CC BY
46
ОБЗОРЫ
DOI: 10.23868/202112001
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕНЕТИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ГИСТОФИЗИОЛОГИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И ЕЕ ОТНОШЕНИЕ К ФИЗИЧЕСКОМУ КАЧЕСТВУ «ГИБКОСТИ»
А.В. Жолинский1, А.И. Кадыкова1, Р.В. Деев1 2 Поступила:11102021
Принята к печати: 10.12.2021
1 Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины Опублик0вана on-line: 27.12.2021 и реабилитации ФМБА России, Москва, Россия
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия
MODERN CONCEPTS ABOUT GENETIC REGULATION OF CONNECTIVE TISSUE GYSTOPHYSIOLOGY AND ITS RELATIONSHIP TO THE PHYSICAL QUALITY OF "FLEXIBILITY"
A.V. Zholinsky1, A.I. Kadykova1, R.V. Deev1 2
1 Federal Scientific and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, FMBA of Russia, Moscow, Russia 21.I. Mechnikov North-West State Medical University, Saint Petersburg, Russia
«Гибкость» — физическое качество человека, которое характеризуется способностью выполнять движения с большой амплитудой. Гибкость важна для достижения успеха в таких видах деятельности, как спорт (спортивная, художественная гимнастика, фигурное катание и др.), а также в классической хореографии, например, балете. Активное участие в формировании подвижности элементов опорно-двигательного аппарата принимают клетки-продуценты внеклеточного матрикса и структурные белки соединительных тканей.
Соединительные ткани представляют собой сложную структурно — функциональную систему, компоненты которой кодируются множеством генов. Мутации в них приводят к различным наследственным заболеваниям, повышающим или понижающим «гибкость». Остается не ясна роль генов в формировании состояний, зашифрованных в МКБ-11 под кодом Ш28.7 — «Синдромы с вовлечением соединительной ткани в качестве основного признака, неуточненные», и их прогностическая значимость для людей, испытывающих интенсивные физические нагрузки. Цель настоящего обзора — обобщить современные представления о роли генов, внеклеточного матрикса и клеток, его продуцирующих в формировании такого физического качества, как гибкость.
Ключевые слова: соединительная ткань, коллаген, эластин, фибриллин, фибробласт, механотрансдукция, заболевания соединительной ткани, дисплазия, физическая нагрузка, гибкость.
"Flexibility" is a physical quality of a person, which is characterized by the ability to perform movements with a large amplitude. Flexibility is important for success in such activities as sports (artistic and rhythmic gymnastics, figure skating, etc.), as well in classical choreography, for example, ballet. Extracellular matrix producing cells and structural proteins of connective tissues take an active part in the formation of mobility of the elements of the musculoskeletal system. Connective tissues are a complex structural and functional system, the components of which are encoded by many genes. Mutations in them lead to various hereditary diseases that increase or decrease "flexibility". The role of genes in the formation of conditions encoded in the ICD-11 LD28.Z remains unclear — "Syndromes involving connective tissue as the main feature, unspecified", and their prognostic significance for people experiencing intense physical exertion. The purpose of this review is to generalize modern ideas about the role of genes, extracellular matrix and cells producing it in the formation of such a physical quality as flexibility.
Keywords: connective tissue, collagen, elastin, fibrillin, fibro-blast, mechanotransduction, connective tissue diseases, dysplasia, physical activity, flexibility.
Введение
Гибкость — это одно из пяти физических качеств человека, описанных в специализированной литературе по спортивной медицине и теории физического воспитания [1]. Представления о физических качествах сложились в конце прошлого столетия в связи с необходимостью классификации средств физического воспитания и их регламентации [2]. Выделяют следующие физические качества: быстроту, силу, выносливость, ловкость и гибкость [3]. Гибкость представляет собой способность выполнять движения с большей амплитудой. Критерием гибкости является максимальная амплитуда движения звеньев опорно-двигательного аппарата. Различают пассивную и активную гибкость [4]. Пассивная гибкость определяется максимальной амплитудой, которую можно достичь за счет внешнего воздействия, а активная гибкость — способность достигать больших амплитуд движения за счет активности мышц и подвижности опорно-двигательного аппарата [5]. В формировании гибкости значимую роль играют структурные компоненты соединительных тканей за счет особенностей их строения и гистофизиологии [6].
Соединительные ткани (СТ) — это структурно-функциональный комплекс специализированных клеточных дифферонов, их волокнистых производных и интегративно-буферной метаболической среды (основного вещества), выполняющий множество функций: опорно-трофическую, интегрирующую, регулятор-ную, биомеханическую, пластическую и защитную [7]. Отличительная особенность СТ — это наличие внеклеточного матрикса (ВМ), который значительно превосходит по объему продуцирующие его клетки. Группы и особенности структуры СТ приведены на рис. 1. Химический состав, структура и объем внеклеточного матрикса определяют физические свойства каждого типа СТ.
Матрисома и генетические заболевания, ассоциированные с ней
У млекопитающих ВМ состоит из ~ 300 белков, включающих 43 варианта коллагенов, ~ 200 сложных глико-протеинов и 36 протеогликанов [8-10]. ВМ разделяют на два типа — интерстициальный матрикс и базальная
Рис. 1. Классификация и особенности строения соединительных тканей
мембрана [11]. В 1984 году был введен термин «матри-сома» для описания генов, которые кодируют белки, входящие в состав базальной мембраны и образующие супрамолекулярные комплексы [12]; в последующем трактовка этого понятия расширилась. В настоящее время под «матрисомой» понимают также и гены, продуктом которых являются белки, взаимодействующие с ВМ и ремоделирующие его [13-15]. Матрисома человека состоит из 274 генов, кодирующих «ядро матрисомы» и 753 генов «ассоциированных с матрисо-мой». В общей сложности за кодирование компонентов «матрисомы» отвечают 1027 генов (рис. 2] [16]. К «ядру матрисомы» относятся гены:
• кодирующие гликопротеины (фибронектины, ламинины, тенасцины, тромбоспондины, фибрил-лины, фибулины и др.];
• кодирующие коллагены, включая трансмембранные коллагены;
• протеогликаны.
