CC BY
133
Современные направления
W W щ
в лечении синегноинои инфекции у детей, больных муковисцидозом
В.С. Никонова, Н.И. Капранов, С.А. Красовский, Е.И. Кондратьева, В.Д. Шерман, А.Ю. Воронкова, Л.А. Шабалова, Н.Е. Шелепнева, С.В. Поликарпова
В исследовании оценивалась клиническая эффективность и безопасность Тоби Подхалера у детей, больных муковисцидозом (МВ), с синегнойной инфекцией. Назначение Тоби Подхалера у больных МВ с хронической колонизацией P. aeruginosa приводило к улучшению нутритивного статуса, увеличению показателей функции внешнего дыхания -объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, форсированной жизненной емкости легких, ингибирующему влиянию на рост P. aeruginosa и улучшению качества жизни пациентов. Высокая эффективность эрадикационной способности Тоби Подхалера при первичной колонизации P. aeruginosa позволяет рекомендовать данный препарат для лечения больных с первым высевом синегнойной палочки.
Ключевые слова: муковисцидоз, ингаляционная антибиотикотерапия, Тоби Подхалер.
Муковисцидоз (МВ) - наиболее частая наследственная полиорганная патология, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Это моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена СПЯ (муковисцидозного трансмембранного
Виктория Сергеевна Никонова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-клинического отдела муковисци-доза Медико-генетического научного центра (МГНЦ) РАМН, врач-педиатр Московского отделения Российского центра муковисцидоза.
Николай Иванович Капранов - профессор, рук. научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, врач-педиатр Московского отделения Российского центра муковисцидоза.
Станислав Александрович Красовский - канд. мед. наук, науч. сотр. лаборатории муковисцидоза НИИ пульмонологии ФМБА России.
Елена Ивановна Кондратьева - профессор, гл. науч. сотр. научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, врач-педиатр Московского отделения Российского центра муковисцидоза.
Виктория Давидовна Шерман - канд. мед. наук, врач-генетик научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, зав. Московским отделением Российского центра муковисцидоза.
Анна Юрьевна Воронкова - канд. мед. наук, врач-генетик научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, врач-педиатр Московского отделения Российского центра муковисцидоза.
Лидия Абрамовна Шабалова - канд. мед. наук, врач-генетик научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, врач-педиатр Московского отделения Российского центра муковисцидоза.
Наталья Евгеньевна Шелепнева - врач-генетик научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, врач-педиатр Московского отделения Российского центра муковисцидоза.
Светлана Вениаминовна Поликарпова - канд. мед. наук, зав. бактериологической лабораторией ГКБ № 15 г. Москвы.
регулятора проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.
В последние годы наблюдается значительный прогресс в лечении больных МВ, что положительно влияет на качество и продолжительность жизни этой категории пациентов. По последним данным, средняя ожидаемая продолжительность жизни больных, родившихся в 2000 г., которым был проведен скрининг и установлен диагноз МВ при рождении, превысит 50 лет [1, 2]. В масштабах Российской Федерации сложно объективно рассчитать прогностическую выживаемость больных, учитывая то, что национальная программа скрининга новорожденных по МВ введена в 2006 г., а также нерегулярное ее проведение в ряде регионов России. В последнее десятилетие в Московском регионе наблюдается отчетливая тенденция к росту медианы выживаемости больных МВ, которая за пе-
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Возраст, годы
- 1992-2001 годы ----------- 2002-2011 годы
Рис. 1. Выживаемость больных МВ г. Москвы и Московской области (по [3]).
риод с 2002 по 2011 г составила 37,2 года, что более чем на 10 лет превышает аналогичные данные за период с 1992 по 2001 г. - 25,9 года (рис. 1) [3].
Учитывая раннюю диагностику МВ, а также стремительный рост выживаемости, МВ из некогда фатальной патологии детского возраста переходит в хроническую болезнь взрослых. По данным национального регистра США за 2011 г., сегодня всё больше людей с МВ доживает до старческого возраста. В 2001 г. самому старшему больному МВ было 74 года, в 2011 г. самой взрослой пациентке был 81 год. За последние годы значительно возросло количество беременных женщин с МВ, в 2011 г. в США зарегистрировано более 200 таких пациенток. На сегодняшний день в США общее число больных превышает 30000, при этом пациенты старше 18 лет составляют около 50%, в странах Западной Европы больных насчитывается более 35000, из них взрослых - более 8000 [4].
