СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Притуло Л. Ф.; Акмоллаев Д. С.

УДК: 616.94-07-053.2 DOI: 10.29039/2070-8092-2023-26-2-92-100

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ СЕПСИСА

У ДЕТЕЙ

Притуло Л. Ф., Акмоллаев Д. С.

Кафедра детской хирургии с курсом урологии, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия Для корреспонденции: Притуло Леонид Федорович, доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии с курсом урологии Института «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», е-mail: [email protected]

For correspondence: Leonid F. Pritulo, Dr. Sci. Med., professor of the department of pediatric surgery with the course of urology of Institute «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, e-mail: [email protected]

Information about authors:

Pritulo L. F., https://orcid.org/0000-0002-2037-0581

Akmollaev S. D., http://orcid.org/0000-0002-8581-8295

РЕЗЮМЕ

Проблема сепсиса у детей остается актуальной, что обусловлено значительной распространенностью и высокой летальностью этой группы пациентов, несмотря на достижения фундаментальной и клинической медицины. Представлен обзор зарубежных и отечественных исследований, опубликованных в базах данных Scopus, Web of Science, CyberLeninka за 2016-2022 гг. и посвященных изучению проблемы диагностики сепсиса у детей на ранней стадии. Своевременная и объективная диагностика играет решающую роль в улучшении результатов лечения этой когорты больных. В статье приведены последние данные о диагностике сепсиса, основанной на системе скрининга, лабораторно-инструментальных данных и внедрении новых биомаркеров, с учетом сформированных представлений о патофизиологии сепсиса и обширного банка данных по экспрессии генома. Особое внимание уделено инновационной модели биомаркеров риска детского сепсиса - PERSEVERE; метод имеет высокий потенциал для применения за счет комбинации индикаторов, позволяющих с высокой достоверностью прогнозировать группы высокого риска по развитию сепсиса для его раннего выявления.

Ключевые слова: сепсис, септический шок, диагностика, детская хирургия, педиатрия, скрининг, биомаркеры, факторы риска

MODERN UNDERSTANDING OF THE DIAGNOSIS OF SEPSIS IN CHILDREN

Pritulo L. F., Akmollaev S. D.

Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

The issue of sepsis in children remains relevant due to its significant prevalence and high mortality rate, despite advancements in fundamental and clinical medicine. A review of the history of history and domestic research of the Scopus, Web of Science, CyberLeninka databases for 2016-2022 was conducted, focusing on the early diagnosis of sepsis in children. Timely and objective diagnosis plays a crucial role in improving treatment outcomes for this group of patients. This literature review presents the latest data on sepsis diagnosis based on a screening system, laboratory and instrumental data, and the introduction of new biomarkers using accumulated knowledge about the pathophysiology of sepsis and an extensive database on genome expression. Special attention is paid to the innovative PERSEVERE biomarker model for assessing the risk of childhood sepsis. This method has high potential for use due to its combination of indicators that allow for reliable stratification of high-risk groups for the development of sepsis and its early detection.

Key words: sepsis, septic shock, diagnosis, pediatric surgery, pediatrics, screening, biomarkers, risk factors

С современной этиопатогенетической концепции сепсис - это жизнеугрожающая органная дисфункция в результате гиперэргического иммунного ответа макроорганизма на инфекцию [1]. Глобальное бремя сепсиса трудно определить, недавно опубликованный анализ заболеваемости и смертности от сепсиса в период с 1990 по 2017 гг., опубликованный в журнале Lancet, показал что в 2017 году во всем мире было зарегистрировано 48,9 миллиона случаев и 11 миллионов смертей, связанных с сепсисом, что составило почти 20% всех смертей в мире. Почти половина всех слу-

чаев сепсиса в мире произошла среди детей, при этом, по оценкам, 20 миллионов случаев заболеваемости и 2,9 миллиона случаев смерти во всем мире среди детей в возрасте до пяти лет [2]. Всего в Европе заболеваемость сепсисом у детей составила 48 случаев на 100 тыс. человек в год (22 случая из которых - тяжелый сепсис), что в целом составляет 1,2 млн случаев в год. Смертность детей при тяжелом сепсисе колебалась от 9 до 20 % [3]. Точным оценкам детского сепсиса препятствуют неточности диагностического кодирования, что приводит к значительному занижению отчетно-

сти; в то же время, повышение осведомленности о сепсисе может привести к выявлению на более ранних стадиях заболевания, что приведет к увеличению очевидных показателей выживаемости [4]. С этой целью был произведен анализ актуальной литературы на русском и английском языках посвященной проблеме диагностики сепсиса у детей на ранней стадии. Была анализирована информация по теме таких баз данных, как Scopus, Web of Science, CyberLeninka по следующим ключевым словам: сепсис у детей, септический шок, диагностика сепсиса, детская хирургия, за 20162022 гг.

