CC BY
127
Н.Г. ГЕРАСИМОВА, Л.А. БАЛЫКОВА, Т.Е. ЧАШИНА, Н.А. ВАСЬКОВА
Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, г. Саранск
Современные подходы к базисной терапии бронхиальной астмы у детей
I Герасимова Наталья Геннадьевна
доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии
430032, г. Саранск, ул. Р. Люксембург, д. 15, e-mail: [email protected]
В статье представлены данные литературы о современных подходах к терапии бронхиальной астмы у детей. Отмечены критерии контроля и цели терапии бронхиальной астмы. Представлена характеристика препаратов для базисной терапии и собственный опыт лечения.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, базисная терапия.
N.G. GERASIMOVA, L.A. BALYKOVA, T.E. CHASHINA, N.A. VASKOVA
Mordovia State University names after N.P. Ogaryov, Saransk
Modern approaches to base therapy of bronchial asthma in children
The article presents the literature on contemporary approaches to the treatment of bronchial asthma in children. It is noted criteria for the control and goal of therapy of bronchial asthma. The characteristics of drugs for basic therapy and personal experience of treatment are presented.
Keywords; children, bronchial asthma, basic therapy.
УДК 616-053.2:616.248:616-085
В последние десятилетия в мире отмечается рост аллергических болезней, что связано как с изменениями социально-экономических условий жизни и улучшением диагностики, так и с влиянием экологически неблагоприятных факторов окружающей среды. Рост и омоложение бронхиальной астмы вызывает особое беспокойство, при этом темпы роста заболеваемости у детей выше, чем у взрослых [1].
Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в генезе которого играют роль многие клетки и клеточные элементы. Именно хроническое воспаление вызывает гиперреакцию дыхательных путей, приводящую к рецидивирующим эпизодам свистящего дыхания, одышки и кашлю.
Неотъемлемой частью лечения бронхиальной астмы у детей является фармакотерапия. Все препараты для медикаментозного лечения астмы делятся на два вида: препараты неотложной помощи и препараты базисной (постоянной) терапии. Основная цель терапии бронхиальной астмы у детей — достижение устойчивой ремиссии и высокого качества жизни у всех пациентов вне зависимости от степени тяжести. На современном этапе определены критерии контроля бронхиальной астмы: отсутствие симптомов бронхиальной астмы (или <2 эпизодов в неделю), ночных симптомов; ограничений повседневной активности (включая физические упражнения), потребности в препаратах
неотложной помощи (или <2 в неделю), обострений, нормальная функция внешнего дыхания [2].
Существенный прогресс в лечении бронхиальной астмы был достигнут при применении базисной терапии, направленной на устранение воспаления в бронхах. Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только в период обострения заболевания, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений бронхиальной астмы. В настоящее время общепринят «ступенчатый» подход к медикаментозному лечению бронхиальной астмы, суть которого сводится к увеличению или уменьшению объема терапии в зависимости от контроля симптомов заболевания.
Современный арсенал противовоспалительных средств, используемых для базисной терапии, включает препараты кро-могликата и недокромила натрия (кромоны), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) как в качестве монотерапии, так и в комбинации с пролонгированными бронходилататорами, глюкокортикостероиды для системного применения и антилейко-триеновые препараты. В качестве дополнительных препаратов для контроля над симптомами бронхиальной астмы применяются теофиллины длительного высвобождения и некоторые антиаллергические средства. Особое место занимает аллер-генспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Объем базисной те-
рапии определяется тяжестью бронхиальной астмы, возрастом больных детей, характером сопутствующей патологии. Важное значение имеет также соблюдение комплаенса, т.е. выполнение родителями и ребенком рекомендаций врача.
Терапевтический эффект кромонов (кромогликата натрия, недокромила натрия) связан со способностью предупреждать развитие ранней фазы аллергического ответа через торможение процесса секреции медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов за счет угнетения активности фосфодиэстеразы, накопления цАМФ и блокирования поступления кальция в клетку. Кромогликат натрия ингибирует активность клеток, участвующих в развитии воспаления (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов). Под его воздействием отмечается снижение числа эози-нофилов и подавление развития аллергического воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей, снижение бронхиальной гиперреактивности. Для предотвращения ранней фазы аллергической реакции единственная профилактическая доза является относительно эффективной. Однако для воздействия на бронхиальную гиперреактивность необходим курс не менее 1,5-2 месяцев по 1-2 ингаляции 3-4 раза в день.
