Gaida M.M., Dapunt U., Hänsch G.M. Sensing developing biofilms: the bitter receptor T2R38 on myeloid cells // Pathog. Dis. 2016. Vol.74, Iss.3. Article number: ftw004. https://doi.org/10.1093/femspd/ftw004
39. Kobayashi D., Watarai T., Ozawa M., Kanda Y., Saika F., Kiguchi N., Takeuchi A., Ikawa M., Matsuzaki S., Katakai T. Tas2R signaling enhances mouse neutrophil migration via a ROCK-dependent pathway // Front. Immunol. 2022. Vol.13. Article number: 973880. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.973880
40. Foster S.R., Porrello E.R., Purdue B., Chan H.W., Voigt A., Frenzel S., Hannan R.D., Moritz K.M., Simmons D.G., Molenaar P., Roura E., Boehm U., Meyerhof W., Thomas W.G. Expression, regulation and putative nutrient-sensing function of taste GPCRs in the heart // PLoS One. 2013. Vol.8, Iss.5. Article number: e64579. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064579
41. Ekoff M., Choi J.H., James A., Dahlén B., Nilsson G., Dahlén S.E. Bitter taste receptor (TAS2R) agonists inhibit IgE-dependent mast cell activation // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol.134, Iss.2. P.475-478. https://doi.org/10.1016/jjaci.2014.02.029
42. Wölfle U., Haarhaus B., Schempp C.M. Amarogentin Displays Immunomodulatory Effects in Human Mast Cells and Keratinocytes // Mediators Inflamm. 2015. Vol.2015. Article number: 630128. https://doi.org/10.1155/2015/630128
43. Malki A., Fiedler J., Fricke K., Ballweg I., Pfaffl M.W., Krautwurst D. Class I odorant receptors, TAS1R and TAS2R taste receptors, are markers for subpopulations of circulating leukocytes // J. Leukoc. Biol. 2015. Vol.97, Iss.3. P.533-545. https://doi.org/10.1189/jlb.2A0714-331RR
44. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Iss.1. P.65-78. https://doi.org/10.1183/09031936.00077712
45. Tran H.T.T., Herz C., Ruf P., Stetter R., Lamy E. Human T2R38 Bitter Taste Receptor Expression in Resting and Activated Lymphocytes. Front. Immunol. 2018. Vol.9. Article number: 2949. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02949
46. Bufe B., Breslin P.A., Kuhn C., Reed D.R., Tharp C.D., Slack J.P., Kim U.K., Drayna D., Meyerhof W. The molecular basis of individual differences in phenylthiocarbamide and propylthiouracil bitterness perception // Curr. Biol. 2005. Vol.15, Iss.4. P.322-327. https://doi.org/10.1016/j.cub.2005.01.047
47. Takemoto K., Lomude L.S., Takeno S., Kawasumi T., Okamoto Y., Hamamoto T., Ishino T., Ando Y., Ishikawa C., Ueda T. Functional Alteration and Differential Expression of the Bitter Taste Receptor T2R38 in Human Paranasal Sinus
in Patients with Chronic Rhinosinusitis // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol.24, Iss.5. Article number: 4499. https://doi.org/10.3390/ijms24054499
48. Purnell P.R., Addicks B.L., Zalzal H.G., Shapiro S., Wen S., Ramadan H.H., Setola V., Siderovski D.P. Single Nucleotide Polymorphisms in Chemosensory Pathway Genes GNB3, TAS2R19, and TAS2R38 Are Associated with Chronic Rhinosinusitis // Int. Arch. Allergy Immunol. 2019. Vol.180, Iss.1. P.72-78. https://doi.org/10.1159/000499875
49. Salas A., Pardo-Seco J., Cebey-Lopez M., Gomez-Carballa A., Obando-Pacheco P., Rivero-Calle I., Curräs-Tuala M.J., Amigo J., Gomez-Rial J., Martinon-Torres F; GENDRES network. Whole Exome Sequencing reveals new candidate genes in host genomic susceptibility to Respiratory Syncytial Virus Disease // Sci. Rep. 2017. Vol.7, Iss.1. Article number: 15888. https://doi.org/10.1038/s41598-017-15752-4
50. Piatti G., Ambrosetti U., Alde M., Girotto G., Concas M.P., Torretta S. Chronic Rhinosinusitis: T2r38 Genotyping and Nasal Cytology in Primary Ciliary Dyskinesia // Laryngoscope. 2023. Vol.133, Iss.2. P.248-254. https://doi.org/10.1002/lary.30112
