CC BY
39
is^^T/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.248-039-085-035-053.2
НЕАЕЛЬСЬКА C.M, КУЗНЕЦОВА O.A., PACKIHA КВ. ЗапорЬький державний медичний ун/верситет
CY4ACHi тдходи ДО ВИБОРУ БАЗИСНОТ ТЕРАПП ЛЕГКО"" ПЕРСИСТУЮЧОТ БРОНЖАЛЬНОТ АСТМИ У ДiTEЙ
Резюме. Мета роботи: удосконалення лжування легкоI персистуючог' бронхiальноi астми на niдставi розроблення диференцшно'г' програми протизапально'i терапп. Зi 120 дтей сформован 3 групи залежно вгд ефективно'г' базисно'г' терапп (антилейкотрieновий препарат, флутиказону протонат або X комбi-нацгя), яка дозволила досягти контролю над захворюванням.
Результати. Найбиьш висок концентрацп лейкотрieнiв C4/D4/E4 у сироватщ кровi спостеркалися у дтей 3-1' групи, навть тсля лкування вони залишалися вищими, шж у дтей контрольно'г' групи. При рiвнi лейкотрieнiв вгд 500 до 1000 пг/мл шанси досягти контролю над бронхiальною астмою за допомо-гою антилейкотрieнового препарату у 5,9 раза вищi порiвняно з тгаляцшними глюкокортикостеро'г'дами (95% довiрчий ттервал 2,01—18,2). А колирiвень лейкотрieнiв (C4/D4/E4) перевищував 1000 пг/мл, ком-бтоване лжування e ефективншим, тж терапгя антилейкотрieновим препаратом вдношення шанав (ОЯ) = 6,7; С195%о 2,5—17,8) та флутиказону пропюнатом (ОЯ = 83,3; С195%о 9,9— 667,9). Висновки. Антилейкотрieновий препарат як монотератя показаний дтям 6—7 ротв з легкою персис-туючою бронхiальною астмою при сироваткових рiвнях лейкотрieнiв вгд 500 до 1000 пг/мл. При рiвнi лейкотрieнiв нижче вгд 500 пг/мл доцльно призначати флутиказону протонат, вище вгд 1000 пг/мл — комбтацт антилейкотрieнового препарату та тгаляцшного глюкокортикостеро'г'ду. Ключовiслова:бронхiальна астма, тгаляцшт глюкокортикостеро'гди, антилейкотрieновiпрепарати, дти.
Бронхiальна астма (БА) займае важливе мюце в структур! алерпчних захворювань. К поширенють у р1зних кра!нах коливаеться вщ 1 до 18 % у загаль-нш популяцп [1, 5]. На сьогодш у свт щор1чно вщ проблем, пов'язаних з БА, помирае 250 тисяч ос1б 2010), а смертшсть вщ бронх1ально! астми в Украш впродовж останшх роюв становить 2,5—2,9 на 100 000 населення [1, 8, 10].
Незважаючи на значш досягнення сучасно! алер-гологп у вивченш клшжо-морфолопчно! сутносп запального процесу при БА, визнання двох р1вно-правних патогенетичних мехашзм1в формування астми (лейкотр1ензалежного та стеро!дзалежного) 1 постшне надходження на фармацевтичний ринок усе нових препарапв для л1кування та контролю над переб1гом захворювання, деяю питання мехашзм1в персистенцп запалення дихальних шлях1в 1 крите-рпв призначення протизапально! терапп та и ефек-тивност1 залишаються недостатньо вивченими [6, 7]. Зараз актуальними питаннями у фармакотерапи БА для науковщв 1 практичних л1кар1в е наступш: диференц1йний виб1р стартового препарату, з яко-го сл1д починати базову протизапальну терап1ю; визначення тривалосп застосовування л1к1в; так-
тичн1 ршення п1сля досягнення повного контролю над хворобою, яю спрямован1 на зменшення обсягу контрольовано! терапп [9].