Детям раннего возраста возможны ингаляции раствора препарата с помощью небулайзера масочным способом. При сохраняющихся приступах или бронхообструкции, по данным спирографии, эффективным может быть назначение комбинированных препаратов, в состав которых помимо кромогликата натрия входят симпатомиметики. Применение кромогликата натрия способствует урежению и более легкому течению приступов бронхиальной астмы, исчезновению ночных приступов бронхиальной астмы, препарат предупреждает возникновение приступов бронхиальной астмы при физическом напряжении.
Недокромил натрия представляется более специфичным для лечения воспаления бронхов при астме. Он тормозит высвобождение медиаторов аллергии, ингибирует высвобождение из провоспалительных клеток слизистой оболочки дыхательных путей лейкотриенов, хемотаксических факторов. В исследованиях in vitro показана ингибиция аккумуляции эозинофилов в легких после аллергических провокаций. In vivo кромогликат и недокромил натрия уменьшают активацию эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов, при этом недокромил натрия обладает приблизительно в 6-8 раз большей активностью, чем кромогликат натрия. Продолжительное, не менее 2 месяцев, назначение ингаляций недокромила натрия (по 2 ингаляции 2 раза в день) способствует устранению воспаления слизистой оболочки бронхов, снижению бронхиальной гиперреактивности, урежению приступов бронхиальной астмы, более легкому их течению и достижению клинической ремиссии болезни.
Препараты группы кромонов предназначены для базисной терапии легкой бронхиальной астмы у детей. Однако большинство педиатров отмечают их умеренную эффективность. Международные рекомендации терапии бронхиальной астмы исключают применение кромонов для противорецидивной терапии бронхиальной астмы в связи с их низкой эффективностью
[3]. Возможно, эффективность данных препаратов выше, но требуются дополнительные исследования.
В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля бронхиальной астмы являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). ИГКС в рекомендуемых дозах обладают выраженной противовоспалительной активностью, хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Они показаны всем больным с персистирующим течением БА. Противовоспалительный эффект связан с их способностью ингибировать синтез медиаторов воспаления, уменьшать синтез противовоспалительных цитокинов, увеличивать экспрессию Р2-адренорецепторов. При применении ИГКС отмечается обратное развитие воспаления в слизистой оболочке
бронхов, уменьшается их гиперреактивность, что способствует достижению длительной ремиссии. Проведенные исследования показали, что раннее от начала симптомов бронхиальной астмы назначение ИГКС существенно улучшает прогноз в отношении легочной функции, так как предотвращает перестройку дыхательных путей и развитие необратимых структурных изменений
[4]. Дозы ИГКС должны соответствовать степени тяжести заболевания. После достижения контроля за симптомами заболевания базисная терапия может быть изменена не менее чем через 3 месяца, должен быть определен минимальный объем терапии, необходимой для контроля заболевания. При назначении про-тиворецидивной терапии должен осуществляться постоянный мониторинг симптомов заболевания и показателей функции внешнего дыхания у детей старше 5 лет.
Группу современных ИГКС, применяемых у детей, составляют беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат. Они оказывают минимальное общее воздействие. Побочные системные эффекты препаратов редки. Риск возникновения побочных системных эффектов повышается с увеличением дозы и определяется индивидуальной чувствительностью организма, однако они значительно меньше по сравнению с системными глюкокортикостероидами. При кратковременном назначении ИГКС не имеют очевидных побочных эффектов. При длительном применении возможно развитие орального кандидоза, дисфо-нии. Результаты многолетних исследований у детей, получавших ингаляционно будесонид, беклометазон, флутиказон в средней суточной дозе, не выявлено снижения костной плотности и динамики роста по сравнению с детьми, никогда не получавшими кортикостероидов [5].
Беклометазон — ИГКС с высокой местной противовоспалительной активностью. Практически не обладает минералокорти-коидной активностью и не оказывает заметного резорбтивного действия после ингаляционного и интраназального применения. Терапевтический эффект развивается обычно через 5-7 дней терапии. При ингаляции 10-20% дозы поступает в легкие, где происходит гидролиз беклометазона дипропионата в его активный метаболит — беклометазон монопропионат. Большая часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, метаболи-зируется при первом прохождении через печень. Выпускается в виде дозированного аэрозоля и назначается детям с возраста 2 лет 2-4 раза в сутки. В настоящее время препарат обладает системой ультрамелкодисперсного распыления (система «Эко Легкое Дыхание»), обеспечивающая более глубокое проникновение лекарства в бронхи. Это позволяет использовать у детей более низкую дозу беклометазона. При недостаточной эффективности беклометазона к терапии добавляется Р2-агонисты длительного действия. Побочные эффекты беклометазона сходны с другими ИГКС (охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель или чиханье, редко — парадоксальный бронхоспазм, легко устраняемый предварительным применением бронходилатато-ров, кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей).