Можно выделить следующие причины роста заболеваемости сепсисом: увеличение спектра инвазивных методов диагностики и лечения, применение иммуносупрессивной терапии, повышение антибиотикорезистентности микроорганизмов, отсутствие новых классов антибиотиков, увеличение числа пациентов с иммунодефицит-ными состояниями [5].

Этиологическими агентами сепсиса могут быть бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные патогены. Однако, безусловно, основными возбудителями сепсиса в детском возрасте являются бактерии [6]. Многоцентровое исследование, проводимое на территории США, продемонстрировало, что наиболее распространенными патогенами, поражавшими ранее здоровых детей, были Staphylococcus aureus (9,4%), различные виды стрептококков (7,9%) и Escherichia coli (7,1%), тогда как наиболее распространенными патогенами у детей с хроническими заболеваниями были S. aureus (11%), Candida spp (9,8%), и Pseudomonas spp (8,1%) [6]. В то же время, у более чем одной трети детей с сепсисом этиологический агент не был установлен, это связано с тем, что состояние было вызвано вирусной этиологией или из-за ограничений в обнаружении бактериальных патогенов. В Таблице 1 обобщены наиболее распространенные патогены по месту заражения [7; 8].

Таблица 1

Этологическая принадлежность патогена в зависимости от локализации септического процесса у

детей

Микроорганизм Бактериемия (%) иЦНС (%) иУГТ(%) иК/иМТ (%) Остеомиелит (%) Пневмония (%)

S. aureus 19 12 6 30 51 15

S. pneumoniae 2 9 1 0.2 1 4

Другие Гр+ микроорганизмы 28 25 9 11 16 6

K. pneumoniae 8 2 5 1 2 3

E. coli 11 2 23 2 3 5

H. influenzae 1 3 03 0.4 1 4

Pseudomonas 7 2 5 4 3 13

Другие Гр-микроорганизмы 13 9 6 3 2 10

Candida 9 9 5 7 5 7

Aspergillus 0.4 1 2 0.5 0 0.3

Не идентифицированы - 21 6 37 15 31

Примечание: иЦНС - инфекция центральной нервной системы, иУГТ - инфекция урогенитального тракта, иК/иМТ - инфекция кожи и мягких тканей

Патофизиология сепсиса до конца не изучена, она включает в себя звенья взаимодействия между патогеном и иммунной системой макроорганизма. Физиологический иммунный ответ на локализованную инфекцию приводит к активации адаптивных механизмов макроорганизма, при помощи хемоаттрактантов и хемотаксиса в очаг мигрируют активированные нейтрофилы и моно-

циты, происходит высвобождение медиаторов воспаления, под действием которых реализуется локальная вазодилатация, что приводит к повышенной проницаемости эндотелия и активации системы коагуляции. При сепсисе эти процессы носят неконтролируемый, масштабированный характер, что приводит к диффузному разрушению эндотелия, повышению проницаемости сосудов,

их вазодилатации и тромбозу в микроциркулятор-ном русле органов мишеней, развивается полиорганная недостаточность [9; 10].

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы помимо того, что экспрессируют на своей поверхности патоген-ассоциированные молекулярные структуры (эндотоксин грамотри-цательных бактерий, пептидогликаны грамполо-жительных микроорганизмов, липотейхоевая кислота, липопептиды, флагеллин, маннан и другие), индуцируют реализацию провоспалительных медиаторов, включая цитокины (включая фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10), играющие ключевую роль в инициации сепсиса и шока [11].

Современные подходы постановки диагноза сепсис не учитывают ряд особенностей, среди которых: возрастные изменения показателей жизнедеятельности (что приводит к невозможности распознать отклонения от нормы показателей жизнедеятельности), гипотония как позднее проявление сепсиса, относительно низкая распространенность сепсиса у детей в странах с высоким уровнем дохода и альтернативные объяснения отклонений от нормы показателей жизнедеятельности (лихорадка или плач, способствующие тахикардии или тахипноэ) [13, 14].

Таким образом, мы рассмотрим основанные на сортировке и лабораторно-инструментальных данных критерии, которые позволят оптимизировать и объективизировать диагностику сепсиса.