С 2012 г. Российский центр муковисцидоза вошел в состав Европейского регистра (European Cystic Fibrosis Society Patient Registry). По данным на 2012 г., в Российской Федерации зарегистрировано более 2700 больных МВ. В Москве, по данным национального регистра за 2010 г., наблюдается 387 пациентов. Из них больные старше 18 лет составляют 32,6%. Медиана выживаемости за 2012 г. больных Московского региона составила 39,2 года [5]. Таким образом, благодаря осуществляемому в течение 20 лет активному диспансерному наблюдению и лечению в Московском регионе медиана выживаемости приближается к данным европейских и американских центров.
Термин "муковисцидоз" введен в связи с тем, что секрет экзокринных желез становится особенно вязким, чем объясняется большинство патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.
Известно, что нарушения в бронхолегочной системе определяют характер течения МВ и более чем у 90% больных - его исход [6, 7]. Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол [8]. В результате инфицирования неподвижного и вязкого бронхиального секрета патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно, слизистый секрет замещается гнойным. Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия (мукоцилиарный клиренс), нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкция-инфекция-воспаление [7, 9].
В условиях мукостаза и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже на первом году жизни, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов [6, 7, 10, 11].
Наиболее распространенными являются гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa). Как правило, респираторные
пути в первую очередь инфицируются S. aureus, а в дальнейшем присоединяется P. aeruginosa. Если возбудитель (P. aeruginosa или S. aureus и др.) высевается из бронхиального секрета регулярно в течение 6 мес и более, применяется термин "хроническая синегнойная инфекция" (ХСИ) или "стафилококковая инфекция". Развитие ХСИ нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессирующим ухудшением функции легких. При этом P. aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы. Мукоидные формы P. aeruginosa окружены слизистой капсулой (альгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При ХСИ санация бронхиального дерева от P. aeru-ginosa практически невозможна. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia и грамотрицательной микрофлоры (Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter, Acinetobacter и др.) в инфицированности респираторного тракта у больных МВ [9, 11].
По значимости пути распространения P. aeruginosa делят на основные и редко встречающиеся. К источникам, имеющим важное значение, относят в первую очередь больных с ХСИ, а также руки персонала. Существенным фактором распространения P. aeruginosa могут служить зараженные предметы обихода, растворы, кремы для рук, полотенца для лица, гениталий, помазок для бритья и т.п. К редко встречающимся факторам следует отнести распространение инфекции через инструменты, приборы и аппаратуру, которые подвергались дезинфекции, оказавшейся неэффективной.
Известно, что прогрессирование бронхолегочного процесса происходит более быстрыми темпами после развития ХСИ [12]. Медленное (1,5-2,0% в год) снижение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) характерно для больных МВ, но у больных без хронической синегнойной инфекции показатели ФВД могут оставаться стабильными в течение многих лет.
Хроническая синегнойная инфекция трудно поддается лечению. Это происходит главным образом из-за способности P. aeruginosa образовывать мукоидную форму [9, 12]. Большинство данных свидетельствуют о том, что ХСИ развивается вследствие колонизации P. aeruginosa в вязком секрете бронхиального дерева, именно поэтому санация респираторного тракта является главной целью при лечении инфекции. Степень вовлеченности альвеолярной ткани всё еще неясна, однако последние данные, полученные при обследовании пациентов в терминальной стадии заболевания, позволяют сделать вывод, что в отсутствие "агрессивного" лечения антибиотиками, которые в состоянии контролировать рост P. aeruginosa, инфицируются трахея, бронхи и ткань легкого. Хроническая легочная инфекция, вызванная P. aeruginosa, остается одним из главных факторов риска снижения ФВД у пациентов с МВ, особенно у детей и подростков [12]. В последние десятилетия различные подходы к выбору антибиотиков, методам разжижения мокроты, а также к лечению панкреатической недостаточности способствовали значительному улучшению прогноза выживаемости больных МВ.