Будесонид обладает высокой местной противовоспалительной активностью. Он подавляет активность лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, тучных и эпителиальных клеток, уменьшает сосудистую проницаемость и отек слизистой оболочки дыхательных путей, тормозит секрецию гликопротеинов слизи подслизистыми железами. Как и другие ИГКС, будесонид повышает число активных Р2-адренорецепторов, восстанавливает реакцию бронхов на Р2-агонисты [6]. Будесонид является единственным ИГКС с доказанной возможностью применения 1 раз в день. Эфиры будесонида, сохраняющиеся в тканях дыхательных путей, действуют как депо препарата. Когда концентрация активного будесонида снижается, он медленно высвобождается из неактивного депо под действием внутриклеточных липаз. Будесонид выпускается в ингаляторе сухого порошка — тур-
бухалера, содержащего 100 или 200 мкг будесонида в одной ингалируемой дозе, используется у детей с 6 лет. Суточная доза препарата распределяется в 1-2 приема. Будесонид в виде суспензии применяют для ингаляции с помощью небулайзера. Не рекомендуется использовать ультразвуковые небулайзеры для введения суспензии будесонида. Препарат в виде суспензии используют у детей с 6-месячного возраста. При недостаточной эффективности выбранной дозы будесонида используется препарат с фиксированной комбинацией будесонид + формотерол у детей от 6 лет.
Флутиказона пропионат — ИГКС, обладающий высокой селективностью и сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и местной противовоспалительной активностью. Абсорбция препарата происходит преимущественно в легких. Флутиказо-на пропионат выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций по 50, 125 и 250 мкг препарата в одной ингаляции. В зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы флу-тиказона пропионат назначают детям старше 1 года 2 раза в сутки. У детей раннего возраста используют дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером. При недостаточной эффективности выбранной дозы препарата возможна комбинация с Р2-агонистами или повышение дозы ИГКС.
В настоящее время в качестве стартовой терапии бронхиальной астмы у детей следует использовать ИГКС в низких дозах. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы повышение эффективности противовоспалительной терапии ИГКС может быть достигнуто их комбинацией с Р2-агонистами длительного действия. Возможна также комбинация ИГКС с теофиллинами замедленного высвобождения, антилейкотриеновыми препаратами.
Использование системных глюкокортикостероидов у детей с бронхиальной астмой показано при тяжелых или длительных обострениях, в основном короткими курсами (3-5 дней). В этих случаях после достижения эффекта нет необходимости в постепенном снижении их дозы как перорально, так и парентерально. При необходимости длительного лечения предпочтение отдается пероральным глюкокортикостероидам, таким как пред-низолон или метилпреднизолон, обладающим минимальным минералокортикоидным эффектом. При длительной терапии пероральные глюкокортикостероиды следует назначать с учетом суточного ритма.
Ингаляционные Р2-агонисты длительного действия включают формотерол и сальметерол, они имеют продолжительность действия более 12 часов. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофи-лов и снижение бронхиальной гиперреактивности. Сальметерол может применяться у детей старше 4 лет. Доза сальметерола не должна превышать 100 мкг/сут. Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован по необходимости у детей с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения. Формотерол применяют у детей старше 5 лет. Ингаляционные Р2-агонисты длительного действия следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА, что приводит к лучшему эффекту, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более.
У детей с плохо контролируемой персистирующей бронхиальной астмой в качестве базисной терапии предпочтение отдается комбинированным препаратам, содержащим ИГКС и Р2-агонист пролонгированного действия. Фиксированная комбинация ИГКС и Р2-агониста пролонгированного действия в одном ингаляторе
обладает синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровне. Глюкокортикостероиды снижают толерантность Р2-рецепторов и повышают синтез Р2-рецепторов в бронхах, а пролонгированные Р2-агонисты стимулируют неактивные глюкокортикостероидные рецепторы. Терапия данными препаратами имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с одновременным применением двух препаратов в отдельных ингаляторах.
