CC BY
177
12. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. 2012 ACCF/ AHA/ ACP/ AATS/ PCNA/ SCAI/ STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Inter-
ventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18; 60 (24): e44-e164.
13. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949-3003.
О
tC
О
I—
LO
н
е
ц а
-Û
н
S р
Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции
О.С.Левин
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Смешанная деменция возникает в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов.В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгей-мера и цереброваскулярного заболевания; предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к лечению.
Ключевые слова: смешанная деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, диагностика, лечение.
Current Approaches to Diagnostics and Treatment of Mixed Dementia
O.S.Levin
Neurology Department, Russian Medicine Academy of Postgraduate Training, Moscow
Mixed dementia results from two orseveral simultaneous pathological processes. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from a combination of Alzheimer's disease and cerebrovas-cular disease, proposes diagnostic criteria for mixed dementia, and discusses rational approaches to treatment.
Key words: mixed dementia, vascular dementia, Alzheimer's disease, diagnostics, treatment.
Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и неко-
торые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это «отозвалось» явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания БА и церебровас-кулярного заболевания, предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.
Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания, в литературе можно встретить примеры и других вариантов смешанной деменции, возникающих при сочетании:
• БА с болезнью телец Леви («вариант БА с тельцами Леви»);
• болезни телец Леви с цереброваскулярным заболеванием;
• последствий черепно-мозговой травмы с церебро-васкулярным или дегенеративным заболеванием и т.д. [2, 10, 12, 22, 29, 35]. У некоторых пациентов возможно сочетание не двух, а трех патологических процессов, например, БА, нейродегенерации с формированием телец Леви и цереброваскуляр-ного заболевания.
Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярное заболевание
Точная распространенность смешанной деменции неизвестна. Согласно патоморфологическим данным, смешанная деменция может составлять от 6 до 60% случаев деменции [29, 23]. Согласно J.Schneider и соавт. (2008), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% случаев - деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями, и лишь в 12% случаев - с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патомор-фологических исследований, не менее 50% больных с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается не ясно. С другой стороны, около 80% больных с сосудистой деменцией имеют аль-цгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у трети больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37].
Вероятность выявления смешанной патоморфоло-гии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать «чистые» формы заболеваний, то де-
Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, член исполнительного комитета Европейской секции Movement Disorders Society, Член Правления Всероссийского общества неврологов, член Президиума Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
менция, начавшаяся в сенильном возрасте, особенно часто имеет смешанную природу [21].
Столь частое сочетание БА и цереброваскулярно-го заболевания может объясняться различным образом. Прежде всего, общностью факторов риска - артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, ги-перлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия предрасполагают к развитию не только сосудистого поражения мозга, но и БА (хотя при БА латентный период их действия может быть существенно выше) [4, 16]. Эпидемиологические исследования также показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА [5, 11, 31].
Взаимоотношения сосудистого и дегенеративного процессов
Дегенеративные и сосудистые изменения могут:
• не вступать во взаимодействие, если один или оба компонента оказываются асимптомными;
• оказывать аддитивное действие (клиническая картина становится итогом суммации проявлений обоих процессов);
• оказывать синергическое действие (проявление одного патологического процесса усиливает проявления другого, либо оба процесса взаимно усиливают проявления друг друга);
• оказывать конкурирующее действие (симптоматика одного патологического процесса «маскирует» проявление другого патологического процесса).
У пожилых людей, не страдающих деменцией, часто встречаются асимптомные микроваскулярные изменения и некоторые альцгеймеровские изменения, например, сенильные бляшки, связанные с отложением амилоида. В связи с этим даже констатация наличия сосудистых и дегенеративных изменений при патоморфологическом исследовании сама по себе, по-видимому, еще не дает оснований для диагностики смешанной деменции. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем может свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [23]. Согласно И.КаЬпа и соавт. (2004), смешанную демен-цию следует констатировать при наличии, по меньшей мере, трех инфарктов мозга и нейрофибрил-лярных клубочков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку - начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией [23]. К.|еШ^ег (2010) на основании патоморфологи-ческого обследования более тысячи пациентов с де-менцией, пришли к выводу, что у пациентов с БА значительно чаще встречаются цереброваскуляр-ные изменения, чем при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. Более того, при БА они, по-видимому, существенно не влияют на уровень когнитивного снижения (за исключением случаев тяжелого мультифокального сосудистого поражения мозга) [22].