К генам «ассоциированным с матрисомой» относят:
• кодирующие протеины, аффилированные с ВМ, это такие белки как, муцины, лектины типа С, син-деканы, глипиканы, плексины;
• кодирующие регуляторы ВМ. В эту подгруппу входят ферменты, обеспечивающие образование поперечных сшивок между белками ВМ (лизил
Гены, ассоцированные с «матрисомой»
Аффилированные с ВМ ^
Регуляторы
17
238
274
34
Секретируемые факторы
Гены, кодирующие ядро «матрисомы»
Гликопротеины Коллагены
1_Ядро матрисомы
195
44 35
Протеогликаны
Рис. 2. Соотношения генов, кодирующих «матрисому»
оксидаза, трансглутаминаза) и ферменты-модификаторы ВМ (сульфатазы и внеклеточные киназы). Также в эту подгруппу включены про-теазы (катепсины, матриксные металлопротеазы) и ингибиторы (ээндогенные ингибиторы металло-протеаз, цистатины); • кодирующие секретируемые факторы, такие как трансформирующий фактор роста р (TGF-p), костный морфогенетический белок, цито-кины) [13, 16-18]. Функциональная важность компонентов ВМ наглядно демонстрируется многочисленными генетическими заболеваниями, возникающими в результате патогенных изменений нуклеотидной последовательности в генах, кодирующих «ядро матрисомы» (табл. 1). Известно, что, как минимум, мутации в 105 различных генах приводят к развитию моногенных заболеваний, зарегистрированных в проекте «Менделевское наследование у человека» (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM) [19]. Для одного и того же гена, кодирующего определённый компонент ВМ, описаны разные типы мутаций. Это проявляется аллельными сериями, т. е. различные изменения нуклеотидной последовательности в одном и том же гене приводят к отличным по клинической картине и тяжести заболеваниям [20]. Аллельные серии изучены в генах коллагеновых белков: описано 1300 мутаций в 27 из 44 генов, кодирующих это семейство [21]. Например, только мутации в гене COL1A1 могут быть причиной более 14 различных заболеваний [22].
Наследственные моногенные нарушения СТ—гетеро-генная группа заболеваний, которые затрагивают сразу несколько систем организма, при этом некоторые клинические признаки имеют перекрестный характер и встречаются сразу при ряде синдромов. Марафаноподобный фенотип имеют еще как минимум 36 моногенных заболеваний с различным течением и прогнозом, например, врожденная контрактурная арахнодактилия, синдром эктопии хрусталика [39].
Моногенные заболевания СТ в русскоязычной литературе также получили название дифференцированные дисплазии СТ. Потенциально, дифференцированные заболевания СТ, могут давать преимущество в спортивно-соревновательной деятельности, благодаря повышенной гибкости звеньев опорно-двигательного аппарата. Известны случаи успешной спортивной карьеры у людей с синдромом Марфана и синдромом
Элерса-Данлоса [40-42]. Однако помимо потенциального повышения гибкости, моногенные заболевания СТ поражают сердечно-сосудистую систему (ССС), что в совокупности с высокой физической нагрузкой, может приводить к раннему развитию дилатационной карди-омиопатии и разрыву аневризм. Причиной 3% случаев внезапной сердечной смерти у юных атлетов является не выявленный синдром Марфана [43].
В контексте рассмотрения гибкости, особый интерес представляют недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ). Под НДСТ (синонимы — «мезенхимальная недостаточность», «соединительнотканная дисплазия со смешанным фенотипом») понимают гетерогенную группу мультифакториальных состояний, при которых совокупность фенотипических признаков не укладывается ни в один из синдромов дифференцированных ДСТ [44, 45]. нДсТ не входят в МКБ-11, но в этой классификации введен шифр Ш28.Z — «Синдромы с вовлечением соединительной ткани в качестве основного признака, неуточненные», наиболее близкий к русскоязычному определению НДСТ [46]. Основными проявлениями НДСТ являются малые аномалии развития сердца (МАРС): пролапсы клапанов, аномальные хорды, аневризмы межпредсердной перегородки, бику-спидальный аортальный клапан, а также гипермобильность суставов, нарушения осанки, деформация грудной клетки [47]. Среди спортсменов наибольшее количество признаков дисплазии приходится на ССС [48]. Юные атлеты с МАРС больше склонны к развитию срыва адаптации к физическим нагрузкам в виде развития стрес-сорной кардиомиопатии по сравнению со спортсменами без признаков дисплазии со стороны ССС: 55,5% случаев против 19,7% случаев (р<0,05) [49]. В приведенных работах наличие фенотипических признаков НДСТ у профессиональных спортсменов рассматривалось в качестве прогностического критерия развития различных осложнений, препятствующих достижению высоких результатов, и дисплазии не рассматривались в качестве предрасполагающего фактора к занятию спортом из-за повышенной гибкости [49, 50].