Ранняя диагностика сепсиса ассоциируется со значительными преимуществами в отношении исхода заболевания в краткосрочной и отдаленной перспективе. Однако существует ряд ограничений для распознавания сепсиса, поскольку клиническая картина сепсиса может быть слабовыраженной и неспецифической, существуют также связанные с этим проблемы при определении того, какие дети, соответствующие критериям SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), могут подвергаться риску сепсиса. Критерии сепсиса, утвержденные на 2-м Российском съезде детских анестезиологов-реаниматологов в апреле 2021 г., представлены в таблице 2 [12].

Распознавание сепсиса на основе сортировки Быстрое и систематическое выявление детей с сепсисом имеет первостепенное значение для начала своевременного адекватного медицинского вмешательства. В 2017 году Американский колледж интенсивной терапии по вопросам детского и неонатального септического шока подчеркнул важность инструментов скрининга для быстрого выявления пациентов с септическим шоком [15].

Клинические признаки лиц, подверженных риску детского сепсиса, в значительной степени основаны на наличии предполагаемой инфекции и аномальных результатах физического обследования, таких как нарушения перфузии, изменение психического статуса, гипотензия, температурные аномалии (лихорадка или гипотермия) и тахикар-

Таблица 2

Критерии диагностики сепсиса у детей

Инфекция доказанная или подозреваемая Общие изменения Воспалительные изменения Нарушения органных функций

• лихорадка (температура тела >38,5 °С); • гипотермия (температура тела <36,0 °С); • время наполнения капилляров >3 с, систолическое АД ниже возрастной нормы на два квадратичных отклонения, ЧД выше возрастной нормы на два квадратичных отклонения. • лейкоциты крови >12,0-109/л или менее 4,0-109/л ; • прокальцитонин в крови >0,5 нг/мл; • С-реактивный белок >20 мг/л; • абсолютное количество нейтрофи-лов • >10 000 • тяжесть полиорганной дисфункции определяется по шкале рБОРА* (не менее одного симптома из выделенных четырех групп симптомов).

Примечание*: Pediatrics Sequential Organ Failure Assessment ^SOFA) - последовательная оценка органной недостаточности в педиатрии

дия [16]. Скрининг должен основываться на этих легко идентифицируемых и доступных параметрах. Включение скрининга на сепсис в процесс сортировки пациентов позволяет выявлять большинство пациентов с данной патологией [17].

Процесс скрининга на сепсис у детей должен быть эффективным, начинаться при первом контакте с пациентом, включать повторную оценку основных витальных показателей на протяжении всего визита. Первый этап выполняется средним медицинским персоналом и включает в себя реагирование на электронное оповещение, определяемое наличием аномальных жизненно важных показателей и/или критических клинических параметров, учитывая состояние высокого риска. В случае положительного скрининга первого этапа проводится оценка состояния пациента врачом и/или консилиумом профильных специалистов, чтобы оценить состояние пациента и определить дальнейшую терапевтическую стратегию [15; 18].

Успешное внедрение и последующее администрирование процесса скрининга сепсиса у детей позволит улучшить качество оказываемой помощи пациентам по данному профилю.

Лабораторная диагностика

Исторически сложилось, что показатель ко

личества лейкоцитов >15 тыс. клеток/мкл использовался для выявления лихорадящих детей с высоким риском скрытой бактериемии [19]. Однако многочисленные исследования продемонстрировали, что количество лейкоцитов имеет плохие прогностические характеристики для диагностики бактериальных инфекций в разных возрастных группах и что ни одно пороговое значение не обладает достаточной чувствительностью или специфичностью для клинического применения [20; 21]. Аналогичным образом, при изолированном использовании абсолютное количество нейтрофилов >10 тыс. клеток/мкл имеет среднюю или высокую специфичность (78-88%), но низкую чувствительность (<50%) для диагностики бактериальной инфекции [22]. В таблице 3 представлены два подхода - метод «Step-by-step» и диагностический алгоритм PECARN (Pediatric Emergency Care Applied Research Network) - для выявления младенцев с высоким риском бактериальной инфекции, которые нашли практическое применение врачами в области неотложной помощи у детей [20]. Стоит отметить, что ни один из алгоритмов не обладает достаточной специфичностью, поэтому возможности их использования ограничены.