1дентиф1кац1я мед1атор1в, як1 вщграють провщну роль у патогенез! астми, вщкрила широю можливос-т1 для створення нових препарапв протизапально! терапп — антагонюпв лейкотр1енових рецептор1в, що розглядаються як альтернатива низьким дозам 1нгаляц1йних глюкокортикостеро'щв (1ГКС) в ль куванн1 персистуючого переб1гу БА у д1тей [2, 12]. Якщо ран1ше антагон1стам лейкотр1енових рецеп-тор1в в1дводилася роль додаткових препарапв, зараз вони можуть застосовуватися нар1вш з 1ГКС [11].
Адреси для листування з авторами:
Недельська Свилана Миколшвна E-mail: [email protected] Кузнецова Олена Дмищвна E-mail: [email protected] Раск1на Катерина Вжторшна E-mail: [email protected]
© Недельська С.М., Кузнецова О.Д., Расина К.В., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Доведено, що контроль над клiнiчними проява-ми хвороби можливий при адекватнш базиснiй те-рапГi, що застосовуються щоденно впродовж трива-лого перюду для запобiгання виникненню клiнiчних ознак захворювання за рахунок !х протизапального ефекту [4, 7]. До ще! групи вiдносяться iнгаляцiйнi та системш глюкокортикостеро!ди, Р2-агонюти про-лонговано! дл (у комбшацп з 1ГКС) антилейкотрь eновi засоби, пролонгованi теофiлiни, антитша до № [1, 9].
1нгаляцшш глюкокортикостеро!ди рекомендо-ванi як препарати першо! лшп, починаючи з легкого ступеня персистуючо! БА [8, 9]. Однак 1ГКС мають цший ряд недолтв: невмiння пацieнтiв правильно використовувати шгаляцшш препарати, складностi в оволодшш технiкою шгаляцп, розвиток системних ефекпв при використаннi 1ГКС у високих дозах, вщмова хворих чи ЗСх батькiв вiд вживання будь-яких гормональних засобiв через стерощофобп. Пере-рахованих недолiкiв позбавленi антагонiсти лейко-трieнових рецепторiв, якi також е протизапальними препаратами i рекомендуються в сучасних поабни-ках (GINA, PRACTALL) як альтернативний метод лжування, що дозволяе: 1) знизити обсяг гормонально! терапп або навиъ замiнити його при легкш персистуючiй бронхiальнiй астмц 2) впливати на лейкотрiеновий шлях запалення; 3) забезпечити ви-соку прихильнiсть пацiентiв до лiкування i досягти стшко! i тривало! ремгсп [13, 14].
Додавання завжди до шгаляцшних гормонiв ан-тагонiстiв лейкотрiенових рецепторiв теоретично, здавалося б, мало забезпечити бшьш виражене змен-шення запалення в дихальних шляхах. Але терапев-тична вiдповiдь на антагонiсти лейкотрiенових ре-цепторiв та iнгаляцiйнi гормони як у дорослих, так i в дггей е мiнливою [15]. До того ж особливютю су-часного перебпу БА у дiтей е також зменшення кшь-костi хворих з гормонозалежною формою хвороби, що пов'язано з широким використанням тривало! базисно! протизапально! терапи i застосуванням ш-галяцiйних глюкокортикостерощв [3]. 1дентифжа-ц1я пацiентiв, якi, найбiльш iмовiрно, дадуть вщпо-вщь саме на антагошсти лейкотрiенових рецепторiв та/або на шгаляцшш глюкокортикостеро!ди, е важ-ливим клшчним моментом, що дозволить шдивщу-алiзувати пiдхiд до лiкування бронх1ально! астми.
Тому метою нашо! роботи стало удосконалення лiкування легко! персистуючо! бронхiально! астми на пiдставi розроблення диференцшно! програми протизапально! терапп.
