CC BY
16В ы в о д ы. 1. Наибольшая степень «загрязнения» организма чужеродными химическими соединениями отмечена у боль-ныгх инфарктом миокарда, профессии кото-рыгх связаныг с воздействием ксенобиотиков (первая группа). В их волосах обнаруженыг достоверно более вы сокие чем в контроле и у больныгх второй группыг концентрации железа, меди, марганца, хрома, кадмия, свинца, стронция, рубидия, калия, брома и хлора. При этом почти у 2/3 из них уровень калия и стронция в 1,5—1,9 раза превысил максимально допустимые значения.
2. У больныгх инфарктом миокарда без «вредны х» профессий также обнаружены достоверно более вы сокие чем в контроле концентрации токсичны х элементов — хлора, свинца и ртути, что может свидетельствовать о попадании в их организм ксенобиотиков из непроизводственны х источников (экологическое влияние, курение).
3. Низкий средний уровень протекторного элемента селена, не достигший минимально допустимого значения, констатирован среди больных инфарктом миокарда вне зависимости от их профессиональной принадлежности. 4. Наличие у больныгх инфарктом миокарда достоверно более вы соких чем в контроле уровней ряда эссенциаль-ны х и токсичны х элементов (что больше выгражено у работавших в профессионально вредны х условиях) можно рассматривать в качестве доказательства непосредственной причинно-следственной связи между влиянием ксенобиотиков и развитием коронарной патологии у лиц до 50 лет, особенно при отсутствии или слабой вы -раженности у них традиционны х факторов риска.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Авцыын А.А., Жаворонков М.А., Риш Л.С., Строчкова А.П. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология). — М.: Медицина, 1991.
2. Антонов А.Р., Якобсон Г.С., Васькина Е.А. и др.. // Рос. кард. журн. — 2002. — № 3. — 67— 71.
3. Зербино Д.Д. // Врачебное дело. — 1993. — № 9. — С. 3—6.
4. Зербино Д.Д., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. // Укр. кард. журн. — 2003. — № 1. — С. 14—21.
5. Зербино Д.Д., Соломенчук Т.М. // Тер. арх.
— 2005. — № 11. — С. 92—95.
6. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
7. Кириленко Е., Кириленко А., Лесник С., Фус С. // Лжи Украши. — 2001. — № 12. — С. 28—29.
8. Лисецкая Л.Г., Дорогова В.Б. //Мед. труда.
— 2003. — № 3. — С. 35—39.
9. Трахтенберг И.М., Тичинин В.А. // Укр. кард. журн. — 2003. — № 5. — С. 108—113.
10. Трахтенберг И.М., Луговской С.П. // Журн. АМН Украши. — 2005. — Т. 11, № 1. — С. 63— 75.
11. Kozielec T., Salaclka A., Karakiewicz B., Sych Z. // Bromatol. i chem. toksykol. — 2001. —34, No. 3. — S. 245—248.
12. Randall J., Gibson R. // Brit. J. Ind. Med. — 1989. — 46, No. 3. — P. 171—175.
13. Schuhmacher M., Belles M., Rico A. et al. // Sci. Total Environm. — 1996. — 184, No. 3. — P. 203—209.
14. Stout Peter R., Dehn Donna, Ruth James A. // Drug Metab. and Disposition: Biol. Fate Chem. — 1998.
— 26, No. 9. — P. 900—906.
Поступила 20.06.06
УДК 615.357:616.5
Е.В. Софронова, А.П. Кузьмина
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ И АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНОЙ СИСТЕМ ПРИ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОЖИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
ГУ НИИ медициныы труда РАМН, Москва
Ключевые слова: профессиональные аллергодерматозыг, нейрогуморальная регуляция, гормон-рецепторны1е взаимоотношения, аденилатциклазная система.
E.V. Sofronova, L.P. Kouzmina. Contemporary views of role played by neuro-humoral and adenylate cyclase systems in occupational allergic skin diseases (review of literature).
Key words: professional allergic skin diseases, neuro-humoral regulation, hormone-receptor relationships, adenylate cyclase system.