Показано, что дисплазия тазобедренного сустава дает преимущество в деятельности, где необходимы экстремальные движения бедер — гимнастика, балет, фигурное катание [51]. Однако у людей с дисплазией тазобедренного сустава, особенно у лиц женского пола, при неправильно подобранных тренировках, методах
Таблица 1. Некоторые компоненты матрисомы, связанные с моногенными заболеваниями
Ген — белок
Ассоциированные заболевания (# OMIM)
Краткая характеристика и прогноз заболевания
Коллагены
COL1A1, коллаген I типа
COL2A1, коллаген II типа
COL3A,
коллаген III типа
Несовершенный остеогенез, типы I, II, III, IV (166200, 166210, 259420, 166220)
Болезнь Каффи (114000)
Синдром Элерса-Данлоса (130060) c артрохалазией
Синдром СтиклераI типа (108300)
Болезнь Легга-Кальве-Пертеса (150600)
Синдром Элерса-Данлоса, сосудистый тип ( 130050)
Клиническое течение варьирует от легкого, не деформирующего до тяжелой перинатально-летальной формы. Заболевание прогрессирующее и сопровождается рецидивирующими переломами [23].
Характеризуется субпериостальным кортикальным гиперостозом диафизов длинных трубчатых костей. Проявляется в раннем младенческом возрасте [24].
Очень редкий вариант заболевания. Характеризуется гипермобильностью суставов, хрупкостью и гиперрастяжимостью кожи [25, 26].
Проявляется двумя фенотипами-системным поражением СТ или поражением преимущественно глаз (миопия высокой степени, врожденная катаракта). С возрастом происходит потеря слуха [27, 28].
Манифестирует в возрасте от 4 до 8 лет. Основной клинический признак — разрушение хряща и костной ткани головки бедренной кости из-за нарушения кровообращения [29].
Заболевание отличается высокой летальностью пациентов вследствие спонтанных разрывов стенок сосудов и полых внутренних органов [30].
Гликопротеины
ELN, эластин
FBN1,
фибриллин-1
LAMA4,
ламинин, альфа 4
Несиндромальный надклапанный аортальный стеноз (SVAS-синдром, 185500)
Синдром дряблой кожи (синонимы — «эластолизис», «Cutis laxa», 123700)
Синдром Марфана (154700)
Эктопия хрусталика (129600)
Дилатационная кардиомиопатия (615235)
Обструкция, вызванная ограниченным или диффузным сужением аортального просвета на уровне и выше синотубулярной зоны. При этом патологический процесс может поражать все крупные системные артерии: аорту, плечеголовные и абдоминальные сосуды, легочные артерии [31, 32].
Кожа становится неэластичной, образуются множественные складки. Небольшое механическое воздействие приводит к повреждению кожи. Развиваются грыжи и дивертикулы желудочно-кишечного тракта, возможно формирование аневризмы аорты [33].
Системной заболевание СТ с различной степенью выраженности клинических признаков. Характерны высокий рост, арахнодактилия, дилатация корня аорты, недостаточность митрального клапана [34].
Аномальное расположение хрусталика, которое сопровождается острыми и хроническими нарушениями зрения. Другие системные проявления со СТ отсутствуют [35].
Сердечный выброс снижается до 30-20%, пациентам требуется пересадка сердца [36].
Протеогликаны
HSPG2, перлекан
ACAN, аггрекан
Синдром Шварца-Джампела (255800)
Невысокий рост, ускоренное созревание костей, ранний отсеоартрит и (или) рассекающий остеохондрит (ВВОДО, 165800).
Характерны миотония, контрактуры в суставах конечностей, задержка роста и птоз. Синдром не приводит к ранней летальности и продолжительность жизни не уменьшается у пациентов с этим синдромом [37].
Не установлено четкой связи между генотипом и степенью тяжести клинических проявлений. Внутри одной семьи встречаются разные фенотипы и сочетания клинических признаков. Проявления синдрома отражены в его названии [38].
восстановления после интенсивных физических нагрузок и без метаболической коррекции, развивается раннее разрушение тазобедренного сустава. Оно сопровождается интенсивными болями и, как правило, требует хирургического вмешательства [52].
Механотрансдукция и адаптация соединительных тканей к физической нагрузке
Более 100 лет назад было выдвинуто предположение о том, что формирование и ремоделирование костной ткани регулируется механическими силами
фибробласт «протомиофибробласт» миофибробласт
- актиновые филаменты фибронектин
(стресс-волокна) € ч сайты фокальной
~ а-ЭМА ЕО-Д-фибронектин адгезии
Рис. 3. Дифференцировка фибробластов в миофибробласты вследствие изменения состава и жесткости внеклеточного матрикса
(закон Вольфа) [53]. Показано, что механическая среда определяет архитектуру и ориентацию костных трабе-кул, что свидетельствует об адаптации костной ткани к прилагаемым физическим нагрузкам [54]. Позже многочисленные исследования механических стимулов, таких как гравитационная нагрузка, сжатие, растяжение, давление, напряжение сдвига показали, что они непосредственно влияют на физиологию клеток путем преобразования механического сигнала в серию биохимических событий [55-58]. Компоненты ВМ соединительных тканей рассматриваются как «первичный механический датчик» во внеклеточном пространстве. Жесткость, эластичность и вязкость ВМ определяют эффективность передачи механического сигнала к клеточным рецепторам. Эти сигналы приводят к перестройке цитоскелета и измененяют экспрессию генов [59, 60].
Ключевой механочувствительной клеткой волокнистой соединительной ткани являются фибробласты [61, 62]. Фибробласты представляют собой сложную, гетерогенную группу клеток, проявляющих свою функциональную специализацию в соответствии с их органоспе-цефичностью и пространственным расположением [63, 64]. Механическая индукция этих клеток приводит к синтезу или распаду структурных биополимеров: коллагена и эластина [65].
Например, при механическом повреждении увеличивается экспрессия гена ADAM12 в подгруппе пери-васкулярных фибробластов (адвентициальных клетках), что приводит к усиленной выработке коллагена I типа и формированию рубца. Подавление экспрессии этого гена снижает выработку коллагена и рубцевание [66]. Сверхэкспрессия ADAM12 обнаружена в фибробластах кожи, полученных от больных склеродермией [67].