Матер1али та методи досл1дження
Дослщження було проведено на базi алерголо-пчного вiддiлення Запорiзько! мюько! багатопро-фшьно! дитячо! лiкарнi № 5. Пд нашим спостере-женням знаходилися 120 дггей 6—7 рокiв з уперше встановленою легкою персистуючою БА (середнш вiк — 6,40 ± 0,04 року) та 13 практично здорових дь тей (середнш вж — 6,4 ± 0,1 року). Дiагноз БА вста-новлювався згiдно з наказом МОЗ Укра!ни № 868
в1д 8 жовтня 2013 року, критерив «Глобальна стратега л1кування i проф1лактики бронх1ально! астми» (GINA, 2011). Як протизапальне базисне лжування випадковим чином половинi дггей призначався антилейкотрieновий препарат у доз1 5 мг 1 раз на добу, а другш половиш — флутиказону прошонат у доз1 50 мкг 2 рази на добу. Через 1 мюяць дгти, яю не досягли контролю на обранш терапп, були переведет у 3-тю групу та отримували обидва препарати — 1ГКС та антилейкотр1еновий препарат. Через 3 мюяш проведений ретроспективний ана-л1з обстеження. Таким чином сформован1 3 групи: перша — 53 дитини, у яких був ефективний монте-лукаст, друга — 28 дггей, як1 досягли контролю за допомогою флжсотиду, третя група — 39 дггей, як1 потребували т1льки комб1нованого прийому проти-запальних препарат1в. Обстеження включало зб1р анамнезу, катамнестичне опитування, визначення р1вн1в цисте!нових лейкотр1ен1в (цисЛТ) C4/D4/E4 (д1агностичний наб1р Neogen виробництва ф1рми BCM Diagnostics (США) та Enzo LifeScience (США)) у сироватш кров1 на анал1затор1-фотометр1 Гмуно-ферментному Sirio-S (1тал1я). Математичний анал1з i статистична обробка даних проводились з використанням лщензшного пакета програм Statisticа for Windows 6.1.RU (StatSoft, США), сершний номер AXXR712D833214SAN5. Описова статистика наведена у вигляд1 M ± m. Розраховували вщношення шанс1в (OR) i його 95% дов1рчий iнтервал (CI95%). В1рог1дн1сть вщмшностей м1ж к1льк1сними показ-никами ощнювалась за допомогою критерiю Манна — У!тш.
Результати та Тх обговорення
Кiнцевими точками ефективностi терапп у нашо-му дослiдженнi були: 1) використання пероральних кортикостерощв; 2) незаплановаш в1зити до лiкаря або вщдшення невщкладно! допомоги; 3) юльюсть госпiталiзацiй; 4) використання Р2-агошст1в короткое д^; 5) тривалiсть ремгсп. Як видно з табл. 1, використання пероральних кортикостерощв, неза-плановаш в1зити до лiкаря, госштал1заш! та використання Р2-агонгст1в короткое дГ! були найнижчими у дiтей, у яких був ефективний як базовий протиза-пальний зааб антилейкотрieновий препарат, i на-впаки, ц1 показники були найвищими в груп1 дггей, як1 потребували комбiнованого лiкування.
Катамнестичш спостереження за д1тьми з БА ви-явили, що тривалiсть ремгсп у дiтей !з використанням антилейкотрieнового препарату була в1рог1дно б1льшою, н1ж при застосуваннi 1ГКС окремо або в комбшацп з антилейкотрieнами, що вказуе на р1зну активнгсть запального процесу. Окр1м того, необ-х1дн1сть у коротких курсах пероральних стерощв та у госпiталiзацiях у гострий перiод у дiтей 2-i та 3-i групи була в1ропдно вищою, а д1ти 1-i групи зовам не потребували !х (р < 0,05). Використання бронхо-лггаюв коротко! дГ! в1рог1дно частiше зустр1чалося у д1тей 3-! групи, що вщображае недостатн1й р1вень контролю над захворюванням.
На нашу думку, вивчення рiвня лейтщешв е важливим для прогнозування ефективносп проти-запальних препаратiв надалi для кожного пащента, що наведено на рис. 1.