В настоящее время отмечается неуклонный рост частоты и распространенности аллергических заболеваний кожи, от которых в ряде стран страдает до 25 % населения [15]. Современный научно-технический прогресс, нарастание техногенной нагрузки в сложной аварийной экологической обстановке, внедрение множества химических синтетических материалов, напряженность и интенсификация труда, применение несовершенных технологий и недостаточное использование защитных средств — приводят к постоянному взаимодействию на производстве и в быту с разнообразными химическими веществами, создавая, таким образом, условия роста патологии кожи. По данным эпидемиологических исследований, рост аллер-годерматозов связан с возрастанием численности людей, контактирующих в процессе трудовой деятельности с раздражающими веществами и металлами-аллергенами. К профессиям с наиболее высоким риском развития аллергических заболеваний кожи относятся: маляры, отделочники, плиточники, формовщики, слесари, токари, гальваники, парикмахеры, работники здравоохранения, фармацевтических предприятий, химической и деревообрабатывающей промышленности, пищевики [10].
Среди больных профессиональными дерматозами большую часть составляют женщины, несмотря на то что среди промышленных рабочих их относительно меньше. Клинические наблюдения свидетельствуют, что нередко формирование и развитие профаллергодерматозов наблюдается у женщин молодого возраста при небольшом стаже работы во вредных условиях или, напротив, у женщин старших возрастных групп с длительным стажем работы (имеющих эндокринопатию). Среди возможных причин можно выделить следующие: у женщин молодого возраста — генетическое предрасположение, определяющее недостаточность иммунной системы, или же неустановившаяся до конца функция эндокринной системы; у женщин старших возрастных групп — по-видимому, связано с инволютивными процессами, затрагивающими все системы организма, в том числе эндокринную систему и кожу.
Современные достижения молекулярной медицины способствуют развитию новых методологических подходов в изучении патоге-
неза заболеваний кожи. Использование современных биохимических, генетических методов, иммуноэлектронной микроскопии, иммунохими-ческого анализа антигенов кожи, ДНК-зондов, культуры ткани, ИЬД-типирования, исследования экспрессии эффекторных молекул на клеточных мембранах и другие эффективные подходы позволили получить новые научные факты, которые во многом изменили представления о функциональном и структурном состоянии нормальной и пораженной кожи и положили начало новым патогенетическим концепциям и терапевтическим стратегиям. Если раньше многие заболевания кожи рассматривались на уровне вторичных явлений, как следствие неврогенных нарушений или заболеваний внутренних органов, то в настоящее время особый интерес вызывают специфические патологические процессы, происходящие непосредственно в коже. Все больше внимания привлекают нарушения метаболизма в ке-ратиноцитах и других клетках кожи, нарушения в ней межклеточных взаимодействий, регуляции апоптоза и дифференцировки, экспрессии в клетках-мишенях кожи рецепторов к гормонам, нейромедиаторам, цитокинам. Исследуются причины патологических реакций в ответ на экзогенные антигены и гиперреактив -ности иммунокомпетентных клеток на слабые антигены кожи, изучается патофизиология кожи как важного органа иммунной системы.
Особый интерес для медицины представ -ляют универсальные для всех клеток молекулярные механизмы передачи внеклеточного сигнала (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы микроокружения, например фибронектин, факторы роста и др.) в клетку и реализация его в виде специфического функционального ответа.
В адаптации к неблагоприятным факторам производственной и окружающей среды важную роль играет состояние нейрогуморальной регуляции, направленное на поддержание го-меостаза и опосредующее свое действие на метаболические процессы через активность различных ферментов на молекулярном, клеточном и субклеточном уровнях, осуществляя таким образом координацию обменных процессов, физиологических функций и морфологи -ческого состояния различных структур орга-
низма. Любое внешнее воздействие сопровождается изменением соотношения концентраций в крови различных гормонов, и соответственно дальнейших звеньев цепи [12].