В поврежденной ткани ВМ изменяет свой химический состав и жесткость, инициируя процесс восстановления, при этом механические сигналы, полученные фибробла-стами, инициируют их переход в миофибробласты [68]. Процесс перехода фибробласта к миофибробласту разделяется на 2 этапа. Фибробласты активируются до фенотипа протомиофибробластов, а затем следует вторая, завершающая стадия [69, 70]. На начальном этапе перехода отличить фибробласты от протомиофи-бробластов очень сложно, но если сохраняется повышенная механическая, физическая и биохимическая нагрузка на поврежденную ткань, начинается усиливаться экспрессия актиновых филаментов («стресс-волокон») и а-гладкомышечного актина (a-smooth muscle actin,
а-ЭМА). Индукторами повышения экспрессии а-ЭМА служат ТЭР-р и фактор некроза опухолей-а, которые высвобождаются после травмы [71]. Признаками полного перехода в миофибробласты являются наличие экспрессии р-кадгеринов, образование зрелых фокальных сайтов адгезии и повышенная сократимость [72] (рис. 3).
Тип и длительность механического стимула влияют на дифференциальную деградацию ВМ. На 2О моделях было показано, что 4% циклическое одноосное растяжение в течение 4 часов в фибробластах, полученных из сухожилий коленного сустава, снижает экспрессию генов СОХ-2 и ММР-1 в присутствии 11_-1 р, а при 8% растяжении в течение 4 часов, напротив, экспрессия этих генов повышается [73].
Молекулярная основа механотрансдукции, связывающая клетку и ВМ, это — белки-интегрины, белки цито-скелета и фокальные адгезивные комплексы [74, 75]. Они инициируют множество сигнальных путей, которые включают перекрестное взаимодействие с другими мембранными рецепторами, связанные с Э-белками и рецепторами тирозинкиназ [76, 77]. Изменение жесткости матрикса, напряжения или другие механические стимулы воспринимаются кластерами интегринов, морфологические изменения которых, задействуют фокальную киназу адгезии. Таллиновый стержень, винкулин, паксиллин и адаптерный белок р130Саэ стыковываются друг с другом и передают механические сигналы от интегринов к актиновому компоненту цитоскелета. В непосредственной близости от внутреннего ядра фокальной адгезиии, комплекс из фосфопротеина и зиксина непосредственно регулирует сборку и динамику актина [78, 79] (рис. 4).
Влияние механических сил на качественный и количественный состав матрисомы можно оценить при помощи протеомного анализа. Опубликован пул работ по анализу протеома российских космонавтов, где было показано, что космический полет влияет на секрецию и сборку компонентов матрисомы, ее ремоделирующую активность, а также на ассоциацию клетка-ВМ, в первую очередь за счет снижения механического напряжения в условиях микрогравитации [80-83].
Изменения соединительных тканей у лиц,
испытывающих высокие физические нагрузки
СТ способна адаптироваться к высоким физическим нагрузкам. Изучение соединительной ткани пальцев рук профессиональных скалолазов, занимающихся
альпинизмом 15 лет, показало, что ладонный апоневроз и сухожилия сгибателей пальцев кисти значительно утолщаются по сравнению с контрольной группой, никогда не занимавшейся скалолазанием [84].
Вовлечение СТ при мышечной травме коррелирует с более длительными сроками восстановления и возможностью снова приступить к тренировочно-соревновательной деятельности. Разрабатываются МРТ и УЗИ-критерии, позволяющие оценивать степень тяжести повреждения и время необходимое для реабилитации по изменениям внутримышечной и межмышечной СТ. В среднем, при вовлечении в патологический процесс СТ, для восстановления необходимо на 3,7 недели больше времени по сравнению со спортсменами, получившими только мышечную травму [85, 86].
Второй подход к изучению изменений СТ — это использование молекулярно-генетических технологий. Исследователи пытаются оценить роль различных вариантов генов в развитии гибкости и гипермобильности, не ассоциированные с синдромами. Анализ 60 генов методом секвенирования нового поколения у 32 профессиональных артистов балета, показал, что по крайне мере 1 генетический вариант, отличный от рефересного генома, встречается у 28 человек, что составляет 88% в исследуемой популяции. У 28 танцоров было обнаружено 16 вариантов гена TTN, 10 в гене ZNF469; 5 в RYR1; 4 в COL12A1; 3 в ABCC6 и COL6A2; а также 2 в ADAMTS2, CBS, COL1A2, COL6A3 и др. В общей популяции распространенность каждого варианта варьирует от 0% (никогда не сообщалось о найденном варианте) до 0,33%. В исследуемой популяции профессиональных танцоров балета распространенность каждого варианта составила 3,13%. Однако достоверной связи между показателями гибкости, гипермобильности и генетическими вариантами не обнаружено [87].
Следует отметить, что в спорте высших достижений, есть попытки связать определенной генотип
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Москаленко Е.А., Ходыкина В.В. Общая характеристика гибкости как физического качества и факторы, влияющие на развитие гибкости. Обучение и воспитание: методики и практика. 2014; 11: 125-28. [Moskalenko E.A., Khodykina V.V. General characteristics of flexibility as a physical quality and factors influencing the development of flexibility. Training and education: methods and practice 2014; 11: 125-28.]