Таблица 3

Метод «Step-by-step» и диагностический алгоритм PECARN для выявления младенцев с высоким

риском бактериальной инфекции

Параметры Метод <^ер-Ьу^ер» Диагностический алгоритм РБСДВЫ

Возраст <90 дней <60 дней

Анамнез Данных за лихорадку нет • Срок беременности >36 недель • Никаких антибиотиков в течение предыдущих 48 часов • Инфекция кожи и/или мягких тканей - нет • Хронических заболеваний -нет • Состояние не критическое

Критерии • <21 дней • Симптомы болезни •Лейкоцитурия • ПКт - >0,5 нг/мл • СРБ - 20 мг/л • Н/ф - >10 000 /мм3 • Лейкоцитурия • ПКт - >0,5 нг/мл • Н/ф - >10 000 /мм3

Низкий риск Ничего из вышеперечисленного не выявлено Ничего из вышеперечисленного не выявлено

Высокий риск > 1 критерий > 1 критерий

Характеристики тестов Чувствительность - 97,8% Специфичность - 58,3% Чувствительность - 98,2% Специфичность - 58,1%

Примечание: ПКт - прокальцитонин, СРБ - С-реактивный белок, Н/ф - нейтрофилы.

Уровень С-реактивного белка (СРБ) часто используется, как индикатор сепсиса бактериального генеза у детей и взрослых пациентов. Показатель СРБ на уровне 20 мг/л обладает умеренной чувствительностью (88%) и специфичностью (60%), при этом более высокие уровни (например, >80 мг/л) имеют более высокую специфичность [23]. Другие исследования показали меньшую диагностическую ценность изолированного уровня СРБ [244 25].

Прокальцитонин (ПКт) обладает наиболее прогностически значимыми характеристиками для выявления детей с бактериальной инфекцией [26]. Среди лихорадочных младенцев в возрасте до 60 дней уровень ПКт >0,5 нг/мл следует использовать в сочетание с другими клиническими и лабораторными параметрами для выявления сепсиса (таблица 3) [22]. Для детей старшего возраста с гипертермией уровень ПКт >0,5 нг/мл имеет низкую чувствительность (55%) и умеренную специфичность (85%) [26]. Применение ПКт у взрослых с подозрением на сепсис продемонстрировало неоднозначные результаты [27]. Необходимы дополнительные данные и исследования о роли ПКт у детей с подозрением на сепсис.

Еще одним компонентом для определения септического шока является сывороточный лак-тат >2 ммоль/л (>18 мг/дл). Повышение уровня лактата как венозного, так и артериального связано с более высоким риском дисфункции органов и смертности у детей с инфекцией, в частности, если > 4 ммоль/л (> 36 мг/дл) [28]. Хотя нормальный уровень лактата не исключает диагноз сепсиса у детей, высокие уровни должны вызывать подозрение на сепсис и септический шок в соответствующем клиническом контексте.

Тем не менее, изолированно все эти лабораторные параметры имеют низкую положительную прогностическую ценность для прогнозирования сепсиса.

Новые биомаркеры сепсиса

Сложность диагностики сепсиса у детей делает маловероятным, что какой-либо отдельно взятый биомаркер будет обладать достаточной диагностической или прогностической способностью. Следовательно, наиболее успешные стратегии разработки биомаркеров сепсиса основаны на мультимаркерном подходе. Поскольку патофизиология сепсиса может влиять на системы многих органов, особый интерес был проявлен к механизмам, охватывающим системы органов, включая иммунную, сосудистую и биоэнергетическую дисфункции.

Гектор Вэнг и соавторы в журнале «Интенсивная терапия» опубликовали модель биомаркеров риска детского сепсиса - PERSEVERE (Pediatric Sepsis Biomarker Risk Model), где были иденти-

фицированы 5 показателей, среди которых: ли-ганд 3 хемокина C-C (CCL3), интерлейкин 8 (IL8), белок теплового шока 70 кДа 1B (HSPA1B), гран-зим B (GZMB) и матриксная металлопептидаза 8 (MMP8) [29]. Эти маркеры в комплексе были связаны с 28-дневной смертностью. Модель была модифицирована до PERSEVERE II, когда добавили абсолютное количество тромбоцитов, а позже до PERSEVERE-XP с добавлением митохон-дриального белка p53, что позволило более точно предсказать 28-дневную смертность [30-32]. Чувствительность метода составила 93%, специфичность - 74%, положительная прогностическая ценность составила 32%, а отрицательная прогностическая ценность составила 99%.