В реализацию инициированных разными гормонами ответов могут включаться практически все (в разной степени и последовательности) узловые пункты клеточного метаболизма: транскрипция, трансляция, химическая модификация синтезированных белков, процессинг и стабильность РНК и белков, проницаемость мембран, накопление макроэргов [13]. Кроме этого, существуют тесные взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем в различные периоды жизни и при различных физиологических состояниях [3, 7]. Например, снижение функции иммунной защиты с возрастом идет параллельно с повышением секреции АКТГ, снижением активности гормона роста [14].
Это взаимодействие осуществляется не столько прямыми связями (нейроны, заканчивающиеся в тимусе, лимфатических узлах, селезенке, прослеживаются по симпатическим нервам до спинного мозга), сколько опосредовано гуморальными факторами [3].
Стоит подчеркнуть, не умаляя при этом значения нервной и иммунной систем, ведущую роль в регуляции функционирования кожи эндокринной системы, которая обеспечивает обмен веществ в коже, ее репарацию и возобновление утрачиваемых элементов, функционирование желез и рост волос. Наиболее важным влиянием на функционирование кожи обладают гормоны щитовидной железы и половые гормоны. Существенное значение для обмена веществ в коже имеют глюкокортикоиды.
Тиреоидные гормоны играют главную роль в обеспечении метаболизма и необходимы для нормального роста и развития кожи. Они регулируют процесс дифференцировки кератино-цитов, увеличивают реактивность эпителия под воздействием факторов роста. Стимуляция пролиферации фибробластов в культуре клеток под влиянием Т3 сочетается с повышением их метаболической активности, в частности, усиливается продукция протео- и гликоза-миногликанов. Он также участвует в регуляции функции сальных и потовых желез, росте волос и др. Тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия в клетке, оказывая влияние на процессы окислительного фос-форилирования, усиливая действие катехолами-нов и увеличивая количество рецепторов. От их концентрации зависит активность некоторых
ферментов, участвующих в промежуточном метаболизме углеводов, белков, жиров. Тирео-идные гормоны контролируют периферический метаболизм стероидов: они значительно ускоряют 5а-редуктазную реакцию всех С21- и С19-стероидов, а также 11^-дегидрогеназную реакцию кортикостероидов. Усиливая обмен и, в результате, снижая концентрацию активных кортикостероидов в крови, гормоны щитовидной железы могут, очевидно, оказывать путем отрицательной обратной связи активирующее влияние на секрецию АКТГ и глюко-кортикостероидов.
Важную роль в физиологии кожи играют половые гормоны, поэтому нарушение гормонального баланса незамедлительно сказывается на ее состоянии. Это становится особенно заметно в периоды гормональных перестроек (половое созревание, менопауза), при эндокринных заболеваниях, после операций по удалению половых желез. Основными кожными «мишенями» для половых стероидов являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты [4].
Женские половые гормоны (эстрогены) оказывают влияние на толщину кожи, ее увлажненность, пигментацию, уровень выработки кожного сала, способствуют обновлению клеток эпидермиса. Снижение их уровня является одной из важных причин старения кожи. Гормонозависимое старение кожи идет независимо от фотостарения и выражается главным образом в истончении кожи и деградации эластиновых и коллагеновых волокон. Гистологический анализ кожи с нижней части живота (где фотостарение выражено в меньшей степени), показывает, что содержание коллагена в коже катастрофически снижается начиная с 40 лет и после наступления менопаузы. Эта тенденция в меньшей степени выражена у женщин, получавших гормонзамес-тительную терапию, которая, тем не менее, имеет свои отрицательные стороны.
Под воздействием андрогенов — усиливается дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса; увеличивается синтез межклеточных липидов; увеличивается толщина эпидермального слоя; усиливается продукция кожного сала. Синтез андрогенов происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ (в яичниках и коре надпочечников), синтез эстрогенов — ЛГ и ФСГ.