2. Германов Г.Н. Основы биомеханики: двигательные способности и физические качества (разделы теории физической культуры): учебное пособие для СПО. 2-е издание. Москва: издательство «Юрайт»; 2019. с. 13-25. [Germanov G.N. Fundamentals of biomechanics: motor abilities
и предрасположенность к травмам. Проводились исследования ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов в гене ЕШ у 60 элитных футболистов с повреждением медиальной коллатеральной связки. Генотип АА был обнаружен у 17 спортсменов, ДЭ- у 35 и 6Э-у 8 футболистов. Наибольшее количество зарегистрированных травм было у спортсменов с генотипом ДД, причем двое из них были кровными братьями и они получили 8 из 1 9 зафиксированных травм, также было описано, что время их восстановления и реабилитации было значительно дольше, по сравнению с другими игроками, получившими аналогичную травму [88].
Таким образом, исследования изменений СТ в контексте «гибкости» проводится с двумя целями: первая — определить могут ли диагностированные синдромы в субклинической форме или пограничные состояние давать преимущества в физической деятельности; вторая — превентивная, т. е. не допустить и предупредить серьёзные осложнения, к которым предрасположены люди с признаками дисплазии СТ.
Заключение
За синтез компонентов СТ отвечают больше 1000 генов. Патогенные варианты нуклеотидной последовательности в этих генах приводят к мульти-синдромальным состояниям с различным возрастом манифестации и степенью выраженности клинических симптомов. Потенциально синдромы в субклиничсекой форме и НДСТ могут повышать гибкость, но вместе с этим, увеличивается риск развития осложнений, прежде всего со стороны ССС. Сегодня не найдены генетические варианты, приводящие к формированию НДСТ, сопровождающиеся повышенной гибкостью и эластичностью связочно-суставного аппарата. Перспективным направлением является изучение роли механотрансдук-ции в изменении экспрессии генов матрисомы.
and physical qualities (sections of the theory of physical culture): a textbook for SPO. 2nd edition. Moscow: «Yurayt»; 2019. p. 13-25.]
3. Зациорский В.М. Физические качества спортсмена: основы теории и методики воспитания. 5-е издание. Москва: издательство «Спорт»; 2020. с. 157-60. [Zatsiorsky V.M. Physical qualities of an athlete: fundamentals of the theory and methods of education. 5th edition. Moscow: "Sport"; 2020. p. 157-60.]
4. Матвеев Л.П. Теория и методика физической культуры (введение теорию физической культуры; общая теория и методика физического воспитания): учебник для высших учебных заведений физкультурного
профиля. 4-е издание. Москва: издательство «Спорт»; 2021. с. 364-91. [Matveev L.P. Theory and methodology of physical culture (Introduction to the theory of physical culture; general theory and methodology of physical education): a textbook for higher educational institutions of a physical culture profile. 4th edition. Moscow: "Sport"; 2021. p. 364-91.]
5. Behm D.G. The Science and Physiology of Flexibility and Stretching: Implications and Applications in Sport Performance and Health. 1st edition. New York: Routledge, 2019. p. 14-47.
6. Sarbacher C. A., Halper, J.T. Connective Tissue and Age-Related Diseases. Biochemistry and Cell Biology of Ageing. Clinical Science. 2019; 2: 281-310. doi:10.1007/978-981-13-3681-2_11.
7. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гисто-физиология и биохимия). Том I. Под редакцией: Миронова С.П. Москва: издательство «Известия»; 2009. с. 12-42. [Omelianenko N.P., Slutsky L.I. Connective tissue (histophysiology and biochemistry). Volume I. Edited by: Mironova S.P. Moscow: «Izvestia»; 2009. p. 12-42.]
8. Hynes R.O., Naba A. Overview of the matrisome-an inventory of extracellular matrix constituents and functions. Cold Spring Harb. Per-spect. Biol. 2012; 4(1): a004903. doi: 10.1101/cshperspect.a004903.
9. Bonnans C., Chou J., Werb Z. Remodelling the extracellular matrix in development and disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014; 15(12):786-801. doi:10.1038/nrm3904.
10. Mescher L.A. Junqueira's Basic Histology: Text and Atlas. 15 ed. McGraw-Hill Education; 2016. p. 96-120.
11. Yi S., Ding F, Gong L., Gu X. Extracellular Matrix Scaffolds for Tissue Engineering and Regenerative Medicine. Curr. Stem Cell Res. Ther. 2017; 12(3):233-46. doi: 10.2174/1574888X11666160905092513.
12. Martin G. R., Kleinman H.K., Terranova V.P et al. The regulation of basement membrane formation and cell-matrix interactions by defined supramolecular complexes. Ciba Foundation Symposium. 1984; 108: 197-212. doi: 10.1002/9780470720899.ch13.
13. Naba A., Clauser K.R., Hoersch S. et al. The matrisome: in silico definition and in vivo characterization by proteomics of normal and tumor extracellular matrices. Mol. Cell Proteomics. 2012; 11(4): M111.014647. doi: 10.1074/mcp.M111.014647.
14. Naba A., Hoersch S., Hynes R.O. Towards definition of an ECM parts list: an advance on GO categories. Matrix Biol. 2012; 31(7-8): 371-72. doi:10.1016/j.matbio.2012.11.008.
15. Hynes R.O., Naba A. Overview of the matrisome--an inventory of extracellular matrix constituents and functions. Cold Spring Harb. Per-spect. Biol. 2012; 4(1): a004903. doi:10.1101/cshperspect.a004903.
16. Matrisome project. http://matrisomeproject.mit.edu.
17. Consortium U.P. UniProt: a hub for protein information. Nucleic Acids Res. 2015; 43(D1): D204-D212.
18. Naba A., Clauser K.R., Ding H. et al. The extracellular matrix: Tools and insights for the "omics" era. Matrix Biol. 2016; 49:10-24. doi: 10.1016/j.matbio.2015.06.003.
19. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). https://www.omim. org/
20. Murphy-Ryan M., Psychogios A., Lindor N.M. Hereditary disorders of connective tissue: A guide to the emerging differential diagnosis. Genetics in Medicine. 2010; 12(6): 344-54. doi:10.1097/ gim.0b013e3181e074f0.