51. Lee R.J., Xiong G., Kofonow J.M., Chen B., Lysenko A., Jiang P., Abraham V., Doghramji L., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Beauchamp G.K., Doulias P.T., Ischiropoulos H., Kreindler J.L., Reed D.R., Cohen N.A. T2R38 taste receptor polymorphisms underlie susceptibility to upper respiratory infection // J. Clin. Invest. 2012. Vol.122, Iss.11. P.4145-4159. https://doi.org/10.1172/JCI64240
52. Adappa N.D., Howland T.J., Palmer J.N., Kennedy D.W., Doghramji L., Lysenko A., Reed D.R., Lee R.J., Cohen N.A. Genetics of the taste receptor T2R38 correlates with chronic rhinosinusitis necessitating surgical intervention // Int. Forum Allergy Rhinol. 2013. Vol.3, Iss.3. P.184-187. https://doi.org/10.1002/alr.21140
53. Jeruzal-Swi^tecka J., Borkowska E., Laszczych M., Nowicka Z., Pietruszewska W. TAS2R38 Bitter Taste Receptor Expression in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: New Data on Polypoid Tissue // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol.23, Iss.13. Article number: 7345. https://doi.org/10.3390/ijms23137345
54. Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa // Clin. Exp. Allergy. 2016. Vol.46, Iss.4. P.584-601. https://doi.org/10.1111/cea.12727
55. Yoon S.Y., Shin E.S., Park S.Y., Kim S., Kwon H.S., Cho Y.S., Moon H.B., Kim T.B. Association between Polymorphisms in Bitter Taste Receptor Genes and Clinical Features in Korean Asthmatics // Respiration. 2016. Vol.91, Iss.2. P.141-150. https://doi.org/10.1159/000443796
56. Sharma P., Yi R., Nayak A.P., Wang N., Tang F., Knight M.J., Pan S., Oliver B., Deshpande D.A. Bitter Taste Receptor Agonists Mitigate Features of Allergic Asthma in Mice // Sci. Rep. 2017. Vol.7. Article number: 46166. https://doi.org/10.1038/srep46166
57. Zhou Y.W., Sun J., Wang Y., Chen C.P., Tao T., Ma M., Chen X., Zhang X.N., Yang L.Y., Zhang Z.L., Li Y.Q., Jiang Z.H., Qiu T.T., Wang H., Pan Y., Zhang J., Chen H.Q., Wang P., Zhu M.S. Tas2R activation relaxes airway smooth muscle by release of Gat targeting on AChR signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022. Vol.119, Iss.26. Article number: e2121513119. https://doi.org/10.1073/pnas.2121513119
58. Aoki M., Takao T., Takao K., Koike F., Suganuma N. Lower expressions of the human bitter taste receptor TAS2R in smokers: reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis // Tob. Induc. Dis. 2014. Vol.12, Iss.1. Article number: 12. https://doi.org/10.1186/1617-9625-12-12
59. Keller M., Liu X., Wohland T., Rohde K., Gast M.T., Stumvoll M., Kovacs P., Tönjes A., Böttcher Y. TAS2R38 and its influence on smoking behavior and glucose homeostasis in the German Sorbs // PLoS One. 2013. Vol.8, Iss.12. Article number: e80512. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0080512
60. Qi F.Y., Zhu Z.H., Li M., Guan Y., Peng Q.Y., Lu S.M., Liu Z.H., Wang M.F., Miao M.M., Chen Z.Y., Li X.M., Bai J., Yao J.H., Yao J. Genetic variations in the bitter taste receptor gene TAS2R38 are related to cigarette smoking behavior in Han Chinese smokers // Genes Genomics. 2022. Vol.44, Iss.11. P.1363-1374. https://doi.org/10.1007/s13258-022-01311-3
61. Baker A.N., Miranda A.M., Garneau N.L., Hayes J.E. Self-reported Smoking Status, TAS2R38 Variants, and Propylthiouracil Phenotype: An Exploratory Crowdsourced Cohort Study // Chem. Senses. 2018. Vol.43, Iss.8. P.617-625. https://doi.org/10.1093/chemse/bjy053
62. Barham H.P., Taha M.A., Broyles S.T., Stevenson M.M., Zito B.A., Hall C.A. Association Between Bitter Taste Receptor Phenotype and Clinical Outcomes Among Patients With COVID-19 // JAMA Netw. Open. 2021. Vol.4, Iss.5. Article number: e2111410. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.11410