Глюкокортикоиды в коже оказывают ката-болическое действие на обмен белка и нуклеиновых кислот. Они тормозят рост и деление
фибробластов, а также продукцию коллагена, нарушая таким образом репаративную фазу воспалительного процесса. Проникая в ядро клетки-мишени кожи (кератиноциты, фибро-бласты, лимфоциты), гормон-рецепторный комплекс, с одной стороны, увеличивает экспрессию генов, кодирующих синтез пептидов, называемых липокортинами, которые ингибиру-ют активность лизосомальной фосфолипазы А2 и тем самым уменьшают образование медиаторов воспаления — эйкозаноидов (простаг-ландины, лейкотриены) из фосфолипидов. С другой стороны, глюкокортикоиды тормозят синтез глюкозаминогликанов и эластина, вызывают исчезновение в эпидермисе клеток Лангерганса, а в дерме — тучных клеток. Возможно, эффект действия глюкокортикосте-роидов связан с их способностью уменьшать внутриклеточное содержание цГМФ и подавлять вхождение Са2+ в клетку.
Соматотропный гормон (СТГ) отвечает за гладкость и упругость кожи, содержание мышечной массы и жира в организме, психическую деятельность и некоторые другие важные показатели. СТГ стимулирует клетки к производству энергии и сжиганию жирных кислот. При этом проявляется его анаболический эффект: он способствует увеличению синтеза белка, что ведет к росту нежировых тканей, особенно мышц, а также кожи, внутренних органов. СТГ способствует удержанию воды в клетках, кроме того, увеличивает синтетическую активность клеток кожи — фибро-бластов, вырабатывающих белки коллаген и эластин, которые обусловливают прочность и эластичность кожи. В ходе своих экспериментов Д. Радмен отметил, что после инъекций СТГ у пожилых испытуемых разглаживалась и уплотнялась кожа, исчезали морщины, восстановление после травм было более эффективным, наблюдалось ускорение регенерации всех тканей — существенно быстрее заживали ожоги и переломы. Изучая возрастное снижение иммунитета, особенно клеточного, американский иммунолог К.Келли показал, что после инъекций СТГ подвергшиеся инволюции, безжизненные тимусы старых крыс стали увеличиваться в размерах и проявлять такую же активность, как у молодых, при этом восстанавливался иммунитет. СТГ воздействует на рецепторы определенных клеток печени, где посредством цАМФ запускается синтез соматомедина С, который воздействует на ре-цепторный аппарат мышечных и других клеток, в которых посредством того же цАМФ
запускается белковый синтез и тормозится катаболизм.
К настоящему времени открыто свыше 300 биологических эффектов пролактина, который оказывает непосредственное влияние практически на все звенья метаболизма. Он является вторым основным гипофизарным гормоном, который наряду и в равной степени с АКТГ участвует в формировании адаптивных реакций организма животных и человека, ограничивая избыточную реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Пролактин оказывает существенное влияние на функциональные взаимоотношения в системе гипоталамус — гипофиз — гонады — органы мишени. Этот гормон увеличивает в тканях количество рецепторов к эстрогенам, оказывает стимулирующее влияние на кору надпочечников. Пролактин синтезируется и секретируется не только в гипофизе, но и во многих других органах и тканях. Установлен факт продукции его кожей и связанными с ней экзокринными железами; потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соединительной ткани. В данном случае пролактин может регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос. В настоящее время доказано, что про-лактин играет важнейшую роль в регуляции иммунитета.
Известны иммунотропные эффекты и других гормонов. Глюкокортикоидные гормоны принимают активное участие в нейрогумораль-ном обеспечении иммунного гомеостаза, причем воздействуют на все стадии развития аллергического воспаления: иммунную, патохими-ческую и патофизиологическую, то есть являются мультимодальными иммунорегулирующи-ми факторами. Так, АКТГ обладает иммуно-супрессивным эффектом, возможно за счет торможения продукции g-интерферона. Тире-отропные гормоны обладают иммуностимулирующими свойствами. Тироксин, трийодтиро-нин повышают функциональную активность В-клеток, антителообразование. Половые гормоны — эстрогены в низких дозах стимулируют, а в высоких — ингибируют митозы в им-мунокомпетентных клетках, подавляют активность НК -клеток, ингибируют функцию CD8 популяции лимфоцитов. Действие андрогенов на иммунную систему разнонаправлено. Этот гормон может изменять дифференцировку стволовых клеток в сторону эритропоэза в ущерб образования лимфоидных элементов.