С другой стороны, смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений [10]. Важность взаимодействия дегенеративных и сосудистых про-
цессов была показана в ряде исследований, определивших, что стойкость когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от выраженности церебральной атрофии, нежели от размеров или локализации инфаркта [24, 37]. Описаны случаи, когда инсульт лишь способствовал выявлению субклинически протекавшего до этого дегенеративного заболевания - суммарный объем поражения в этом случае преодолевал порог клинического проявления деменции.
В других случаях дегенеративные и сосудистые процессы могут вызывать поражение одних и тех же нейронных кругов, но на разных уровнях, инфаркты в этом случае обычно локализуются в стратегических зонах мозга. Так, сосудистое поражение дорсомедиальной области таламуса, связанной с холинергическими нейронами переднебазальных отделов, и в первую очередь с ядром Мейнерта, может усугублять дефект у больных с субклинически развивающейся БА. Хотя, при чистых поражениях таламуса дефект бывает относительно ограниченным и связанным преимущественно с нарушением внимания [34].
Современные представления о механизмах развития БА и сосудистой деменции позволяют предполагать, что взаимодействие между сосудистым и дегенеративным процессами выходит за рамки аддитивного эффекта и приобретает характер синергизма за счет взаимодействия на уровне промежуточных звеньев патогенеза. В результате цереброваскуляр-ное заболевание и БА могут формировать своего рода порочный круг, основными патогенетическими звеньями которого являются: снижение реактивности микрососудов (наблюдаемое как при церебро-васкулярной патологии, так и, в меньшей степени, при БА), ишемия, нейрогенное воспаление, нарушение клиренса и накопление бета-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а, с другой стороны, приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [9, 18]. Указанный порочный круг предопределяет более обширное поражение мозгового вещества при смешанной деменции [19, 34, 42].
Особым вариантом смешанной деменции, по мнению ряда авторов, следует считать случаи БА, при которых имеются диффузные изменения перивент-рикулярного белого вещества, которые в одних случаях могут быть связаны с сопутствующим церебро-васкулярным заболеванием (например, гипертонической микроангиопатией), а в других - отражать наличие церебральной амилоидной ангиопатии. И в том, и другом случае поражение мозга может быть представлено не только ишемическими изменениями, но и макро- или микрокровоизлияниями, которые могут вносить свой вклад в когнитивное снижение [20, 22]. Модель, когда один патологический процесс «маскирует» клинические проявления другого патологического процесса, отмечена у пациентов, одновременно имеющих признаки альцгейме-ровского процесса и дегенерации с формированием телец Леви. У больных с сопутствующими альцгей-меровскими изменениями были менее выражены некоторые типичные клинические проявления дегенерации с тельцами Леви.
Как клинически диагностировать смешанную деменцию?
Смешанную деменцию принято диагностировать при одновременном выявлении клинических и/или нейровизуализационных признаков как БА, так и
о
го
.а
.сх
цереброваскулярного заболевания [32]. Однако простая констатация одновременного наличия сосудистых очагов (как ишемических, так и геморрагических) или лейкоареоза и церебральной атрофии, по данным КТ или МРТ, не может служить основанием для диагностики смешанной деменции, так как, например, инсульт может лишь сопутствовать БА, не сказываясь существенным образом на когнитивных функциях пациента. Тем более, нет оснований для ее диагностики у пациента с клиникой БА, если у того выявляются сосудистые факторы риска (например, артериальная гипертензия) или атеросклероти-ческий стеноз сонных артерий, либо имеются анамнестические указания на инсульт, не подтверждаемые данными нейровизуализации [32].
По-видимому, диагностика смешанной деменции оправдана лишь в том случае, когда, исходя из концепции одного заболевания, невозможно объяснить клиническую картину или особенности течения процесса у данного пациента.
Следует учитывать, что БА - более скрыто протекающий процесс, который не проявляется драматической картиной инсульта или легко выявляемыми специфическими изменениями на КТ и МРТ. Тем не менее, о его наличии можно судить по характерному когнитивному профилю, отражающему преимущественное вовлечение височно-теменных структур, прогрессирующему течению заболевания c характерной эволюцией нейропсихологического статуса. О возможности БА следует подумать и при наличии в семейном анамнезе указаний на это заболевание [4].