Изначально дыхательные пути колонизирует P. aerugi-nosa, представленная немукоидной формой, которая обычно чувствительна к большинству антисинегнойных антибиотиков, при этом формирование пробок в бронхиальном дереве и, следовательно, продукция мокроты часто минимальны. Соответственно, ранняя терапия, направленная против P. aeruginosa (сразу после ее колонизации), может способствовать длительному сохранению функции легких [13-15]. Как подчеркнул S. Elborn, главной задачей у больных с ХСИ в настоящий момент является не эрадика-ция патогена, а улучшение или, по крайней мере, стабилизация ФВД [13, 16].
Клиническими симптомами обострения у больных МВ являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, уменьшение массы тела, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, снижение показателей ФВД, признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования [12].
Безусловно, при выборе антибиотика необходимо ориентироваться на чувствительность высеваемых штаммов. Но при таком подходе скрываются проблемы идентификации и определения чувствительности множества штаммов, растущих на одной агарной среде в единственной чашке [13, 17]. Идентичные по морфологии и даже обладающие одинаковым генотипом штаммы могут представлять собой результат различных мутаций мукоидных и немукоидных штаммов и, вследствие этого, обладать различной чувствительностью к антибиотикам. Кроме того, ситуации различны: рост микроорганизмов на агарной среде при достаточной концентрации антибиотика или же рост бактерий в составе биофильма (при высокой плотности бактерий -более 100 млн. на 1 мл мокроты), нивелирующего действие антибиотиков и защитных сил макроорганизма. Поэтому подход к антибактериальной терапии при МВ должен быть ориентирован не только и не столько на чувствительность к антибиотику in vitro, сколько на клиническую эффективность. Это диктует необходимость создания максимально возможной концентрации антибиотика в месте инфекции, что невозможно при парентеральном введении, но реально при ингаляционном применении [13, 17].
Хроническая синегнойная инфекция является важной составляющей медико-социальной проблемы, связанной с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных МВ. Таким образом, именно раннее назначение антибактериального лечения, пролонгирование курсов антибактериальной терапии, а также плановая, так называемая "профилактическая" антибактериальная терапия у больных ХСИ с назначением дополнительно к базовой терапии ингаляционных антибиотиков позволяют контролировать уровень колонизации P. aeruginosa у больных МВ [12].
Ингаляционные антибактериальные препараты успешно применяются для лечения как при первом высеве сине-гнойной палочки, так и при ХСИ.
Преимуществами ингаляционной антибиотикотерапии ХСИ являются: высокая эффективность при минимальном системном воздействии, доставка препарата непосредственно в очаг инфекции, возможность контроля инфекции, минимизация выраженности побочных действий, положительное влияние на качество жизни пациентов, возможность терапии в домашних условиях, сокращение количества госпитализаций, удобство проведения терапии для больного, сохранение социальной активности пациентов с МВ (посещение школы, работа).
"Золотым стандартом" в терапии ХСИ является ингаляционный тобрамицин (ИТ). Тобрамицин для ингаляций существенно улучшает функцию легких у больных МВ с хронической инфекцией, вызванной Р. aeruginosa, и обеспечивает ее эрадикацию на ранних этапах инфицирования. Эти эффекты обусловливают другие косвенные выгоды, такие как улучшение нутритивного статуса пациентов, снижение потери трудоспособности, уменьшение времени госпитализации, а также снижение потребности в антисинегной-ных антибиотиках. Анализ, проведенный в Великобритании, показал, что сокращение использования ресурсов здравоохранения, достигнутое при применении ИТ, частично компенсирует стоимость лечения.
Ингаляционный тобрамицин успешно применяется для эрадикации P. aeruginosa у пациентов с первым высевом. Для поддержания положительного результата лечения требуется постоянное применение тобрамицина. Для того чтобы снизить риск возникновения устойчивости P. aeruginosa к аминогликозидам и риск развития побочных эффектов, необходимо постоянное их использование интермиттирую-щими курсами - 28 дней приема, 28 дней перерыв, всего 6 курсов в год. Другие терапевтические подходы включают подбор различных комбинаций дозировок тобрамицина и метода его доставки, которые позволяют снизить время ингаляции, не снижая при этом эффективность препарата.