Дегидроэпиандростерон, особенно в комплексе с белком апо А-1 обладает выраженным иммуностимулирующим действием. Оно связано как с усилением пролиферативной активности лимфоцитов, так и с повышением продукции иммуноглобулинов. В целом на активность лимфоидных клеток в физиологических условиях оказывают ингибирующее влияние гормоны надпочечников и половые стероиды, стимулирующее — гормоны щитовидной и поджелудочной желез.
Существует биохимический механизм, обусловливающий единство описываемых систем — это циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ. Так, например, известно, что 3'5'-АМФ тормозит реакцию фагоцитоза у нейтрофилов, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов в Т- и В-эффекторные клетки, клеточные и гуморальные реакции на антигены. В то же время 3'5'-ГМФ стимулирует эти процессы. С другой стороны, известна связь циклических нуклеотидов с эндокринной системой.
Выраженным «эндокриноподобным» действием обладают медиаторы иммунной системы. Так, а- и Ь-интерфероны способны воспроизводить эндокринную функцию, например, в культуре ткани надпочечников индуцировать синтез кортикостероидов, подобно АКТГ, подобно меланотропину обусловливать синтез меланина, тироксина, увеличивать связывание йода клетками щитовидной железы, подобно глюкагону подавлять активность инсулина. Известна способность ИЛ-1 через гипоталамус модулировать секрецию эндорфинов и тем самым регулировать в крови уровень кортикостерона, глюкозы. ИЛ-2 стимулирует пролиферацию, дифференцировку олигодендро-цитов, возбуждает реактивность нейронов гипоталамуса, регулирует экспрессию генов на клетках гипофиза, увеличивает уровень АКТГ и кортизола в крови [3].
Известно, что периферические органы и ткани обладают некоторой автономностью, то есть способностью функционировать в отсутствие нейрогуморальных регуляторных влияний. «Изолированные» таким образом органы работают на минимальном режиме их функциональных возможностей благодаря внутри- и межклеточным регуляторам (например, цАМФ и цГМФ) [12]. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что кожа может синтезировать стероидные гормоны из ДГЭА или даже холестерина, причем себоци-ты ответственны за синтез, а кератиноциты за разрушение андрогенов. Известно, что клетки
эпидермиса и дермы производят практически все гормоны гипоталамо-гипофизарно-адрена-ловой системы, которые реализуют свои эффекты через специфические рецепторы, экспрес-сируемые этими же клетками. Таким образом, реакция на стресс в коже опосредуется по той же схеме, что и в центральной нервной системе. Клетки кожи могут синтезировать лю-теинизирующий гормон и / или хорионический гонадотропин либо структурно и функционально подобные им вещества.
Как известно, с возрастом существенно снижается содержание в организме определенных гормонов. Процесс этого угасания гормональных функций является ответственным за проявление многих признаков старения. Например, отмечена связь с содержанием определенных гормонов количества мышечной и жировой ткани, эластичности кожи, иммунитета, плотности костей, работоспособности, настроения и некоторых других показателей состояния организма. Гормональные отличия, присущие мужскому и женскому организмам, отражаются на структуре и функциях кожи, поэтому очевидно, что и процесс старения кожи мужчин и женщин протекает по-разному. При этом наиболее значимые изменения у женщин развиваются в климактерическом периоде и обусловлены эстроген-дефицитным состоянием, с чем коррелирует снижение содержания гиа-луроновой кислоты и коллагенов I и III типов. Также следует отметить, что у женщин толщина кожи меньше, а подкожной жировой клетчатки больше, чем у мужчин. Удельный вес коллагена в дерме и плотность укладки коллагеновых волокон выше у мужчин и у пациенток с вирилизмом, что, вероятно, связано с влиянием андрогенов. Эти различия сохраняются на протяжении всей жизни — от 5 до 90 лет. При этом толщина женской кожи остается практически неизменной до 50 лет и уменьшается только с наступлением климактерического периода, в то время как толщина кожи мужчин плавно снижается, начиная с 12 лет. Более низкий базальный уровень трансэ-пидермальной потери воды (ТЭПВ), показателя барьерной функции эпидермиса, выявлен у женщин от 18 до 39 лет по сравнению с мужчинами такого же возраста. При этом величина ТЭПВ у женщин существенно изменяется в течение менструального цикла и достоверно увеличивается в день минимальной эстроген-прогестероновой секреции. С возрастом, как у мужчин, так и у женщин, липид-ные пласты рогового слоя становятся тоньше,
общее содержание в них липидов уменьшается, скорость восстановления липидных пластов при повреждениях снижается и нередко сопровождается их неполной репарацией. Однако риск развития воспалительной реакции в условиях повреждения у женщин остается более высоким. Так, индекс «раздражения» (отношение разницы площади раздраженной и нераздраженной кожи к площади нераздраженной кожи) у них превышает таковой у мужчин, а ТЭПВ в ответ на аппликацию лаурил-сульфата натрия достоверно повышается еще до развития эритемы. Методом лазерной фло-уметрии показано, что кровоток в коже женщин ниже, чем у мужчин, и варьирует в течение менструального цикла. Это обусловлено вазоспастическими реакциями, опосредованными влиянием эстрогенов на а2-адренорецеп-торы. С возрастом, существенных половых различий в снижении кровотока не выявлено.