На сегодня известно два препарата с фиксированной комбинацией: будесонид + формотерол и флютиказон + сальметерол. Комбинация будесонид + формотерол (симбикорт) выпускается в виде порошкового ингалятора «Турбухалер», каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола или 80 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола. Препарат применяют у детей от 6 лет по 1-2 ингаляции 1-2 раза в сутки. Сочетание фармакологических свойств будесонида и формотерола в одном ингаляторе, а именно выраженный противовоспалительный и длительный бронхорасширяющий эффект, позволяет использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, а также при ухудшении состояния для поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы. Бронхолитиче-ское действие наступает в течение 1-3 минут после ингаляции и сохраняется 12 часов. Существует фиксированный режим дозирования препарата, который не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом и гибкий режим дозирования, что дает возможность временно изменять дозу в зависимости от особенностей течения бронхиальной астмы. Препарат рекомендован к применению у детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Фиксированная комбинация будесонид + формотерол эффективно снижает количество обострений бронхиальной астмы, улучшает показатели функции легких, хорошо переносится пациентами.
Комбинация флютиказон + сальметерол (серетид) применяется у детей с 4 лет. Выпускается в виде порошкового ингалятора «Мультидиск», каждая доза которого содержит 50 мкг сальметерола в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флути-казона пропионата, и в виде дозированного аэрозоля для ингаляций, каждая доза которого содержит 25 мкг сальметерола в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата. Эффективность и безопасность данной комбинации препаратов у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях [7].
Антилейкотриеновые препараты рекомендованы к использованию в качестве самостоятельной или усиливающей терапии в базисной терапии бронхиальной астмы в большинстве возрастных групп [7]. Антилейкотриеновые препараты представляют собой высокоселективные антагонисты рецепторов цистеини-ловых лейкотриенов субтипа 1 — монтелукаст (сингулар), за-фирлукаст (аколат) или ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон). Антилейкотриеновые препараты обладают противовоспалительным свойством (тормозят синтез провоспалительных цитокинов), ингибируют раннюю и позднюю фазы астматического ответа, неспецифической гиперреактивности, оказывают умеренное бронходилатирующее действие. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть использованы при бронхиальной астме у детей по следующим показаниям: легкая персистирующая бронхиальная астма в качестве монотерапии; для усиления терапии ингаляционными ГКС; в качестве резервной превентивной терапии при снижении дозы ингаляционных ГКС; для снятия обострений пыльцевой, аспириновой бронхиальной астмы и предупреждения обострения астмы физического усилия. Применение антилейкотриеновых препаратов в виде монотерапии
возможно при персистирующей легкой бронхиальной астме. Проведены исследования, свидетельствующие об эффективности монтелукаста для усиления противовоспалительной ингаляционной терапии ГКС в случаях недостаточной эффективности последних при среднетяжелой астме [8]. Антилейкотриеновые препараты могут быть эффективными при бронхиальной астме физического напряжения и связанной с непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, а также при аллергических ринитах.
Монтелукаст выпускается в таблетках по 10 мг, покрытых оболочкой, жевательных таблетках — 5 мг. Монтелукаст назначают 1 раз в день: детям от 6 до 14 лет по 5 мг, подросткам старше 15 лет по 10 мг. Применение монтелукаста у детей и подростков с бронхиальной астмой способствует урежению приступов бронхиальной астмы, более легкому их течению, улучшению показателей функции внешнего дыхания.
Под нашим наблюдением находились дети с бронхиальной астмой, которые получали стационарное лечение в отделении аллергологии. В исследование вошли 25 детей в возрасте от 5 до 14 лет, получавших в качестве базисной терапии флутиказона пропионат в средней терапевтической дозе (250-500 мкг в сутки) и монтелукаст в суточной дозе 5 мг, и 25 детей, получавших в качестве базисной терапии только флутиказона пропионат в средней терапевтической дозе (контрольная группа). Длительность пребывания детей в стационаре составила 12±1,4 дня. Оценка эффективности терапии проводилась по выраженности симптомов бронхиальной астмы, потребности в бронходилатато-рах короткого действия, изменениям функциональных показателей дыхания (показатели спирографии — форсированный выход за 1 секунду (ОФВ1) и показатель пикфлоуметрии — пиковая скорость выхода (ПСВ).