63. Parsa S., Mogharab V., Ebrahimi M., Ahmadi S.R., Shahi B., Mehramiz N.J., Foroughian M., Zarenezhad M., Kalani N., Abdi M.H., Javdani F., Keshavarz P., Hatami N. COVID-19 as a worldwide selective event and bitter taste receptor polymorphisms: An ecological correlational study // Int. J. Biol. Macromol. 2021. Vol.177. P.204-210. http s://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.02.070
REFERENCES
1. Adler E., Hoon M.A., Mueller K.L., Chandrashekar J., Ryba N.J., Zuker C.S. A novel family of mammalian taste receptors. Cell 2000; 100(6):693-702. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80705-9
2. Chandrashekar J., Mueller K.L., Hoon M.A., Adler E., Feng L., Guo W., Zuker C.S., Ryba N.J. T2Rs function as bitter taste receptors. Cell 2000; 100(6):703-711. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80706-0
3. Jang J.H., Kwon O., Moon S.J., Jeong Y.T. Recent Advances in Understanding Peripheral Taste Decoding I: 2010 to 2020. Endocrinol. Metab. (Seoul) 2021; 36(3):469-477. https://doi.org/10.3803/EnM.2021.302
4. Grau-Bové C., Grau-Bové X., Terra X., Garcia-Vallve S., Rodríguez-Gallego E., Beltran-Debón R., Blay M.T., Ar-dévol A., Pinent M. Functional and genomic comparative study of the bitter taste receptor family TAS2R: Insight into the role of human TAS2R5. FASEB J. 2022; 36(3):e22175. https://doi.org/10.1096/fj.202101128RR
5. Zhao G.Q., Zhang Y., Hoon M.A., Chandrashekar J., Erlenbach I., Ryba N.J., Zuker C.S. The receptors for mammalian sweet and umami taste. Cell. 2003; 115(3):255-266. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00844-4
6. Tuzim K., Korolczuk A. An update on extra-oral bitter taste receptors. J. Transl. Med. 2021; 19(1):440. https://doi.org/10.1186/s12967-021-03067-y
7. Dagan-Wiener A., Di Pizio A., Nissim I., Bahia M.S., Dubovski N., Margulis E., Niv M.Y. BitterDB: taste ligands and receptors database in 2019. Nucleic Acids Res. 2019; 47(D1):D1179-D1185. https://doi.org/10.1093/nar/gky974
8. Meyerhof W., Batram C., Kuhn C., Brockhoff A., Chudoba E., Bufe B., Appendino G., Behrens M. The molecular receptive ranges of human TAS2R bitter taste receptors. Chem. Senses 2010; 35(2): 157-170. https://doi.org/10.1093/chemse/bjp092
9. Roudnitzky N., Behrens M., Engel A., Kohl S., Thalmann S., Hübner S., Lossow K., Wooding S.P., Meyerhof W. Receptor Polymorphism and Genomic Structure Interact to Shape Bitter Taste Perception. PLoS Genet. 2015; 11(9):e1005530. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005530
10. Xu W., Wu L., Liu S., Liu X., Cao X., Zhou C., Zhang J., Fu Y., Guo Y., Wu Y., Tan Q., Wang L., Liu J., Jiang L., Fan Z., Pei Y., Yu J., Cheng J., Zhao S., Hao X., Liu Z.J., Hua T. Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46. Science 2022; 377(6612):1298-1304. https://doi.org/10.1126/science.abo1633
11. Kuhn C., Bufe B., Batram C., Meyerhof W. Oligomerization of TAS2R bitter taste receptors. Chem. Senses 2010; 35(5):395-406. https://doi.org/10.1093/chemse/bjq027
12. Behrens M., Ziegler F. Structure-Function Analyses of Human Bitter Taste Receptors-Where Do We Stand? Molecules 2020; 25(19):4423. https://doi.org/10.3390/molecules25194423
13. Margolskee R.F. Molecular mechanisms of bitter and sweet taste transduction. J. Biol. Chem. 2002; 277(1):1-4. https://doi.org/10.1074/jbc.R100054200
14. Deshpande D.A., Wang W.C., McIlmoyle E.L., Robinett K.S., Schillinger R.M., An S.S., Sham J.S, Liggett S.B. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction. Nat. Med. 2010; 16(11):1299-1304. https://doi.org/10.1038/nm.2237