Таким образом, гормоны относят к важнейшим регуляторам биохимических процессов в организме, оказывающим влияние на все виды обмена веществ. Изменение их баланса, обусловленное применением гормональных препаратов или эндокринными нарушениями, может привести к возникновению сдвигов в метаболических, иммунных процессах, вследствие изменения активности ферментов, проницаемости биологических мембран и т. д. и, таким образом, является фактором риска для целого ряда заболеваний.
Сущность проблемы механизма действия гормонов на клетку сводится к исследованию процессов взаимодействия гормонов с внутриклеточными или мембранными поверхностными рецепторами, приводящими в итоге к проявлению специфического гормонального ответа. С уровнем гормона в клетке, а также и с количеством и состоянием рецепторного звена связано его биологическое действие. В регуляции синтеза рецепторов активная роль принадлежит самим гормонам, поэтому изменение содержания в крови гормонов приводит к нарушению продукции рецепторов. Но даже если содержание гормонов в крови в норме, передача гормонального сигнала в клетку может быть нарушена, за счет нарушения рецептор-ного звена, изменений в системе циклических нуклеотидов или других метаболических сбоев в клетке.
В общем изложении под рецепторами понимаются химические структуры соответствующих тканей-мишений, обладающие способ-
ностью принимать и отбирать различные сигналы и передавать их во внутриклеточную среду. Избирательность действия гормонов обусловлена наличием или отсутствием специфических рецепторов на клетках. Конечный результат взаимодействия гормона с рецептором (функция) зависит от вида клетки. Так, например, рецепторы к глюкокортикоидам широко экспрессируются всеми структурами кожи. Более ярко они выражены в кератиноцитах эпидермиса и волосяных фолликулах, эккрин-ных и апокринных потовых желез, себоцитах, меланоцитах, фибробластах и иммунных клетках. Трудом многих исследователей на клетках кожи обнаружены рецепторы и к другим гормонам: к пролактину, СТГ, ЛГ, эстрогенам, андрогенам, а также ядерные рецепторы тиреоидно-стероидного семейства. При взаимодействии гормона с рецептором образуется гормон-рецепторный комплекс, который стимулирует последующие биохимические процессы. Изменение функционального состояния рецеп-торного аппарата приводит к возникновению тех же симптомов, которыми проявляется избыточная или недостаточная секреция соответствующих гормонов.
Следующим звеном в передаче гормонального сигнала в клетку является система циклических нуклеотидов (аденилатциклазная система), названных «вторыми посредниками» после гормонов, которая является универсальным регулятором внутриклеточного опосредования эффекта гормонов [12]. В процессе взаимодействия со специфическим рецептором на поверхности мембраны белково-пептидный гормональный агент активирует ферменты адени-латциклазу или гуанилатциклазу, в результате чего образуются циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) из соответствующих нук-леотидтрифосфатов. Измененные уровни циклических нуклеотидов регулируют степень фос-форилирования соответствующих белков, стимулируя протеинкиназы или гистонкиназы, что и определяет активность и направление метаболических процессов. Несколько отличается действие на клетку стероидных гормонов, которые проникают в нее путем диффузии, соединяются со специфическими рецепторами и в виде рецепторно-стероидного комплекса перемещаются в ядро, где на хроматине имеются специфические участки, связывающие эти комплексы. Эти участки обеспечивают синтез специфических РНК и белков, рост и развитие тканей-мишеней.