Сравниваемые группы детей, находившихся на стационарном лечении с диагнозом бронхиальная астма, были однородны по возрасту, степени тяжести заболевания, давности заболевания и выраженности исходных симптомов. В результате проведенного исследования у большинства детей, получавших в качестве базисной терапии монтелукаст в сочетании с ИГКС (флутика-зоном пропионатом), удалось достичь состояния соответствующего критериям эффективности терапии бронхиальной астмы. Применение монтелукаста для усиления базисной терапии у детей позволяет достичь контроля над клиническими симптомами бронхиальной астмы в более короткие сроки по сравнению с детьми, получающими только флутиказона пропионат. Монте-лукаст позволяет достичь контроля над симптомами бронхиальной астмы, не увеличивая среднюю терапевтическую суточную дозу ИГКС. Использование монтелукаста для усиления базисной терапии значительно улучшает показатели функции внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1).
В последние годы у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой с успехом применяется омализумаб. Препарат связывается с 1дЕ и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного 1дЕ, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества Рсг^-рецепторов на поверхности базофилов. При применении препарата у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни на фоне терапии препаратом сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо [9]. Омализумаб применяют подкожно. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной
концентрации иммуноглобулина E (IgE) в МЕ/мл, измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента. В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели.
Аллергенспецифическая иммунотерапия — патогенетически обоснованный метод лечения атопической бронхиальной астмы, поллиноза, аллергического риносинусита и конъюнктивита заключается во введении больному нарастающих доз одного или нескольких причинно-значимых аллергенов. При бронхиальной астме у детей специфическая иммунотерапия проводится аллергенами домашней пыли, Dermatophagoides pteronyssimus, Dermatophagoides farinae, пыльцевыми, эпидермальными и грибковыми аллергенами. Проведение специфической иммунотерапии показано детям с атопической бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения, при четкой доказанности причинной значимости аллергенов, в случаях малой эффективности проводимой фармакотерапии и невозможности элиминировать причинно значимые аллергены из окружающей больного среды.
Для проведения специфической иммунотерапии помимо общепринятого парентерального апробируются эндоназальный, пероральный, сублингвальный пути введения лечебных аллергенов. Продолжительность специфической иммунотерапии составляет 3-4 года, более эффективна она в случаях бронхиальной астмы, обусловленной моновалентной (особенно пыльцевой) сенсибилизацией. Проведение специфической гипосенсибилизации требует использования стандартизованных экстрактов аллергенов тщательного контроля специалиста в ходе лечения. У детей с бронхиальной астмой, провоцируемой частыми респираторными инфекциями, показано назначение иммуномодулирующих препаратов (очищенные бактериальные лизаты, синтетические аналоги компонента клеточной стенки бактерий, азоксимер бромид, микродозы антител к гамма-интерферону и др.) [10].
Таким образом, главной задачей базисной терапии бронхиальной астмы у детей является достижение контроля над симптомами заболевания, профилактика инвалидизации, улучшение качества жизни пациентов, что возможно благодаря применению эффективных и безопасных лекарственных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чучалин А.Г, Баранов А.А. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — М.: Русский врач, 2006. — 100 с.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. — М.: Атмосфера, 2007. — 104 с.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, пересмотр 2007 г.) / под редакцией А.Г. Чучалина — М.: Атмосфера, 2008. — 108 с.
4. Баранов А.А., Балаболкин И.И. — Детская аллергология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 685 с.
5. Намазова Л.С., Огородова Л.М. Клинические рекомендации. Педиатрия. Бронхиальная астма. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 3681.5.
6. Балаболкин И. И. Современные подходы к терапии острой бронхиальной астмы у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. — М.: ИНФОМЕДИС. — № 3. — 2010. — С. 12-19.
7. Балаболкин И.И. Лечение аллергических болезней у детей. — М.: МИА, 2008. — 352 с.
8. Герасимова Н.Г, Горбатов В.А., Коваленко Е.Н. и др., Эффективность применения сингуляра при лечении бронхиальной астмы у детей // Вестник РУДН. — Москва, 2010. — № 4. — С. 185-186.
9. Колбин А.С., Климко Н.Н., Андреев Б.В. Клинико-экономическое обоснование применения Ксолара (омализумаб) при бронхиальной астме // Качественная клиническая практика. — № 2. — 2008. — C. 53-61.
10. Балыкова Л.А., Герасимова Н.Г., Дзюбич Л.И. Иммунотерапия респираторных инфекций у часто болеющих детей // Ремедиум При-волжье. — Нижний Новгород, 2010. — № 5. — С. 21-26.