Середнш рiвень цисЛТ (С4/Б4/Е4) був вiрогiдно вищим у дггей з БА (825,08 ± 57,80 пг/мл) порiв-няно з диъми групи контролю (396,7 ± 47,3 пг/мл) (р < 0,05). Стутнь пiдвищення концентрацп цисЛТ у кровi коливаеться залежно вщ активносп запалення при БА. Так, найбгльш високi показники лейкотрiе-нiв виявлет у дiтей 3-1 групи (1278,3 ± 126,9 пг/мл), якi досягли контролю над бронхiальною астмою за допомогою комбiнованого лiкування (антилейко-трiени та iнгаляцiйнi глюкокортикостерощи). Пiсля лжування рiвнi лейкотрiенiв у дiтей 1-1 та 2-1 групи
1400 1200 1000 800 600 400 200 0
1, 2 1, 2 _Е_Е
1, 2
1-ша група 2-га група 3-тя група Група контролю
□ До лжування
Пюля лiкування
Рисунок 1. Р'тень лейкотр1ен1в (С4/Э4/Е4) у сироватц кров1 в динамц удтей, хворих
на бронхiальну астму, залежно вд виду ефективно/ протизапально/ терапи (пг/мл): 1 — вщмнност пор1вняно з групою контролю (р < 0,05); 2 — в1рогщн1сть в'щм'шностей м'ж групами хворих дтей (р < 0,05)
досягли значень групи здорових дггей на вщмшу вщ 3-1 групи, у яких рiвень лейкотрiенiв тсля л^ван-ня зменшився бгльше н1ж у 2 рази, але все ж таки був вiрогiдно вищим (445,7 ± 39,4 пг/мл) (р < 0,05), шж у дггей контрольно! групи, що пщкреслюе бтьш ви-ражену активнiсть запалення у ще! групи та вимагае бшьш тривалого базового лiкування.
При проведены розрахунку шансiв ефективностi базово! терапп при використаннi антилейкотрiено-вого препарату, 1ГКС або комбшацп цих препарапв була встановлена залежнiсть вщ рiвнiв лейкотрiенiв, що дозволяе призначати адекватну патогенетичну терапiю кожнiй хворш дитинi.
У роботi доведено, що якщо рiвень лейкотрiенiв (С4/Б4/Е4) нижче вiд 500 пг/мл, то шанси досягти контролю над бронхiальною астмою за допомогою 1ГКС пщвищувалися у 2,3 раза (С195% 1,1—5,2) по-рiвняно з антилейкотрiеновим препаратом (табл. 2).
При рiвнi цисЛТ вщ 500 до 1000 пг/мл шанси до-сягти контролю над захворюванням за допомогою антилейкотрiенового препарату були у 5,9 раза вищi порiвняно з 1ГКС (С195% 2,01—18,2). А коли рiвень лейкотрiенiв (С4/Б4/Е4) перевищуе 1000 пг/мл, ком-бiноване лiкування (антилейкотрiеновий препарат та 1ГКС) було ефектившшим у 6,7 раза (С195% 2,5— 17,8), н1ж терапiя антилейкотрiеновим препаратом, та у 83 рази вище (С195% 9,9-667,9), н1ж 1ГКС.
Висновки
1. Як монотерапiя антилейкотрiеновий препарат ефективно контролюе перебiг БА у 44,2 % хворих 6-7 роюв, i лише 24,1 % дггей потребують комбшо-ваного лiкування.
2. Антилейкотрiеновий препарат як монотерапiя показаний дгтям 6-7 рокiв iз легкою персистуючою БА при сироваткових рiвнях ЛТ вiд 500 до 1000 пг/мл. При рiвнi ЛТ нижче вщ 500 пг/мл доцшьно при-
Таблиця 1. К1нцев1 точки ефективност протизапально/ терапи удтей ¡з бронх1альною астмою (%)
1
Критерм 1-ша група (n = 53) 2-га група (n = 38) 3-тя група (n = 29)
Використання пероральних кортикостерощв 0 2,6 17,2*
Незаплановаш в1зити до л1каря 5,7* 21,1 27,6
Госп1тал1заци 0 5,3 13,8*
Використання р2-агонюпв коротко! дм 5,7 15,8 72,4*
Тривал1сть рем1с1|, Mic., M ± m 5,6 ± 0,2* 1,3 ± 0,2 0,8 ± 0,2
Примтка: * — р < 0,05 м 'ж групами хворих дтей.