С января 2009 г. в России у больных МВ с ХСИ использовались два препарата ИТ (Тоби, Брамитоб). Ингаляции проводились в интермиттирующем режиме, предусматривающем назначение 300 мг тобрамицина в виде раствора для ингаляций через небулайзеры Пари ЛЦ ПЛЮС и Пари ЛЦ СПРИНТ 2 раза в сутки в течение 28 дней с последующим перерывом 28 дней, всего 6 курсов в год. Длительность проводимых ингаляций тобрамицина составляла в среднем от 30 до 40 мин/сут, что существенно влияло на комплайнс к проводимой базисной терапии, учитывая возникающий дефицит времени у больных МВ, ведущих активный образ жизни (в среднем больной тратит в день на лечебные процедуры 2,5-3,0 ч).
С 2008 по 2011 г. пациенты Московского отделения Российского центра муковисцидоза участвовали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пудры тоб-рамицина (Тоби Подхалер). Анализ проводимой в течение 12 мес терапии продемонстрировал хорошую переносимость препарата, удобство применения, а также положительное влияние на функцию легких и частоту обострений бронхолегочного процесса. Серьезных побочных эффектов отмечено не было.
f
Основные антропометрические и клинико-анамнестические данные обследованных больных
Показатель Значение
Количество, n 22
Пациенты с первичным 4 (18)
высевом P. aeruginosa, n (%)
Мальчики, n (%) 10 (45,5)
Возраст, годы 12,97 ± 5,01
Рост, см 141,2 ± 17,2
Масса тела, кг 36,4 ± 12,7
Прирост ИМТ, кг/м2
1-я группа 0,36 ± 0,56
2-я группа 0,18 ± 0,29
Прирост ОФВ1, % от должного
1-я группа 4,86 ± 16,30
2-я группа 3,60 ± 9,80
Прирост ФЖЕЛ, % от должного
1-я группа 3,98 ± 14,60
2-я группа 3,20 ± 8,80
В марте 2012 г в Российской Федерации Тоби Подха-лер был зарегистрирован, с сентября 2012 г. назначается пациентам г Москвы. Препарат представляет собой тобра-мицин в виде ПульмоСфер, заключенных в капсульную оболочку. Диаметр ПульмоСфер составляет 1-5 мкм, что позволяет активному веществу проникать максимально глубоко в дыхательные пути и иметь лучшую экспозиционную способность.
Цель исследования: оценка клинической эффективности и безопасности Тоби Подхалера у больных МВ с синегнойной инфекцией в амбулаторной практике.
Материал и методы
В исследование было включено 22 больных МВ с синегнойной инфекцией, регулярно наблюдавшихся в Московском отделении Российского центра муковисцидоза поликлинического отделения Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения Москвы. Средний возраст больных составил 12,97 ± 5,01 года (от 6 до 17 лет), из них 10 мальчиков (45,5%). В 1-ю группу вошло 18 (82%) больных с ХСИ, во 2-ю группу - 4 (18%) больных с первичным высевом P. aeruginosa в мокроте. Тоби Подхалер назначался инга-ляционно в дозе 112 мг (4 капсулы по 28 мг) 2 раза в сутки на 28 дней. Ингаляции проводились через ингалятор Turbospin, всего в курсовой комплект на 4 нед входили 4 ингалятора недельного использования. Время проведения ингаляции Тоби Подхалера составляло от 2 до 5 мин. Во 2-й группе согласно правилам эрадикационной терапии дополнительно назначался прием ципрофлоксацина 30-50 мг/кг/сут перорально в течение 21 дня. Оценка эффективности проводимой терапии в 1-й группе осуществлялась после трех курсов лечения, во 2-й группе - после одного курса лечения, а микробиологический мониторинг проводился в течение 6 мес после окончания курса лечения.
Все больные были старше 6 лет, получали базисную терапию МВ согласно современным стандартам лечения: по показаниям панкреатические ферменты, муколитики, ге-
патопротекторы, поливитамины, противовоспалительные препараты, ингаляционные и/или системные глюкокорти-костероиды, ингаляционные агонисты р2-адренорецепто-ров и метилксантины, ингаляционные антибиотики. Большинству больных проводили общепринятую кинезитера-пию, а также аппаратные методы (Vest system, флаттер, PEP-маска и др.).