21. Karsdal M. Biochemistry of Collagens, Laminins and Elastin Structure, Function and Biomarkers. In: Karsdal M., Leeming D.J., Henrinsen K., Bay-Jensen A-C., Nielsen S.H., Bajer C.L., editors. 2nd ed. Elsevier: Academic Press; 2019. p. 1-23.
22. Sorushanova A., Delgado L. M., Wu Z. et al. The Collagen Suprafam-ily: From Biosynthesis to Advanced Biomaterial Development. 2018; 31(1): 1-39. doi: 10.1002/adma.201801651.
23. Игнатович О.Н., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В. и др. Несовершенный остеогенез: особенности диагностики. Педиатрическая фармакология. 2018; 15(3): 224-32. [Ignatovich O.N., Namazova-Baranova L.S., Margieva T.V. Osteogenesis imperfecta: diagnostic features. Pediatric pharmacology 2018; 15(3): 224-32.]
24. Полякова, О. А.,. Михайлова Л. К., Садовская Ю. Е. И др. Младенческие кортикалные гиперостозы — обзор литературы и клинические случаи болезни Каффи. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2020; 2: 121-28. [Polyakova, O. A.,. Mikhailova L.K., Sadovskaya Yu.E. et al. Infantile cortical hyperostoses — literature review and clinical cases of Caffee disease. Kremlin medicine. Clinical Bulletin 2020; 2: 121-28.]
25. Malfait F., Francomano C., Byers P. et al The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am. J. of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. 2017; 175(1): 8-26. doi:10.1002/ ajmg.c.31552.
26. Melis D., Cappuccio G., Ginocchio V.M. et al. Cardiac valve disease: an unreported feature in Ehlers Danlos syndrome arthrocalasia type? Ital. J. Pediatr. 2012;38: 65. doi: 10.1186/1824-7288-38-65.
27. Баранов В.С. Генетика и эпигенетика дисплазий соединительной ткани. Педиатрия. 2013; 92(4): 19-26.
28. Wang D.D., Gao F.J., Hu F.Y. et al. Mutation Spectrum of Stickler Syndrome Type I and Genotype-phenotype Analysis in East Asian Population: a systematic review. BMC Med. Genet. 2020; 21(1): 27. doi: 10.1186/ s12881-020-0963-z.
29. Leroux J., Abu Amara S., Lechevallier J. Legg-Calve-Perthes disease. Orthop Traumatol Surg. Res. 2018; 104(1S):S107-S112. doi: 10.1016/j. otsr.2017.04.012.
30. Riabushko O. B., Yeroshenko G. A., Klepets O. V. et al. Vascular type of Ehlers-Danlos Syndrome — a Rare Monogenic Connective Tissue Disease. Bulletin of Problems Biology and Medicine. 2021; 12:84-90.
31. Merla G., Brunetti-Pierri N., Piccolo P. et al. Supravalvular Aortic Stenosis. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2012; 5(6): 692-96.
32. Pons L., Bouvagnet P., Bakloul M. et al. Supravalvular Aortic Stenosis Caused by a Familial Chromosome 7 Inversion Disrupting the ELN Gene Uncovered by Whole-Genome Sequencing. Mol. Syndromol. 2019; 10(4): 209-13. doi: 10.1159/000500215.
33. Mohamed M., Voet M., Gardeitchik T. et al. Cutis Laxa. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 802:161-84. doi: 10.1007/978-94-007-7893-1_11.
34. Coelho S.G., Almeida A.G. Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2020; 39(4):215-26. English, doi: 10.1016/j.repc.2019.09.008.
35. Neuhann T.M. Hereditäre Linsenluxation [Hereditary ectopia lentis]. Klin. Monbl. Augenheilkd. 2015; 232(3): 259-65. doi: 10.1055/s-0034-1383330.
36. Knöll R., Postel R., Wang J. et al. Laminin-alpha4 and integrin-linked kinase mutations cause human cardiomyopathy via simultaneous defects in cardiomyocytes and endothelial cells. Circulation. 2007; 116(5): 515-25. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.689984.
37. Кенис В.М., Команцев В.Н., Димитриева А.Ю. и др. Синдром Шварца-Джампела: опыт диагностики и ортопедического лечения. Нервно-мышечные болезни. 2020;10 (2):53-59. [Kenis V.M., Komantsev V.N., Dimitrieva A.Yu. Schwartz-Jampel Syndrome: Experience in Diagnosis and Orthopedic Treatment. Neuromuscular diseases 2020; 10(2): 53-9.]
38. Uchida N., Shibata H., Nishimura G. et al. A novel mutation in the ACAN gene in a family with autosomal dominant short stature and intervertebral disc disease. Hum. Genome Var. 2020;7(44). doi.:10.1038/ s41439-020-00132-8.
39. Murphy-Ryan M., Psychogios A., Lindor N.M. Hereditary disorders of connective tissue: A guide to the emerging differential diagnosis. Genetics in Medicine. 2010; 12(6): 344-54. doi:10.1097/gim.0b013e3181e074f0.
40. Demak R. Marfan syndrome: a silent killer. Sports Illustr. 1986; 64:30-5.
41. Cheng A., Owens D. Marfan syndrome, inherited aortopathies and exercise: What is the right answer? Br.J. Sports Med. 2016; 50:100-104.
42. International Paralympic Committee of USA. https://www.tea-musa.org/usa-triathlon/athletes/allysa-seely.
43. Gavriilidou A., Galanis N., Gionis M. et al. Management of physical stress in young athletes suffering from connective tissue disorders induced by fibrillinopathies: The importance of ergophysiology. IOSR J. of Sports and Physical Education. 2017; 4(5): 16-26.