Роль вторичных посредников могут выполнять кроме цАМФ и цГМФ также инози-толтрифосфат, диацилглицерин и Са2+, которые образуются в результате активации мембранных рецепторов такими гормонами, как адреналин или нейромедиатор ацетилхолин. Но наиболее распространенным и хорошо изученным все же является цАМФ. Связывание гормона с рецептором активирует аденилатциклазу и, следовательно, способствует повышению внутриклеточной концентрации цАМФ, что приводит к увеличению скорости фосфорили-рования белка. Наличие каскада ферментативных реакций между связыванием гормона с рецептором и изменением метаболизма позволяет значительно усилить первичное воздействие гормона [12].
Однако циклический АМФ — это не только вторичный посредник гормонов, но и регулятор многих функций организма, и поэтому ряд патологических состояний сопровождается изменением уровней циклических нук-леотидов в поврежденной ткани или жидкостях организма (кровь, моча, спинномозговая жидкость, лимфа) [12].
В свете имеющихся данных по изучению физиологической и биологической эффективности цАМФ, полученных на животных и на людях-добровольцах, цАМФ с полным основанием можно отнести к классу гормонов. Вполне естественно, что он обладает плейо-тропным свойством, мобилизующим энергетические и функциональные возможности всех органов и тканей. К основным проявлениям стимулирующего действия цАМФ можно отнести следующие: 1) усиление процессов кроветворения; 2) усиление гемодинамики (тахикардия, повышение артериального давления), уменьшение скорости свертывания крови за счет снижения агрегации тромбоцитов; 3) усиление гуморального (синтез и экскреция иммуноглобулинов) и торможение тканевого иммунитета (этим объясняется выраженное противовоспалительное действие цАМФ); 4) гликогенолитическое и липолитическое действия; 5) изменение реологических свойств и кислородно-транспортной функции эритроцитов; 6) центральные эффекты: обезболивающее действие, пирогенный эффект и другие [12].
В лаборатории проф. G.E. Cehovic [Giao N.B., Cehovic G.E., 1978] получены данные о существенно более сильном антивоспалительном действии бутирильных производных
цАМФ по сравнению с кортикостероидными препаратами. Для получения одинаковых антивоспалительных эффектов концентрация кор-тикостероидных гормонов должна в десятки раз превышать таковые для производных цАМФ. Такие противовоспалительные эффекты продемонстрированы при механических, термических и химических (кротоновое масло) травмах, что позволило G.E. Cehovic рекомендовать применение лечебных мазей и кремов, содержащих дб-цАМФ [12].
Изучение действия цАМФ на воспалительные реакции кожи было начато A. Bertelli и соавт. (1966), которые при внутрибрюшинном введении крысам массивных доз цАМФ (50 —100 мг/кг) совместно с теофиллином получали уменьшение отека кожи по тестам с каррагенином и декстраном. Cehovic G.E. и N.B. Giao (1978) показали, что при обработке воспаленных участков кожи крыс мазью, содержащей цАМФ или Ш,2'-0-дб-цАМФ, совместно с теофиллином воспаление уменьшалось на 54 % и было таким же, как под влиянием мази, содержащей 1 % кортизона. Таким образом, можно говорить о выраженном противовоспалительном действии цАМФ, хотя механизм такого терапевтического влияния требует дальнейшего изучения [12].
Прогресс в области исследования системы циклических нуклеотидов сыграл важную роль в развитии современных представлений об аллергии и позволил перенести изучение этой проблемы на новый субклеточный уровень. Именно на этом уровне становится возможным проследить взаимосвязи понятия аллергии, природы отдельных ее феноменов и конкретных нозологических форм, определяемых как аллергические заболевания и подлежащих компетенции врача-аллерголога, то есть кругом тех проблем, которые очерчены в общей и частной аллергологии.