15. Chen J., Larson E.D., Anderson C.B., Agarwal P., Frank D.N., Kinnamon S.C., Ramakrishnan V.R. Expression of Bitter Taste Receptors and Solitary Chemosensory Cell Markers in the Human Sinonasal Cavity. Chem. Senses 2019; 44(7):483-495. https://doi.org/10.1093/chemse/bjz042
16. Kuek L.E., McMahon D.B., Ma R.Z., Miller Z.A., Jolivert J.F., Adappa N.D., Palmer J.N., Lee R.J. Cilia Stimulatory and Antibacterial Activities of T2R Bitter Taste Receptor Agonist Diphenhydramine: Insights into Repurposing Bitter Drugs for Nasal Infections. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15(4):452. https://doi.org/10.3390/ph15040452
17. Freund J.R., Mansfield C.J., Doghramji L.J., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Reed D.R., Jiang P., Lee R.J. Activation of airway epithelial bitter taste receptors by Pseudomonas aeruginosa quinolones modulates calcium, cyclic-AMP, and nitric oxide signaling. J. Biol. Chem. 2018; 293(25):9824-9840. https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.001005
18. Carey R.M., Workman A.D., Yan C.H., Chen B., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Lee R.J., Cohen N.A. Sinonasal T2R-mediated nitric oxide production in response to Bacillus cereus. Am. J. Rhinol. Allergy 2017; 31(4):211-215. https://doi.org/.2500/ajra.2017.31.4453
19. Carey R.M., Chen B., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Lee R.J., Cohen N.A. Human upper airway epithelium produces nitric oxide in response to Staphylococcus epidermidis. Int. Forum Allergy Rhinol. 2016; 6(12):1238-1244. https://doi.org/10.1002/alr.21837
20. Carey R.M., Workman A.D., Chen B., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Lee R.J., Cohen N.A. Staphylococcus aureus triggers nitric oxide production in human upper airway epithelium. Int. Forum Allergy Rhinol. 2015; 5(9):808-813. https://doi.org/10.1002/alr.21568
21. Yan C.H., Hahn S., McMahon D., Bonislawski D., Kennedy D.W., Adappa N.D., Palmer J.N., Jiang P., Lee R.J., Cohen N.A. Nitric oxide production is stimulated by bitter taste receptors ubiquitously expressed in the sinonasal cavity. Am. J. Rhinol. Allergy 2017; 31(2):85-92. https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4424
22. Lee R.J., Kofonow J.M., Rosen P.L., Siebert A.P., Chen B., Doghramji L., Xiong G., Adappa N.D., Palmer J.N.,
Kennedy D.W., Kreindler J.L., Margolskee R.F., Cohen N.A. Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity. J. Clin. Invest. 2014; 124(3):1393-1405. https://doi.org/10.1172/JCI72094
23. Braun T., Mack B., Kramer M.F. Solitary chemosensory cells in the respiratory and vomeronasal epithelium of the human nose: a pilot study. Rhinology 2011; 49(5):507-512. https://doi.org/10.4193/Rhino.11.121
24. Carey R.M., Palmer J.N., Adappa N.D., Lee R.J. Loss of CFTR function is associated with reduced bitter taste receptor-stimulated nitric oxide innate immune responses in nasal epithelial cells and macrophages. Front. Immunol. 2023; 14:1096242. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1096242
25. Carey R.M., Adappa N.D., Palmer J.N., Lee R.J. Neuropeptide Y Reduces Nasal Epithelial T2R Bitter Taste Receptor-Stimulated Nitric Oxide Production. Nutrients 2021; 13(10):3392. https://doi.org/10.3390/nu13103392
26. Tizzano M., Finger T.E. Chemosensors in the nose: guardians of the airways. Physiology (Bethesda) 2013; 28(1):51-60. https://doi.org/10.1152/physiol.00035.2012
27. Lee R.J., Cohen N.A. Taste receptors in innate immunity. Cell. Mol. Life Sci. 2015; 72(2):217-236. https://doi.org/10.1007/s00018-014-1736-7
28. Shah A.S., Ben-Shahar Y., Moninger T.O., Kline J.N., Welsh M.J. Motile cilia of human airway epithelia are chemosensory. Science 2009; 325(5944):1131-1134. https://doi.org/10.1126/science.1173869
29. Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S., Brollo M., Faisy C., Alvarez J.C., Naline E., Devillier P. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi. Respir. Res. 2013; 14(1): 134. https://doi.org/10.1186/1465-9921-14-134
30. An S.S., Wang W.C., Koziol-White C.J., Ahn K., Lee D.Y., Kurten R.C., Panettieri R.A. Jr., Liggett S.B. TAS2R activation promotes airway smooth muscle relaxation despite ß(2)-adrenergic receptor tachyphylaxis. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2012; 303(4):L304-L311. https://doi.org/10.1152/ajplung.00126.2012
31. Sharma P., Panebra A., Pera T., Tiegs B.C., Hershfeld A., Kenyon L.C., Deshpande D.A. Antimitogenic effect of bitter taste receptor agonists on airway smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2016; 310(4):L365-376. https://doi.org/10.1152/ajplung.00373.2015
32. Kim D., Cho S., Castaño M.A., Panettieri R.A., Woo J.A., Liggett S.B. Biased TAS2R Bronchodilators Inhibit Airway Smooth Muscle Growth by Downregulating Phosphorylated Extracellular Signal-regulated Kinase 1/2. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019; 60(5):532-540. https://doi.org/10.1165/rcmb.2018-01890C
33. Upadhyaya J.D., Singh N., Sikarwar A.S., Chakraborty R., Pydi S.P., Bhullar R.P., Dakshinamurti S., Chelikani P. Dextromethorphan mediated bitter taste receptor activation in the pulmonary circuit causes vasoconstriction. PLoS One 2014; 9(10):e110373. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110373
34. Manson M.L., Säfholm J., Al-Ameri M., Bergman P., Orre A.C., Swärd K., James A., Dahlén S.E., Adner M. Bitter taste receptor agonists mediate relaxation of human and rodent vascular smooth muscle. Eur. J. Pharmacol. 2014; 740:302311. https://doi.org/10.1016Zj.ejphar.2014.07.005
35. Gopallawa I., Freund J.R., Lee R.J. Bitter taste receptors stimulate phagocytosis in human macrophages through calcium, nitric oxide, and cyclic-GMP signaling. Cell. Mol. Life Sci. 2021; 78(1):271-286. https://doi.org/10.1007/s00018-020-03494-y
36. Grassin-Delyle S., Salvator H., Mantov N., Abrial C., Brollo M., Faisy C., Naline E., Couderc L.J., Devillier P. Bitter Taste Receptors (TAS2Rs) in Human Lung Macrophages: Receptor Expression and Inhibitory Effects of TAS2R Agonists. Front. Physiol. 2019; 10:1267. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01267
37. Maurer S., Wabnitz G.H., Kahle N.A., Stegmaier S., Prior B., Giese T., Gaida M.M., Samstag Y., Hänsch G.M. Tasting Pseudomonas aeruginosa Biofilms: Human Neutrophils Express the Bitter Receptor T2R38 as Sensor for the Quorum Sensing Molecule N-(3-0xododecanoyl)-l-Homoserine Lactone. Front. Immunol. 2015; 6:369. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00369
38. Gaida M.M., Dapunt U., Hänsch G.M. Sensing developing biofilms: the bitter receptor T2R38 on myeloid cells. Pathog. Dis. 2016; 74(3):ftw004. https://doi.org/10.1093/femspd/ftw004
39. Kobayashi D., Watarai T., Ozawa M., Kanda Y., Saika F., Kiguchi N., Takeuchi A., Ikawa M., Matsuzaki S., Katakai T. Tas2R signaling enhances mouse neutrophil migration via a ROCK-dependent pathway. Front. Immunol. 2022; 13:973880. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.973880
40. Foster S.R., Porrello E.R., Purdue B., Chan H.W., Voigt A., Frenzel S., Hannan R.D., Moritz K.M., Simmons D.G., Molenaar P., Roura E., Boehm U., Meyerhof W., Thomas W.G. Expression, regulation and putative nutrient-sensing function of taste GPCRs in the heart. PLoS One 2013; 8(5):e64579. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064579