По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве
случаев скорее ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Таким образом, наличие «сосудистого компонента» может способствовать более раннему дебюту БА, развитию более выраженного дизрегуляторного (лобного) дефекта, однако на более позднем этапе развития именно аль-цгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и ней-ропсихологический профиль [5, 12, 17, 22, 25].
В соответствие с этим находятся данные D.Lisbon и соавт. (2008), согласно которым у пациентов с обширным лейкоарезом выявляется нейропсихологи-ческий профиль, характерный для ДЭП, то есть выраженный дизрегуляторный дефект при относительной сохранности памяти (оцениваемой не по воспроизведению, а по узнаванию), тогда как для пациентов с легким лейкоареозом характерно обратное соотношение: выраженное снижение памяти при умеренном нарушении выполнения тестов, оценивающих психический контроль, что более характерно для БА [25]. Можно полагать, что развитием смешанной деменции можно объяснить феномен «альцгеймеризации» нейропсихологического профиля у части пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией [4].
Важное диагностическое значение может иметь скорость когнитивного снижения. Уже упоминались результаты метаанализа G.Frisoni и соавт. (2007), приростом выраженности лейкоэнцефалопатии (лейкоареза) можно объяснить снижение оценки по Краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE) в среднем на 0,28 баллов в год (для сравнения: при естественном старении оценка по MMSE в год снижается менее чем на одну тысячную балла, то есть остается практически стабильной, а при БА снижается примерно на 3 балла)
Информация о препарате
НЕЙРОКС (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) Этилметилгидроксипиридина сукцинат Раствор для в/в и в/м введения, 50 мг/мл
О
сС
о
I—
1.П
го
-О
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Этилметилгидроксипиридина сукцинат является ингибитором свобод-норадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим анти-гипоксическим, стрессопротективным, ноотропным, противосудорож-ным и анксиолитическим действием. Механизм действия обусловлен антиоксидантным и мембранопротекторным свойствами. Подавляет пе-рекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисму-тазы, повышает соотношение липид-белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов, что способствует их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Повышает концентрацию в головном мозге дофамина. Усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением аденозинтрифосфорной кислоты и креатин-фосфата, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий. Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими лекарственными средствами). Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности.
Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, уменьшает зону некроза, восстанавливает и/или улучшает электриче-
скую активность и сократимость миокарда, а также увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии, повышает антиангинальную активность нитропрепаратов, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности. Стрессопротекторное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов «сон-бодрствование», нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических изменений в различных структурах головного мозга.
Обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме, устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, корректирует поведенческие и когнитивные нарушения. Под влиянием этилметилгидроксипиридина су-кцината усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.
ПОКАЗАНИЯ
Острые нарушения мозгового кровообращения (в составе комплексной терапии); дисциркуляторная энцефалопатия; нейроциркуляторная дис-тония; легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза; тревожные состояния при невротических и неврозоподобных состояниях; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими лекарственными средствами.
Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
[17]. Не удивительно, что по результатам проспективных исследований, смешанная деменция по скорости когнитивного снижения занимает промежуточное положение между БА, характеризующейся более высокой скоростью когнитивного снижения (2-4 балла по MMSE в год) и чисто СД (0,5-1,0 балла в год) [17].
С другой стороны, не всегда явным является и це-реброваскулярный процесс, который, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрытно, без эпизодов инсульта, но, тем не менее, ускорять дебют или видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае ней-ропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности, и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [32, 33]. Хотя методы нейровизуализации играют ключевую роль в выявлении сосудистого компонента смешанной деменции, некоторые микроваскулярные поражения (например, корковые микроинфаркты) остаются «невидимыми» для современных методов структурной нейровизуализации и могут выявляться лишь при патоморфологическом исследовании [28, 42]. Это размывает клинико-нейровизуализационные корреляции и затрудняет выявление смешанного характера деменции. Затрудняет нозологическую диагностику деменции и существование атипичных форм БА, прежде всего ее «лобной формы», характеризующейся ранним развитием регуляторных когнитивных нарушений [41].
В клинической практике смешанную деменцию чаще всего диагностируют в 3 ситуациях. Во-первых, при быстром нарастании когнитивного дефекта после перенесенного инсульта у больного, ранее страдавшего БА. Во-вторых, при развитии прогрессирующей деменции с выраженным корковым (ви-сочно-теменным) компонентом в течение нескольких месяцев после перенесенного инсульта у исходно сохранного больного (уже упоминалось, примерно в трети случаев постинсультная деменция объясняется присоединением или ускорением развития альцгеймеровской дегенерации). В-третьих, смешанная деменция может характеризоваться параллельным развитием диффузного ишемического поражения глубинных отделов белого вещества больших полушарий и дегенерации височной доли, которые можно выявить с помощью нейровизуализа-ции [3, 4].