44. Проект российских рекомендаций, наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей алгоритмы диагностики, тактика ведения. Разработан комитетом экспертов педиатрической группы «дисплазия соединительной ткани» при российском научном обществе терапевтов. Педиатрия. 2014; 93(5): 4-40. [Project of Russian recommendations, hereditary and multifactorial connective tissue disorders in children, diagnostic algorithms, management tactics. Developed by the expert committee of the pediatric group "connective tissue dysplasia" at the Russian scientific society of therapists. Pediatrics 2014; 93(5): 4-40.]
45. Румянцева В.А., Заклязьминская Е.В. Клиническое и генетическое разнообразие наследственных дисплазий соединительной ткани. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2015; 2: 5-17. [Rumyantseva V.A., Zaklyazminskaya E.V. Clinical and genetic diversity of hereditary connective tissue dysplasias. Journal of acad. B.V. Petrovsky 2015; 2: 5-17.]
46. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics. https://icd.who.int/ browse11/l-m/en.
47. Тябут Т.Д., Каратыш О.М. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Совpeменная ревматология. 2009; 3(2): 19-23. [Tyabut T.D., Karatysh O.M. Undifferentiated connective tissue dysplasia. Modern rheumatology 2009; 3(2): 19-23.]
48. Тимохина В.Э., Мехдиева К.Р., Бляхман Ф.А. Дисплазия соединительной ткани у юных и молодых спортсменов: обзор литературы. Человек. Спорт. Медицина 2018; 18(3): 101-12. [Timokhina V.E., Mekhdieva K.R., Blyakhman F.A. Connective tissue dysplasia in young and young athletes: a review of the literature. Human. Sport. Medicine 2018; 18(3): 101-12.]
49. Ивянский С.А., Балыкова Л.А., Щекина Н.В. и др. Соединительнотканные дисплазии в спортивной практике. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 4: 48-55. [Ivyansky S.A., Balykova L.A., Shchekina N.V. and others. Connective tissue dysplasia in sports practice. Consilium Medicum. Pediatrics (App.). 2016; 4: 48-55.]
50. Друк И.В., Нечаева Г.И., Осеева О.В. и др. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечнососудистых осложнений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани. Кардиология. 201 5;55:3: 25-84. [Druk I.V., Nechaeva G.I., Oseeva O.V. Personalized assessment of the risk of developing adverse cardiovascular complications in young patients with connective tissue dysplasia. Cardiology 2015; 55(3): 25-84.]
51. Weber A.E, Bedi A., Tibor L.M et al. The hyperflexible hip: managing hip pain in the dancer and gymnast. Sports Health. 2015; 7: 346-58.
52. Byrd J. W., John C. C., Kim Y-G. et al. Hip dysplasia in wrestlers: three lessons learned. J. of Hip Preservation Sur.2017; 4(4): 332-36 doi: 10.1093/jhps/hnx028.
53. Frost H.M. Wolff's Law and bone's structural adaptations to mechanical usage: an overview for clinicians. Angle. Orthod. 1994; 64(3):175-88.
54. Gong H., Zhu D., Gao J. et al. An adaptation model for trabecular bone at different mechanical levels. Biomed. Eng. Online. 2010; 9:32. doi: 10.1186/1475-925X-9-32.
55. Mège R.M, Ladoux B. De l'irruption de la mécanique dans la chimie du vivant [The irruption of mechanics in the chemistry of life]. Med. Sci. (Paris). 2018; 34(11):963-71. French. doi: 10.1051/medsci/2018241.
56. Davidson L.A. Mechanical design in embryos: mechanical signalling, robustness and developmental defects. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol Sci. 2017; 372(1720): 20150516. doi: 10.1098/rstb.2015.0516.
57. Miller C.J., Davidson L.A. The interplay between cell signalling and mechanics in developmental processes. Nat. Rev. Genet. 2013; 14(10):733-44. doi: 10.1038/nrg3513.
58. Weaver V.M. Cell and tissue mechanics: the new cell biology frontier. Mol. Biol. Cell. 2017; 28(14):1815-18. doi: 10.1091/mbc.E17-05-0320.
59. Ramage L. Integrins and extracellular matrix in mechanotransduc-tion. Cell Health Cytoskelet. 2011; 4:1-9. doi: 10.2147/CHC.S21829.
60. Wang J.H, Thampatty B.P. An introductory review of cell mecha-nobiology. Biomech. Model Mechanobiol. 2006; 5:1-16. doi: 10.1007/ s10237-005-0012-z.
61. Plikus M.V., Wang, X., Sinha, S. et al. Fibroblasts: Origins, definitions, and functions in health and disease. Cell. 2021; 184(15): 3852-72. doi:10.1016/j.cell.2021.06.024.
62. Потехина Ю.П., Филатова А.И., Трегубова Е.С. и др. Механосенси-тивность различных клеток: возможная роль в регуляции и реализации эффектов физических методов лечения (обзор). Современные технологии в медицине. 2020; 12(4): 77-90. doi: 10.17691/stm2020.12.4.10.
63. Lynch M.D., Watt F.M. Fibroblast heterogeneity: implications for human disease. J. Clin. Invest.2018; 128(1): 26-35. doi: 10.1172/JCI93555.
64. Бозо И.Я., Деев Р.В., Пинаев Г.П. «Фибробласт» — специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимного происхождения? Цитология. 2010; 52(2): 99-109. [Bozo I.Y., Deev R.V., Pinaev G.P. "Fibroblast" — a specialized cell or a functional state of cells of mesenchymal origin? Cytology 2010; 52(2): 99-109.]
65. Wang J. H-C., Thampatty B.P., Lin J-S. Mechanoregulation of gene expression in fibroblasts. Gene. 2007; 391(1-2): 1-15. doi: 10.1016/j. gene.2007.01.014.