Для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии осуществляли регулярный осмотр больных, оценивали показатели ФВД, данные микробиологического исследования мокроты, лабораторных методов обследования, а также анализировали частоту обострений бронхо-легочного процесса.
Осмотр больных проводился в первой половине дня натощак и включал в себя оценку массо-ростовых показателей, функционального состояния дыхательной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта.
Для оценки ФВД выполнялась спирометрия. Исследование проводилось одним специалистом в соответствии с критериями ERS/ATS на аппарате Super Spiro (MicroMedical Ltd., Великобритания). Оценивались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха. Оценку полученных результатов проводили при сопоставлении данных с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского сообщества угля и стали (ESSC) [18].
Материалом для бактериологического исследования служила мокрота, полученная после глубокой экспектора-ции, а также орофарингеальное отделяемое, взятое при глубоком мазке с задней стенки глотки (при невозможности сбора мокроты или у детей раннего возраста). Порция мокроты окрашивалась по Граму, после чего под малым увеличением проводился подсчет эпителиальных клеток и лейкоцитов. Только образцы мокроты, удовлетворяющие критериям Murray-Washington - менее 10 эпителиальных клеток и более 25 лейкоцитов в поле зрения (х100) - исследовали на культуры микроорганизмов. Чувствительность изолятов к антибактериальным препаратам определяли в соответствии с рекомендациями European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) [19].
Всем пациентам каждые 3 мес проводился динамический контроль общего анализа крови, общего анализа мочи, копрологического исследования, биохимического анализа крови, а также микробиологического исследования мокроты. При первом высеве P. aeruginosa посев мокроты выполнялся ежемесячно в течение 6 мес после начала терапии.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Excel Microsoft Office (Microsoft), Statistica 7.
Результаты и обсуждение
Всего в исследовании участвовало 22 пациента (таблица).
У всех больных на момент начала терапии Тоби Подха-лером микробный пейзаж мокроты был представлен
N 12 1
14,7%
27,0%
42,1%
16,2%
PSA + SA PSAM + SA PSA+PSAM + SA PSA + другие
Рис. 2. Состав микрофлоры дыхательных путей до терапии Тоби Подхалером. PSA - Pseudomonas aeruginosa, PSAM - Pseudomonas aeruginosa mucoid, SA - Staphylococcus aureus.
(a)
□
X *
§ I-
o
#
m~
e о
(б)
>5 О
X
*
Ч О С[
5
I
90 88 86 84 82 80 78 76 74 72 70 68 66 64 62
90 88 86 84 82 80 78 76 74 72
1 -я группа
2-я группа
1-я группа ■ До лечения
2-я группа После лечения
Рис. 3. Динамика показателей ФВД - ОФВ1 (а) и ФЖЕЛ (б) - до и после лечения.
P. aeruginosa в монокультуре или в ассоциации с другими микроорганизмами. Таким образом, до начала лечения микробный пейзаж мокроты у больных как с ХСИ, так и с
первым высевом P. aeruginosa был представлен в основном комбинацией P. aeruginosa и S. aureus (85,3%) (рис. 2).
По данным проведенного нами клинического наблюдения и обследования, через 3 курса лечения препаратом Тоби Подхалер у больных 1-й группы отмечалось увеличение индекса массы тела (ИМТ) в среднем на 0,36 ± 0,56 кг/м2, во 2-й группе после проведенного эрадикационного курса в течение 28 дней увеличение ИМТ составило 0,18 ± ± 0,29 кг/м2. При микробиологическом исследовании мокроты отсутствие высева P. aeruginosa составило 44,4% в 1-й группе и у всех 4 пациентов 2-й группы. При спирометрическом исследовании средний прирост ОФВ1 после проведенной терапии составил 4,86 ± 16,30% от должного в 1 -й группе, 3,60 ± 9,80% от должного во 2-й группе, ФЖЕЛ -3,98 ± 14,60 и 3,20 ± 8,80% от должной соответственно (рис. 3). Значительных отклонений в лабораторных показателях, а также серьезных побочных эффектов в обеих группах зафиксировано не было. У 3 пациентов из 1-й группы и у одного из 2-й группы при начале ингаляционного применения Тоби Подхалера отмечался сухой надсадный кашель, купировавшийся приемом бронхолитика.