Еще раз следует подчеркнуть, что основным принципом диагностики смешанной деменции должно быть соответствие между характером, степенью и локализацией нейровизуализационных изменений и клиническими (когнитивными, поведенческими, двигательными) нарушениями - с учетом установленных клинико-нейровизуализационных корреляций. Например, выраженности атрофии височно-теменной области и гиппокампа должны соответствовать определенные нарушения памяти, речи и зрительно-пространственных функций, а наличию лейкоареоза - когнитивные или двигательные нарушения подкоркового (лобно-подкоркового) типа [39]. Кроме того, важное значение имеет оценка течения: например, несоразмерная сосудистому очагу стойкость остро развившихся когнитивных нарушений также указывает на возможность смешанной деменции. Таким образом, одновременный анализ клинических и нейровизуализационных про-
явлений способствует диагностике «смешанной» деменции и оценке «вклада» каждого из заболеваний в итоговую клиническую картину.
Основываясь на этих данных, критерии смешанной деменции в наиболее общем виде могут быть сформулированы следующим образом:
1) Наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на церебровас-кулярное заболевание.
И/или
2) Сочетание МРТ изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и СД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваску-лярного заболевания недостаточны для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита [4].
Признаки, которые могут свидетельствовать в пользу смешанной деменции у пациентов с явной клинической картиной БА или цереброваскулярно-го заболевания, суммированы в таблице.
Сходный подход был предложен в 2010 г. уже упоминавшейся международной группой экспертов во главе с B.Dubois [12]. Согласно ему, «смешанную БА» следует диагностировать, если типичный клинический фенотип БА с одним или несколькими элементами, в том числе анамнестическими указаниями на недавний или ранее перенесенный инсульт, рано развивающиеся нарушения ходьбы или паркинсонизм, психотические нарушения или когнитивные флуктуации, достаточно выраженные нейровизуализационные признаки цереброваску-лярного заболевания.
Предполагалось, что выявление биомаркеров БА и других дегенеративных деменций (например, уровня бета-амилоида и тау-протеина в ЦСЖ) в будущем позволят точнее устанавливать диагноз смешанной деменции. Однако, согласно недавним публикациям, даже при чистой сосудистой деменции возможно выявление в ЦСЖ повышенного уровня общего тау-протеина, что считалось типичным для БА. Хотя низкий уровень бета-амилоида скорее свидетельствует в пользу БА или смешанной деменции с альцгеймеровским компонентом, его дифференциально-диагностическая значимость в должной мере не оценена. Таким образом, указанные биомаркеры несомненно могут способствовать ранней диагностике БА, дифференцируя ее с возрастной нормой, однако их значимость в дифференциальной диагностике БА, сосудистой и смешанной деменции на сегодняшний день остается неясной.
Принципы лечения
Исходя из общих соображений лечение смешанной деменции должно быть направлено на все выявляющиеся у больного патологические процессы [43]. Даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, как и при чисто сосудистой деменции. Соответственно лечение должно включать меры по коррекции сосудистых факторов риска, включая применение гипотензивных средств, статинов и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов (например, антиагреганты) [4, 26, 43]. Особое значение может иметь применение статинов, которые не только способствуют нормализации липидного профиля, но и, как показывают экспериментальные
о
Ln
го
-О
.CP
Признаки, свидетельствующие в пользу смешанной деменции (Левин О.С., 2008)
I. Доминирующие (более явные) клинические признаки II. Дополнительные признаки, свидетельствующие в пользу смешанного процесса
Признаки болезни Альцгеймера А. Признаки, позволяющие заподозрить смешанную деменцию • Наличие артериальной гипертензии и других сосудистых факторов риска • Анамнестические указания на перенесенную транзиторную ишемическую атаку или инсульт • Инструментальные признаки поражения мозговых сосудов (по данным УЗДГ, МР ангиографии) или вещества мозга (инфаркты, лакуны, лейкоареоз) Б. Признаки, подтверждающие смешанную деменцию (при наличии как минимум 1 признака из группы А)
Атипичные для БА клинические признаки: • Периоды внезапного ухудшения, длительной стабилизации, спонтанного улучшения • Диспропорционально выраженные регуляторные нарушения, связанные с дисфункцией лобной коры • Раннее развитие апатии и депрессии • Раннее развитие нарушений ходьбы и постуральной устойчивости, нейрогенных нарушений мочеиспускания
Признаки цереброваскулярного заболевания (инсульта и/или дисциркуляторной энцефалопатии) • Когнитивные нарушения, свойственные БА, которые невозможно объяснить локализацией и распространенностью сосудистых изменений (по данным КТ и МРТ) • Прогрессирующий когнитивный дефицит, не коррелирующий с локализацией и динамикой сосудистых изменений, по данным КТ или МРТ
о сС
о
I—
Ln
го
-О
.О.