Основным преимуществом PERSEVERE является подход к получению биомаркеров-кандидатов. Используя обширный банк данных по экспрессии генома, объективно были отобраны 12 из 117 бимаркеров, которые, возможно, связаны с исходом септического шока у детей, из которых только 5 показали достаточный уровень специфичности и чувствительности для дальнейшей экстраполяции на большие когорты пациентов

[29].

Еще одной сильной стороной PERSEVERE является его способность к обобщению, т.к. исследовательскими базами служили 17 различных учреждений по всей территории США, а зачисление пациентов основывалось исключительно на специфических для детей критериях септического шока. Следовательно, исследуемые группы представляют весь спектр детского септического шока, включая пациентов с широким спектром коморбидных состояний, обычно встречающихся в клинической практике [30-33].

Таким образом, модель биомаркеров PERSEVERE для оценки риска детского сепсиса надежно идентифицирует детей с риском тяжелого течения сепсиса. PERSEVERE позволяет существенно улучшить процесс принятия клинических решений и служит качественным показателем, специфичным для диагностики септического шока.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Внутренняя гетерогенность клинической картины септического шока остается серьезной проблемой. Ранняя диагностика сепсиса ассоциируется со значительными преимуществами в отношении исхода заболевания в краткосрочной и отдаленной перспективе, однако, современные подходы диагностики сепсиса не учитывают ряд особенностей, обладают низким уровнем чувствительности и специфичности. Поэтому существует высокий запрос на надежный алгоритм стратификации рисков при подозрении на сепсис,

который бы значительно облегчил дифференциально-диагностический поиск. Внедрение скрининга на сепсис позволило бы улучшить качество оказываемой помощи пациентам по данному профилю. Лабораторные показатели такие как СРБ, прокальцитонин, нейтрофилез и сывороточный лактат должны рассматриваться не идивидуально, а в комплексе. Современная диагностика сепсиса должна исходить из актуальных данных патофизиологии сепсиса. Модель биомаркеров риска детского сепсиса PERSEVERE имеет множество преимуществ и позволяет сделать постановку диагноза объективной.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030».

Funding. This study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Priority-2030 programm.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лекманов А. У., Миронов П. И. Сепсис в педиатрической практике - пора договариваться. Росотйский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65(3):131-137. doi: 10.21508/1027-40652020-65-3-131-137.

2. Rudd K. E., Johnson S. C., Agesa K. M., Shackelford K. A., Tsoi D., Kievlan D. R. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet (London, England). 2020;395(10219):200-211. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3. Boeddha N., Schlapbach N., Driessen G. Mortality and morbidity in community-acquired sepsis in European pediatric intensive care units: a prospective cohort study from the European Childhood Life-threatening Infectious Disease Study (EUCLIDS). Crit Care. 2018;22:143. doi: 10.1186/ s13054-018- 2052-7

4. Hsu H. E., Abanyie F., Agus M. S. D., Balamuth F., Brady P. W., Brilli R. J., Carcillo J. A., Dantes R., Epstein L., Fiore A. E., Gerber J. S., Gokhale R. H., Joyner B. L. Jr., Kissoon N.. Klompas M., Lee G. M., Macias C. G., Puopolo K. M., Sulton C. D., Weiss S. L., Rhee C. A National Approach to Pediatric Sepsis Surveillance. Pediatrics. 2019;144(6):17-90. doi: 10.1542/peds.2019-1790.

5. Singer M., Deutschman C. S., Seymour C. W. The third international consensus defi nitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.

6. Rudd K. E., Johnson S. C., Agesa K. M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;396:200-211. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32989-7.

7. Prout A. J., Talisa V. B., Carcillo J. A. Bacterial and fungal etiology of sepsis in children in the United States: reconsidering empiric therapy. Crit Care Med. 2020; 48:192-199.

8. Cruz A. T., Lane R. D., Balamuth F., Aronson P. L., Ashby D. W., Neuman M. I., Souganidis E. S., Alpern E. R., Schlapbach L. J. Updates on pediatric sepsis. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2020;1(5):981-993. doi: 10.1002/emp2.12173.

9. Schlapbach L. J., Kissoon N. Defining pediatric sepsis. JAMA Pediatr. 2018;172(4):312-314

10. Hotchkiss R. S., Karl I. E. The pathophysiology and treatment of sepsis // N Engl J Med. 2018;348(2):138-150. doi: 10.1056/ NEJMra021333

11. Kieser K. J., Kagan J. C. Multi-receptor detection of individual bacterial products by the innate immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(6):376-390. doi: 10.1038/nri.2017.25.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

12. Лекманов А.У., Миронов П.И., Александрович Ю.С., Азовский Д.К., Попов Д.А., Пшениснов К.В., Музуров А.Л., Дегтярева Е.А. Сепсис у детей: федеральные клинические рекомендации (проект). Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2021;11(2):241-292. doi: 10.17816/psaic969

13. Evans I. V. R., Phillips G. S., Alpern E. R. Association between the New York Sepsis Care Mandate and in-hospital mortality for pediatric sepsis. JAMA. 2018;320:358-367.