66. Dulauroy S., Di Carlo S.E., Langa F. et al. Lineage tracing and genetic ablation of ADAM12 (+) perivascular cells identify a major source of profi-brotic cells during acute tissue injury. Nat Med. 2012; 18(8): 1262-70. doi: 10.1038/nm.2848.
67. Shi-Wen X., Renzoni E.A., Kennedy L. Endogenous endothe-lin-1 signaling contributes to type I collagen and CCN2 overexpression in fibrotic fibroblasts. Matrix Biol. 2007; 26, 625-32. doi: 10.1016/j. matbio.2007.06.003.
68. Hinz B. The myofibroblast: paradigm for a mechanically active cell. J. of Biomechanics. 2010; 43(1 ):146-155. doi: 10.1016/j. jbiomech.2009.09.020.
69. Tomasek J.J, Gabbiani G., Hinz B. et al. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3(5):349-63. doi: 10.1038/nrm809.
70. Hinz B., Gabbiani G. Cell-matrix and cell-cell contacts of myofi-broblasts: role in connective tissue remodeling. Thromb Haemost. 2003; 90(6):993-02. doi: 10.1160/TH03-05-0328.
71. Yang M.T., Reich D.H., Chen C.S. Measurement and analysis of traction force dynamics in response to vasoactive agonists. Integr. Biol. (Camb). 2011; 3(6):663-74. doi: 10.1039/c0ib00156b.
72. D'Urso M., Kurnlawan N.A. Mechanical and Physical Regulation of Fibroblast-Myofibroblast Transition: From Cellular Mechanoresponse to Tissue Pathology. Front. Bioeng. Biotechnol. 2020. doi: 10.3389/ fbioe.2020.609653.
73. Wang J. H-C. Mechanobiology of tendon. J.Biomech. 2006; 39(9):1563-82. doi: 10.1016/j.jbiomech.2005.05.011.
74. Bershadsky A.D., Balaban N.Q., Geiger B. Adhesion-dependent cell mechanosensitivity. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2003;19: 677-95. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.19.111301.153011.
75. MacKenna D., Summerour S.R., Villarreal F.J. Role of mechanical factors in modulating cardiac fibroblast function and extracellular matrix synthesis. Cardiovasc. Res. 2000; 46: 257-63. doi: 10.1146/annurev. cellbio.19.111301.153011.
76. Zaidel-Bar R., Itzkovitz S., Ma'ayan A. et al. Functional atlas of the integrin adhesome. Nat. Cell Biol. 2007; 9(8): 858-67. doi: 10.1038/ ncb0807-858.
77. Teoh C.M, Tam J.K., Tran T. Integrin and GPCR crosstalk in the regulation of ASM contraction signaling in asthma. J. Allergy. 2012: 341282. doi: 10.1155/2012/341282.
78. Nardone G., Oliver-De La Cruz, Vrbsky J. et al. YAP regulates cell mechanics by controlling focal adhesion assembly. Nat. Commun.2017; 8:15321. doi: 10.1038/ncomms15321.
79. Geiger B., Yamada K.M. Molecular architecture and function of matrix adhesions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3(5):a005033.
80. Пастушкова Л.Х., Колотева М.И., Гончарова А.Г. Изменения протеома крови космонавтов с микрои макрососудистыми травмами при перегрузках на заключительном этапе длительных космических полетов. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2020; 54(5): 6-14. [Pastushkova L.Kh., Koloteva M.I., Goncharova A.G. Changes in the blood proteome of cosmonauts with micro- and macrovascular injuries during overloads at the final stage of long-term space flights. Aerospace and environmental medicine 2020; 54(5): 6-14.]
81. Pastushkova L.K., Kireev K.S., Kononikhin A.S. et al. Detection of renal tissue and urinary tract proteins in the human urine after space flight. PLoS One. 2013; 8(8): e71652. doi: 10.1371/journal. pone.0071652.
82. Kononikhin A.S., Starodubtseva N.L., Pastushkova L.K. et al. Spaceflight induced changes in the human proteome. Expert. Rev. Proteomics. 2017;14 (1): 15-29. doi: 10.1080/14789450.2017.1258307.
83. Buravkova L., Larina I., Andreeva E. et al. Microgravity Effects on the Matrisome. Cells. 2021; 10(9): 2226. doi:10.3390/cells10092226.
84. Schreiber T., Allenspach P., Seifert B. et al. Connective tissue adaptations in the fingers of performance sport climbers. Eur. J. Sport Sci. 2015; 15(8):696-702. doi: 10.1080/17461391.2015.1048747.
85. Prakash A., Entwisle T., Schneider M. et al. Connective tissue injury in calf muscle tears and return to play: MRI correlation. Br.J. Sports Med. 2018; 52(14): 929-33. doi: 10.1136/bjsports-2017-098362.
86. Renoux J., Brasseur J.L., Wagner M. et al. Ultrasound-detected connective tissue involvement in acute muscle injuries in elite athletes and return to play: The French National Institute of Sports (INSEP) study. J. Sci. Med. Sport. 2019; 22(6): 641-46. doi: 10.1016/j. jsams.2019.01.007.
87. Angelina M. V., Leif E. P., David D et al. High Prevalence of Connective Tissue Gene Variants in Professional Ballet. The Am. J. of Sports Medicine. 2019; 5: 1-7. doi: 10.1177/0363546519887955.
88. Artells R., Pruna R., Dellal A. et al. Elastin: a possible genetic biomarker for more severe ligament injuries in elite soccer. A pilot study. Muscles Ligaments Tendons J. 2016; 6(2): 188-92. doi:10.11138/ mltj/2016.6.2.188/.