данные, оказывают противовоспалительный и анти-тромбогенный эффект, снижают накопления бета-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность мозговых сосудов.
Вместе с тем, серия исследований, оценивающих эффективность гипотензивных средств, статинов, аспирина у больных с уже развившейся БА дала отрицательные результаты [16, 26, 43]. Фактором риска деменции является также гипергомоцистеине-мия, которую можно корригировать с помощью фо-лиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Хотя роль гомо-цистеина как фактора риска как сосудистой, так и дегенеративной деменции хорошо доказана, до сих пор не удается доказать, что снижение уровня гомо-цистеина сопровождается уменьшением риска це-реброваскулярных поражений и когнитивных нарушений. Это приводит к выводу о том, что гиперго-моцистеинемия может быть скорее маркером повышенного риска деменции, чем ее причиной.
Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при смешанной деменции можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярных единиц при микроваскулярной патологии. На настоящий момент в эксперименте показано, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензи-новых рецепторов, а также холиномиметики способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается не ясным. Анти-оксиданты (в частности Нейрокс), которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и кровоснабжающих их мелких сосудов [43].
К сожалению, на данный момент нет доказанных возможностей этиопатогенетического воздействия на дегенеративный компонент смешанной демен-ции, которые бы, по меньшей мере, замедляли процесс дегенерации и гибель клеток [1, 4, 36]. Несмотря на широкую популярность так называемых «ва-зоактивных средств», их роль в лечении смешанной деменции остается не доказанной. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания вызывает серьезные сомнения. Ослабление реактивности пораженных мелких сосудов может быть серьезным препятствием на пути их лечебного эффекта.
Тем не менее, современные антидементные препараты (ингибиторы холинэстеразы и мемантин) дают
возможность замедлить процесс когнитивного снижения и отсрочить развитие поведенческих нарушений и полной утраты бытовой автономии у пациентов с БА. Указанные препараты, как показывают контролируемые исследования, способны также уменьшить когнитивный дефицит, свойственный сосудистой деменции [36, 43].
Основанием для применения ингибиторов холин-эстеразы при БА служит выявленный при этом заболевании дефицит холинергической системы [1]. В отношении цереброваскулярной патологии данные о состоянии холинергической системы более разноречивы [27, 28]. Как показывают некоторые исследования, дефицит холинергической системы более или менее предсказуемо обнаруживается при цереброваскулярной патологии только при наличии дополнительных альцгеймеровских изменений [7, 43]. В связи с этим, применение ингибиторов холин-эстеразы у пациентов со смешанной деменции представляется перспективным.
На данный момент в контролируемых клинических испытаниях при смешанной деменции доказана эффективность ингибитора холинэстеразы га-лантамина, который также усиливает холинергиче-скую передачу за счет модуляции центральных Н-холинорецепторов [13, 14]. Анализ результатов исследования ривастигмина у пациентов с сосудистой деменцией показал, что препарат был более эффективным в тех случаях, когда деменция более вероятно носила смешанный характер (у пациентов старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей) [7]. Однако и в этой категории больных ривастигмин скорее улучшал когнитивные функции, нежели состояние повседневной активности.
Приведенные данные подтверждают, что холинер-гический дефицит у пациентов с сосудистой демен-цией скорее отражает наличие сопутствующего аль-цгеймерровского компонента. С другой стороны, в одном из более ранних исследований ривастигмина было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что дополнительно обосновывает применение холиномиметических средств при смешанной деменции [15].