Таблиця 2. PiBHi лейкотр1ен1в C4/D4/E4 залежно вщ виду ефективноi терапП (показники вщношення шансв i ix 95% довiрчi ¡нтервали)
Показник Вщношення шанав Довiрчий iнтервал
Рiвень ЛТ C4/D4/E4 вище вiд 1000 пг/мл (порiвняння 3-! групи з 1-ю) 6,7 [2,5-17,8]
Рiвень ЛТ C4/D4/E4 вище вщ 1000 пг/мл (порiвняння 3-! групи з 2-ю) 83,3 [9,9-667,9]
Рiвень ЛТ C4/D4/E4 менше вiд 500 пг/мл (порiвняння 2-! групи з 1-ю) 2,3 [1,1-5,2]
Рiвень ЛТ C4/D4/E4 менше вщ 500 пг/мл (порiвняння 2-1 групи з 3-ю) 14,8 [4,1-54,7]
Рiвень ЛТ C4/D4/E4 бiльше вiд 500 пг/мл, але менше вщ 1000 (порiвняння 1-1 групи з 2-ю) 5,9 [2,01-18,2]
Рiвень ЛТ C4/D4/E4 бiльше вiд 500 пг/мл, але менше вщ 1000 (порiвняння 1-1 групи з 3-ю) 3,5 [1,2-11,04]
Кл№чна neAiorpifl / Clinical Pediatrics
значати як протизапальне лiкування 1ГКС, а вище вщ 1000 пг/мл — комбшацго антилейкотрieнового препарату та 1ГКС, тривалiсть тераш! мае бути 3—6 мгсящв i бшьше.
3. Пащентам i3 вперше встановленою БА для призначення базового лiкування доцшьно провести ощнку ступеня активностi запалення за допомогою визначення рiвнiв лейкотрiенiв C4/D4/E4.
Список л1тератури
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.). — М.: Атмосфера, 2011. — 108 с.
2. Княжеская Н.П. Применение антагонистов лейкотрие-новых рецепторов в длительной терапии больных бронхиальной астмой / Н.П. Княжеская // Укр. пульмонол. журн. — 2011. — № 1. — С. 58-60.
3. Моногарова Н.Е. Улучшение результатов лечения больных с бронхиальной астмой на фоне лечения монтелукастом/Н.Е. Моногарова //Астма та алергы. — 2013. — № 1. — С. 71-76.
4. Охотникова Е.Н. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Е.Н. Охотникова // Совр. педиатрия. — 2009. — № 2(24). — С. 32-39.
5. Пухлик Б.М. Довiдник з алергологИ/ Б.М. Пухлик. — К. : Доктор-Медiа, 2011. — 28 с.
6. Чернышева О.Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы/ О.Е. Чернышева, Е.И. Юлиш// Совр. педиатрия. — 2010. — №2(30). — С. 67-71.
7. Cowan D.C. Effects of steroid therapy of inflammatory cell subtypes in asthma/D.C. Cowan, J.O. Cowan, R. Palmay// Thorax. — 2010. — Vol. 65, № 5. — P. 384-390.
8. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger / S.E. Pedersen, S.S. Hurd, R.F. Le-manske// Pediatr. Pulmonol. — 2011. — Vol. 46. — P. 1-17.
9. International consensus on (ICON) pediatric asthma / N.G. Papadopoulos, H. Arakawa, K.H. Carlsen [et al.]//Allergy. — 2012. — Vol. 67(8). — P. 976-997.
10. Japanese guideline for childhood asthma / T. Nishi-muta, N. Kondo, Y. Hamasaki [et al.] // Allergol. Int. — 2011. — Vol. 60(2). — P. 147-149.
11. Montelukast more than a cysteinyl leukotriene receptor antagonist? / G.R. Tintinger, C. Feldman, A.J. Theron [et al.] // The Scientific World J. — 2010. — Vol. 10. — P. 2403-2413.
12. Montelukast versus inhaled corticosteroids in the management of pediatric mild persistent asthma / A. Scaparrotta, S. Di Pillo, M. Attanasi [et al.] // Multidiscip. Respir. Medicine. — 2012. — Vol. 7(1). — P. 13-21.