41. Ekoff M., Choi J.H., James A., Dahlén B., Nilsson G., Dahlén S.E. Bitter taste receptor (TAS2R) agonists inhibit IgE-dependent mast cell activation. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(2):475-478. https://doi.org/10.1016/jjaci.2014.02.029
42. Wölfle U., Haarhaus B., Schempp C.M. Amarogentin Displays Immunomodulatory Effects in Human Mast Cells and Keratinocytes. Mediators Inflamm. 2015; 2015:630128. https://doi.org/10.1155/2015/630128
43. Malki A., Fiedler J., Fricke K., Ballweg I., Pfaffl M.W., Krautwurst D. Class I odorant receptors, TAS1R and
TAS2R taste receptors, are markers for subpopulations of circulating leukocytes. J. Leukoc. Biol. 2015; 97(3):533-545. https://doi.org/10.1189/jlb.2A0714-331RR
44. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlen B., Kere J., Dahlen S.E., Hedlin G., Melen E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur. Respir. J. 2013; 42(1):65-78. https://doi.org/10.1183/09031936.00077712
45. Tran H.T.T., Herz C., Ruf P., Stetter R., Lamy E. Human T2R38 Bitter Taste Receptor Expression in Resting and Activated Lymphocytes. Front. Immunol. 2018; 9:2949. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02949
46. Bufe B., Breslin P.A., Kuhn C., Reed D.R., Tharp C.D., Slack J.P., Kim U.K., Drayna D., Meyerhof W. The molecular basis of individual differences in phenylthiocarbamide and propylthiouracil bitterness perception. Curr. Biol. 2005; 15(4):322-327. https://doi.org/10.1016/jxub.2005.01.047
47. Takemoto K., Lomude L.S., Takeno S., Kawasumi T., Okamoto Y., Hamamoto T., Ishino T., Ando Y., Ishikawa C., Ueda T. Functional Alteration and Differential Expression of the Bitter Taste Receptor T2R38 in Human Paranasal Sinus in Patients with Chronic Rhinosinusitis. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(5):4499. https://doi.org/10.3390/ijms24054499
48. Purnell P.R., Addicks B.L., Zalzal H.G., Shapiro S., Wen S., Ramadan H.H., Setola V., Siderovski D.P. Single Nucleotide Polymorphisms in Chemosensory Pathway Genes GNB3, TAS2R19, and TAS2R38 Are Associated with Chronic Rhinosinusitis. Int. Arch. Allergy Immunol. 2019; 180(1):72-78. https://doi.org/10.1159/000499875
49. Salas A., Pardo-Seco J., Cebey-Lopez M., Gomez-Carballa A., Obando-Pacheco P., Rivero-Calle I., Curräs-Tuala M.J., Amigo J., Gomez-Rial J., Martinon-Torres F.; GENDRES network. Whole Exome Sequencing reveals new candidate genes in host genomic susceptibility to Respiratory Syncytial Virus Disease. Sci. Rep. 2017; 7(1):15888. https://doi.org/10.1038/s41598-017-15752-4
50. Piatti G., Ambrosetti U., Alde M., Girotto G., Concas M.P., Torretta S. Chronic Rhinosinusitis: T2r38 Genotyping and Nasal Cytology in Primary Ciliary Dyskinesia. Laryngoscope 2023; 133(2):248-254. https://doi.org/10.1002/lary.30112
51. Lee R.J., Xiong G., Kofonow J.M., Chen B., Lysenko A., Jiang P., Abraham V., Doghramji L., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Beauchamp G.K., Doulias P.T., Ischiropoulos H., Kreindler J.L., Reed D.R., Cohen N.A. T2R38 taste receptor polymorphisms underlie susceptibility to upper respiratory infection. J. Clin. Invest. 2012; 122(11):4145— 4159. https://doi.org/10.1172/JCI64240
52. Adappa N.D., Howland T.J., Palmer J.N., Kennedy D.W., Doghramji L., Lysenko A., Reed D.R., Lee R.J., Cohen N.A. Genetics of the taste receptor T2R38 correlates with chronic rhinosinusitis necessitating surgical intervention. Int. Forum Allergy Rhinol. 2013; 3(3):184-187. https://doi.org/10.1002/alr.21140
53. Jeruzal-Swi^tecka J., Borkowska E., Laszczych M., Nowicka Z., Pietruszewska W. TAS2R38 Bitter Taste Receptor Expression in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: New Data on Polypoid Tissue. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(13):7345. https://doi.org/10.3390/ijms23137345
54. Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa. Clin. Exp. Allergy 2016; 46(4):584-601. https://doi.org/10.1111/cea.12727
55. Yoon S.Y., Shin E.S., Park S.Y., Kim S., Kwon H.S., Cho Y.S., Moon H.B., Kim T.B. Association between Polymorphisms in Bitter Taste Receptor Genes and Clinical Features in Korean Asthmatics. Respiration 2016; 91(2):141-150. https://doi.org/10.1159/000443796
56. Sharma P., Yi R., Nayak A.P., Wang N., Tang F., Knight M.J., Pan S., Oliver B., Deshpande D.A. Bitter Taste Receptor Agonists Mitigate Features of Allergic Asthma in Mice. Sci. Rep. 2017; 7:46166. https://doi.org/10.1038/srep46166
57. Zhou Y.W., Sun J., Wang Y., Chen C.P., Tao T., Ma M., Chen X., Zhang X.N., Yang L.Y., Zhang Z.L., Li Y.Q., Jiang Z.H., Qiu T.T., Wang H., Pan Y., Zhang J., Chen H.Q., Wang P., Zhu M.S. Tas2R activation relaxes airway smooth muscle by release of Gat targeting on AChR signaling. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2022; 119(26):e2121513119. https://doi.org/10.1073/pnas.2121513119
58. Aoki M., Takao T., Takao K., Koike F., Suganuma N. Lower expressions of the human bitter taste receptor TAS2R in smokers: reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis. Tob. Induc. Dis. 2014; 12(1): 12. https://doi.org/10.1186/1617-9625-12-12
59. Keller M., Liu X., Wohland T., Rohde K., Gast M.T., Stumvoll M., Kovacs P., Tönjes A., Böttcher Y. TAS2R38 and its influence on smoking behavior and glucose homeostasis in the German Sorbs. PLoS One 2013; 8(12):e80512. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0080512
60. Qi F.Y., Zhu Z.H., Li M., Guan Y., Peng Q.Y., Lu S.M., Liu Z.H., Wang M.F., Miao M.M., Chen Z.Y., Li X.M., Bai J., Yao J.H., Yao J. Genetic variations in the bitter taste receptor gene TAS2R38 are related to cigarette smoking behavior in Han Chinese smokers. Genes Genomics 2022; 44(11):1363-1374. https://doi.org/10.1007/s13258-022-01311-3
61. Baker A.N., Miranda A.M., Garneau N.L., Hayes J.E. Self-reported Smoking Status, TAS2R38 Variants, and Propylthiouracil Phenotype: An Exploratory Crowdsourced Cohort Study. Chem. Senses 2018; 43(8):617-625. https://doi.org/10.1093/chemse/bjy053
62. Barham H.P., Taha M.A., Broyles S.T., Stevenson M.M., Zito B.A, Hall C.A. Association Between Bitter Taste Receptor Phenotype and Clinical Outcomes Among Patients With COVID-19. JAMA Netw. Open 2021; 4(5):e2111410. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.11410
63. Parsa S., Mogharab V., Ebrahimi M., Ahmadi S.R., Shahi B., Mehramiz N.J, Foroughian M., Zarenezhad M., Kalani N., Abdi M.H., Javdani F., Keshavarz P., Hatami N. COVID-19 as a worldwide selective event and bitter taste receptor polymorphisms: An ecological correlational study. Int. J. Biol. Macromol. 2021; 177:204-210. https://doi.org/10.1016Zj.ijbiomac.2021.02.070
Информация об авторах:
Денис Евгеньевич Наумов, канд. мед. наук, зав. лабораторией, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]
Author information:
Denis E. Naumov, PhD (Med.), Head of Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Дина Анатольевна Гассан, канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]
Dina A. Gassan, PhD (Med.), Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Юлий Михайлович Перельман, член-корреспондент РАН, д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]
Поступила 24.10.2023 Принята к печати 14.11.2023
Juliy M. Perelman, MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Deputy Director on Scientific Work, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Received October 24, 2023 Accepted November 14, 2023