Помимо влияния на когнитивные функции, как показывают экспериментальные данные, холиноми-метики могут тормозить накопление бета-амилоида и формирование амилоидных отложений в мозге, способствующих «альцгеймеризации» когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, защищать культуры клеток от токсического действия
амилоида и свободных радикалов, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилатирующий эффект на сосуды коры головного мозга [36]. Более того, показано, что холинергические средства способны повышать реактивность мелких сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент их действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота -ключевое звено регуляции тонуса сосудов [8]. Кроме того, холиномиметики могут воздействовать на еще одно промежуточное звено сосудистого и дегенеративного процесса - процесс нейровоспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинапти-ческого) ацетилхолина может быть ослаблен [36].
В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 мес показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой демен-ции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге, по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микровас-кулярной и смешанной деменцией [30, 40].
Одним из перспективных подходов, способных повысить эффективность лечения смешанной де-менции, является применение предшественников ацетилхолина, в частности холина альфосцерата (Церетона). Группа предшественников ацетилхоли-на, которые исторически были первыми холиноми-метическими средствами, стали применяться при когнитивных нарушениях. Тем не менее, клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения - холина и фосфатидилхолина -оказались безуспешными (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гема-тоэнцефалический барьер.
Препараты второго поколения (в том числе холина альфосцерат) лишены этого недостатка. Холина аль-фосцерат, попадая в организм, расщепляется на хо-лин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и электрической нейтральности холин, освобождаемый при распаде холи-на альфосцерата, проникает через гематоэнцефали-ческий барьер и участвует в биосинтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинерги-ческой активности как за счет увеличения синтеза ацетилхолина, так и его высвобождения.
Согласно экспериментальным данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхо-лина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Наряду с препаратами некоторых других групп (серотонинергическими антидепрессантами, малыми дозами леводопы), холина альфосцерат способен стимулировать активность прогениторных клеток в гиппокампе и субвентри-кулярной зоне и процессы неонейрогенеза. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при постинсультной деменции, в том числе в комбинации с ингибиторами холинэстеразы и мемантина. Аналогичный подход может быть перспективен и при смешанной деменции [4].
Литература
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: 2003; 319.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. М.: 2002; 85.
3. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд. мед наук. М.: 1996.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009; 255.
5. Ферстл Г., Мелике А., Вейхель К. Деменция. Пер с нем. М.: Медпресс-информ, 2010; 250.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; 11: Прил. 1: 4-13.
7. Ballard C., Sauter M., Scheltens P. et al. Efficacy, safety and taxability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Current Medical Research and Opinion. 2008; 24:2561-2574.
8. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N.et al. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Alzheimer's disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke. 2007; 38: 3186-3192.
9. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of Alzheimer disease? Neurology. 2007; 68: 1730-1732.
10. Blessed G., Tomlinson B.E., Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. Br. J. Psychiatry. 1968; 114: 797-811.
11. Bruandet A., Richard F., Bombois S. Alzheimer disease with cere-brovascular disease compared with Alzheimer disease and vascular dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009; 80: 133-139.
12. Dubois B., Feldman H., Jacova C. et el. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurology. 2010; 9: 1118-1127.
13. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cere-brovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1283-1290.
14. Erkinjuntti T., Kurz A., Small G.W. et al. An open-label extension trial of galantamine in patients with probable vascular dementia and mixed dementia. Clin Ther. 2003; 25: 1765-1782.
15. Erkinjuntti T., Skoog I., Lane R., Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer's disease and concurrent hypertension. Int. J. Clin. Pract. 2002; 56: 791-796.
16. Feldman H.H., Doody R.S., Kivipelto M. et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2010; 74: 956-964.
17. Frisoni G.B., Galluzzi S., Pantoni L. et al. The effect of white matter lisions on cognition in the elderly. Nat.Clin.Pract.Neurology. 2007; 3: 620-627.
18. Girouard H., ladecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease. J.Appl.Physi-ol. 2006; 100: 328-335.
19. ladecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 347-360.
20. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol (Berl). 2007; 113: 349-388.
21. Jellinger K.A., Attems J. Is there pure vascular dementia in old age? J Neurol Sci. 2010; 299; 150-155.
22. Jellinger K.A. Prevalence and Impact of Cerebrovascular Lesions in Alzheimer and Lewy Body Diseases. Neurodegenerative Dis. 2010; 7: 112-115.