14. Seymour C. W., Gesten F., Prescott H. C., Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis. N Engl J Med. 2017;376(23):2235-2244.

15. Davis A. L., Carcillo J. A., Aneja R. K. American College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock. Crit Care Med. 2017;45(6):1061-1093.

16. Brierley J., Carcillo J. A., Choong K. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2019;37(2):666-688.

17. Baraff L. J., Bass J. W., Fleisher G. R. Practice guideline for the management of infants and children 0 to 36 months of age with fever without source. Agency for Health Care Policy and Research. Ann Emerg Med. 2017;22(7):1198-1210.

18. Balamuth F., Alpern E. R., Grundmeier R. W. Comparison of two sepsis recognition methods in

a pediatric emergency department. Acad Emerg Med. 2019;22(11):1298-1306.

19. Ramgopal S, Walker LW, Nowalk AJ, et al. Immature neutrophils in young febrile infants. Arch Dis Child. 2019;104(9):884-886.

20. Gomez B., Mintegi S., Bressan S. Validation of the «Step-by-Step» approach in the management of young febrile infants. Pediatrics. 2016;138(2):43-81.

21. De, Sukanya, Gabrielle J. Williams, Andrew Hayen, Petra Macaskill, Mary McCaskill, David Isaacs, and Jonathan C. Craig. «Republished: value of white cell count in predicting serious bacterial infection in febrile children under 5 years of age.» Postgraduate medical journal. 2017; 91(1073):493-499.

22. Cruz A. T., Mahajan P., Bonsu B. K. Accuracy of complete blood cell counts to identify febrile infants 60 days or younger with invasive bacterial infections. JAMA Pediatr. 2017;171(11):172-927.

23. Andreola B., Bressan S., Callegaro S. Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in febrile infants and children in the emergency department. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(8):672-677.

24. Jaye D. L., Waites K. B. Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr Infect Dis J. 2017;16(8):735-746.

25. Lamping F., Jack T., Rubsamen N. Development and validation of a diagnostic model for early differentiation of sepsis and non-infectious SIRS in critically ill children—a data-driven approach using machine-learning algorithms. BMC Pediatr. 2018;18(1):112. doi: 10.1186/s12887-018-1082-2

26. Trippella G., Galli L., De Martino M. Procalcitonin performance in detecting serious and invasive bacterial infections in children with fever without apparent source: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017;15(11):1041-1057.

27. Andriolo B. N., Andriolo R. B., Salomao R. Effectiveness and safety of procalcitonin evaluation for reducing mortality in adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2019(1) doi: 10.1002/14651858.cd010959. pub2

28. Shankar-Hari M., Phillips G. S., Levy M. L. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):775-787.

29. Wong, H. R., Salisbury S., Xiao Q. The pediatric sepsis biomarker risk model. Crit Care 2021;16:174 doi: 10.1186/cc11652

30. Wong H. R., Cvijanovich N. Z., Anas N. Pediatric sepsis biomarker risk model-II: redefining the pediatric sepsis biomarker risk model with septic shock phenotype. Crit Care Med. 2016;44(11):2010-2017

31. Wong H. R., Cvijanovich N. Z., Anas N. Improved risk stratification in pediatric septic shock using both protein and mRNA biomarkers. PERSEVERE-XP. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(4):494-501.

32. Wong H. R., Caldwell J. T., Cvijanovich N. Z. Prospective clinical testing and experimental validation of the Pediatric Sepsis Biomarker Risk Model. Sci Transl Med. 2019;11(518):90-100.

33. Cruz A. T., Lane R. D., Balamuth F., Aronson P. L., Ashby D. W., Neuman M. I., Souganidis E. S., Alpern E. R., Schlapbach L. J. Updates on pediatric sepsis. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2020;1(5):981-993. doi: 10.1002/emp2.12173.

REFERENCES

1. Lekmanov A. U., Mironov P. I. Pediatric sepsis — time to reach agreement. Russian Bulletin of perinatology and pediatrics. 2020;65(3):131-137. (In Russ.) doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-3-131137.