13. Montuschi P. Role of Leukotrienes and Leukotriene Modifiers in Asthma/ P. Montuschi// Pharmaceuticals. — 2010. — Vol. 3, № 6. — P. 1792-1811.
14. Role of Leukotriene antagonists and antihistamines in treatment of allergic rhinitis and asthma comorbidity / A. Baccioglu, A. Yorgancioglu, C. Cingi [et al.] // J. Med. Updates. — 2013. — Vol. 3(1). — P. 34-39.
15. Szefler S.J. Lessons learned from variation in response to therapy in clinical trials/ S.J. Szefler, R.J. Martin // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125, № 2. — P. 285-292.
OTpuMaHO 08.01.15 ■
Недельская С.Н., Раскина Е.В., Кузнецова Е.Д. Запорожский государственный медицинский университет
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ ЛЕГКОЙ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Резюме. Цель работы: усовершенствовать лечение легкой персистирующей бронхиальной астмы на основании разработки дифференциальной программы противовоспалительной терапии. Из 120 детей сформированы 3 группы в зависимости от эффективной базисной терапии (антилейкотриеновый препарат, флутиказона пропионат или их комбинация), которая позволяла достичь контроля над заболеванием.
Результаты. Наиболее высокие концентрации лей-котриенов С4/Б4/Е4 в сыворотке наблюдались у детей 3-й группы, даже после лечения они были выше, чем у детей контрольной группы. При уровне лейкотриенов 500—1000 пг/мл шансы достичь контроля над бронхиальной астмой с помощью антилейкотриенового препарата были в 5,9 раз выше в сравнении с ингаляционными глюкокортикостероидами (95% доверительный интервал 2,01—18,2). При концентрации лейкотриенов (С4/Б4/Е4) свыше 1000 пг/мл максимально эффективным оказалось комбинированное лечение по сравнению с антилейко-триеновым препаратом (отношение шансов (ОЯ) = 6,7; С195% 2,5—17,8) и флутиказона пропионатом (ОЯ = 83,3; С195% 9,9-667,9).
Выводы. Антилейкотриеновый препарат в качестве монотерапии показан детям 6-7 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой при сывороточных уровнях лейкотриенов от 500 до 1000 пг/мл. При уровне лейкотриенов ниже 500 пг/мл целесообразно назначать флутиказона про-пионат, выше 1000 пг/мл — комбинацию антилейкотриено-вого препарата и ингаляционного глюкокортикостероида.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные глю-кокортикостероиды, антилейкотриеновые препараты, дети.
NedelskaS.M., Kuznietsova O.D., Raskina K.V. Zaporizhzhia State Medical University, Zaporizhzhia, Ukraine
CURRENT APPROACHES TO THE CHOICE OF BASIC THERAPY
FOR MILD PERSISTENT BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN
Summary. Objective of the Study: improving the treatment of mild persistent bronchial asthma based on the development of differential program for antiinflammatory therapy. Of 120 children we have formed 3 groups depending on the effective basic therapy (leukotrien modifier, fluticasone propionate or their combination), which made it possible to achieve control of the disease.
Results. The highest concentrations of leukotrienes in blood serum were observed in children of the 3rd group, they were higher even after treatment, than in children from the control group. At the level of leukotrienes from 500 to 1000 pg/ml chances of achieving bronchial asthma control using leukotrien modifier were 5.9 times higher compared with inhaled glu-cocorticosteroids (CI95% 2.01—18.2). And when the level of leukotrienes (C4/D4/E4) exceeded 1000 pg/ml, combination therapy is more effective than treatment with leukotrien modifier (odds ratio (OR) = 6.7; CI95% 2.5-17.8) and fluticasone propionate (OR = 83.3; CI95% 9.9-667.9).
Conclusions. Leukotrien modifier as monotherapy is indicated to 6-7-year-old children with mild persistent bronchial asthma and serum levels of leukotrienes from 500 to 1000 pg/ml. At the level of leukotrienes below 500 pg/ml it is advisable to administer fluticasone propionate, above 1000 pg/ml — combination of leukotrien modifier and inhaled corticosteroid.
Key words: bronchial asthma, inhaled glucocorticosteroids, leukotrien modifiers, children.