23. Kalaria R.N., Kenny R.A., Ballard C. et al. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia. J. Neurol Sci. 2004; 226: 75-80.
24. Leys D., Неnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Post-stroke dementia. Lancet Neurol. 2005; 752-759.
25. Libon D., Price C., Giovannetti T et al Linking MRI hyperintensities with patterns of neuropsychological impairment. Stroke. 2008; 39: 806-813.
26. McGuinness B., Todd S., Passmore A. P. et al. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 4-5.
О
LH
X
J
ro
-Û X
s
.CP
27. Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology. 2003; 60: 1183-1185.
28. O'Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurology. 2003; 2: 89-98.
29. O'Connor D. Epidemiology. / A.Burns et al (eds). Dementia. 3-d ed. New York, Holder Arnold, 2005; 16-23.
30. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Sfbffler A, et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33: 1834-1839.
31. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology. 2000; 54: 447-451.
32. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993; 43: 250-260.
33. Román GC, Royall DR. Executive control function: a rational basis for the diagnosis of vascular dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1999; 13: Suppl 3: 69-80.
34. Roman G.C., Kalaria R.N. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiol aging. 2006; 27: 1769-1785.
35. Schneider J.A., Arvanitakis Z., Bang W., Bennett D.A. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology. 2007; 69: 2197-2204.
36. Shanks M., Kivipelto M., BullockR. Cholinesterase inhibition: is there evidence for
disease-modifying effects? Current Medical Research and Opinion. 2009; 25: 2439-2446.
37. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A., et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun Study. JAMA. 1997; 277: 813-817.
38. Sparks D.L., Sabbagh M.N., Connor D.J., et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol. 2005; 62: 753-757.
39. Staekenborg S., Van der Flier W., Van Straaten E. et al. Neurological signs in relation of type of cerebrovascular disease in vascular dementia. Stroke. 2008; 39: 317-322.
40. Wilcock G., Mtbius H.J., Sttffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 297-305.
41. Woodward M., Brodaty H., Boundy K. Does executive impairment define a frontal variant of Alzheimer's disease? International Psy-chogeriatrics. 2010; 22: 1280-1290.
42. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc. 2002; 50: 1431-1438.
43. Zekry D., Gold G. Management of Mixed Dementia. Drugs and Aging. 2010; 27: 715-728.
VH
О
С^
С^
vH
о 1—
LO
О 1
^
1-
<и
J
го
1=
JS
-О
>
46
Пациенты, длительно получающие оральные антикоагулянты: мост-терапия при проведении некоторых видов хирургических операций и инвазивных процедур
Н.В.Стуров, Э.В.Величко Российский университет дружбы народов,
Москва
В статье обсуждается вопрос мост-терапии - временной отмены оральных антикоагулянтов (варфа-рина и аценокумарола) при проведении некоторых хирургических операций и инвазивных процедур. Целью мост-терапии является снижение риска кровотечения с сохранением должной тромбопрофилак-тики. Приводятся особенности протоколов мост-терапии при стоматологических хирургических вмешательствах, при гастро- и колоноскопии и ряде операций, не относящихся к категории больших хирургических вмешательств. Приводятся результаты
изучения эффективности и безопасности бемипари-на при проведении мост-терапии, в том числе результаты исследования BERTA, рандомизированного двойного слепого по дизайну, в котором бемипарин сравнивался с нефракционированным гепарином.
Ключевые слова: оральные антикоагулянты, мост-терапия, профилактика тромбозов, хирургическая стоматология, инвазивные процедуры, хирургия, бемипарин.
Patients Receiving Long-term Oral Anticoagulant Treatment: Bridging Therapy to Provide Some Types of Surgery and Invasive
Procedures
N.V.Sturov, E.V.Velichko PFUR, Moscow
Paper discusses bridging therapy - temporary cessation of oral anticoagulants (acenocoumarol or warfarin) in order to provide some types of surgery on invasive procedures. The aim if bridging is to decrease the risk of bleeding maintaining proper thromboprophylaxis. It describes bridging therapy protocol for dental surgery, colonoscopy and gastroscopy and for other types of nonmajor surgery. Also it presents the results of trials on using bemiparin in bridging scheme, including BERTA randomized double-blind trial, in which effectiveness and safety of bemiparin and UFH were compared.
Keywords: oral anticoagulants, bridging therapy, thromboprophylaxis, dental surgery, invasive procedure, surgery, bemiparin.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