В профпатологии изучение состояния аде-нилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем было проведено лишь у больных профессиональной бронхиальной астмой, при этом были выявлены нарушения в данных системах. Автор рекомендует рассматривать степень нарушения биологического баланса в системе цАМФ — цГМФ как критерий риска на аллергоопасных производствах.
Исследование роли циклических нуклеоти-дов в развитии аллергических реакций у больных экземой (непрофессиональной) освещено в работах А.А. Кубановой [6], в которых ав-
тор рассматривает нарушения в системе аде-нилатциклаз как одно из звеньев, приводящих к развитию и сохранению иммунологических расстройств и повышению аллергической реактивности.
Среди общей патологии все большее внимание в настоящее время уделяется изучению гормональных нарушений у больных экземой и дерматитами [1, 5, 9, 11]. В ряде работ приводятся данные об изучении системы циклических нуклеотидов и эндокринной системы у больных атопическим дерматитом, псориазом, алопецией, нейродермитом [2, 4, 9, 14].
Следует отметить, что описанные выше исследования гормонального статуса не имеют комплексного характера, полученные ими результаты противоречивы.
3 а к л ю ч е н и е. Проведенныш анализ литературны х данны х свидетельствует об ограниченном характере исследований по изучению гормон-рецепторныгх взаимоотношений в особенности при кожной патологии. Несмотря на значительное количество исследований, посвященныгх изучению механизмов развития профаллерго-дерматозов, проблема нейрогуморальной регуляции и гормонрецепторны х взаимоотношений до сих пор остается неизученной. В связи с этим представляется актуальны м исследование состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной, гонадной систем и гормон-рецепторныгх взаимоотношений на примере аденилатциклаз-ной системы .
СПИСОК АИТЕРАТУРЫ
1. Дегтяр Ю.С., Добродеева Л.К. // Вестн. дер-матол. — 2000. — № 5. — С. 50—53.
2. Зеленин А.А., Коробейникова Э.А., Шинский Т.И., Ефремова И.В. // Там же. — 1995. — № 4.
— С. 22—24.
3. Измеров Н.Ф., Каспаров А.А. Медицина труда. Введение в специальность: Пособие для последипломной подготовки врачей. — М.: Медицина, 2002.
4. Калюжная Л.Д., Михнева Е.Н. // Вестн. дер-матол. — 2003. — № 1. — С. 25—27.
5. Качук М.В., Яговдик Н.З. // Там же. —1989.
— № 3. — С. 12—15.
6. Кубанова А.А. // Там же. — 1985. — № 4.
7. Нейроэндокринология: вчера и сегодня // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: Материалы конференции. — Москва 6—7 окт. 2003 г. / Ред. коллегия И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко и др. — М.,
2003. — С. 11—26, 59—65.
8. Оркин В.Ф., Грашкина И.Г., Захарова Н.Б., Грашкин В.А. Казанский мед. журн. — 2000. — № 5. — С. 431—433.
9. Полканов В.С. // Вестн. дерматол. — 1992.
— № 1. — С. 26—28.
10. Профессиональный риск для здоровья работников / Под ред. Н.Ф. Измерова и Э.И. Денисова.
— М., 2003.
11. Разнатовский К.И. // Вестн. дерматол. —
1997. — № 5. — С. 30—34.
12. Федоров Н.А., Радуловацкий М.Г., Чехович Г.Е. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине. — М.: Медицина, 1990.
13. Федоров С.М., Селисский Г.Д., Измерова Н.И., Понамарев Б.А. // Вестн. дерматол. — 2003. — № 1. — С. 22—24.
14. Ялкут С.И., Котова С.А. Циклические нук-леотиды и особенности гомеостаза при аллергии. — Киев: Наук. Думка, 1987.
15. Studlik C., Schwanitz H.J. // Occup. Environm. Dermatol. — 2001. — 49. — P. 19.
Поступила 24.11.06