Количество больных с отсутствием высева P. aeruginosa в мокроте на фоне проводимой терапии в 1-й группе составило 44,4%, во 2-й группе высев отсутствовал у всех 4 пациентов; снижение степени колонизации отмечалось у 7 больных (39%) 1-й группы, что свидетельствует о высокой противосинегнойной активности препарата у пациентов как с первичной колонизацией P. aeruginosa, так и с ХСИ. Достоверного снижения частоты обострений бронхо-легочного процесса по сравнению с аналогичными показателями предыдущего периода у больных с хронической колонизацией P. aeruginosa не выявлено.
Заключение
Ингаляции Тоби Подхалера у больных МВ с ХСИ приводят к:
• улучшению нутритивного статуса;
• увеличению показателей ФВД (ОФВ1, ФЖЕЛ);
• ингибирующему влиянию на рост P. aeruginosa;
• улучшению качества жизни.
Высокая эрадикационная способность Тоби Подхалера при первичной колонизации P. aeruginosa позволяет рекомендовать этот препарат для лечения больных с первым высевом синегнойной палочки.
Данные, полученные в ходе проведенного нами исследования в реальной клинической практике, показали эффективность и безопасность препарата Тоби Подхалер.
5.
Список литературы
Капранов Н.И. и др. // Рус. мед. журн. 2008. № 6. С. 405. Dodge J.A. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. № 3. P. 522. Красовский С.А. и др. // Пульмонология. 2012. № 3. С. 79. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry Annual Data Report 2011 // http://www.cff.org/UploadedFiles/research/ ClinicalResearch/2011-Patient-Registry.pdf Красовский С.А. и др. // Сб. тезисов XI Национального конгресса "Муковисцидоз у детей и взрослых. Взгляд в будущее". М., 2013. С. 53.
6. Белоусов Ю.Б. и др. // Пульмонология. 2010. № 2. С. 115.
7. Капранов Н.И. // Пульмонология. 2006. Прилож. по муковис-цидозу. С. 5.
8. Никонова В.С. Клиническая эффективность и безопасность ингаляционной антибактериальной терапии у детей, больных муковисцидозом, инфицированных синегнойной палочкой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012. http://medical-diss.com/medicina/klinicheskaya-effektivnost-i-bezopasnost-ingalyatsionnoy-antibakterialnoy-terapii-u-detey-bolnyh-mukovistsidozom-infitsir#ixzz2U5bZ0LkC
9. Капранов Н.И. и др. // Клиницист. 2006. № 4. С. 42.
10. Богомильский М.Р., Сагателян М.О. // Вестн. оториноларин-гол. 2007. № 1. С. 53. http://www.mediasphera.ru/journals/oto/ detail/341/5060/
11. Döring G. et al.; Consensus Study Group // J. Cyst. Fibros. 2012. V. 11. P. 461.
12. Капранов Н.И. и др. Муковисцидоз. Методические рекомендации. М., 2011.
13. Капранов Н.И. и др. // Сб. статей и тезисов VIII Национального конгресса "Муковисцидоз у детей и взрослых". Ярославль, 2007.
14. Gibson R.L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. V. 168. P. 918.
15. Doring G., Hoiby N.; Consensus Study Group // J. Cyst. Fibros. 2004. V. 3. № 2. P. 67.
16. Elborn S. Report of a symposium held at the 28th European Cystic Fibrosis Conference, Crete, 23rd June 2005.
17. Govan J.R.W. Microbiological testing in cystic fibrosis: what it can and cannot tell us. Report of a symposium held at the 28th European Cystic Fibrosis Conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.
18. Quanjer P.H. et al. // Eur. Respir. J. Suppl. 1993. V. 16. P. 5.
19. EUCAST Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 1.3, January 5, 2011 // http://www.eucast.org/ fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk_test_documents/ EUCAST_breakpoints_v1.3_pdf.pdf j
Статья опубликована при финансовой поддержке ООО "Новартис Фарма" (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО "Новартис Фарма", его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи. Мнение ООО "Новартис Фарма" может отличаться от мнения автора статьи и редакции.
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 390 руб., на один номер - 195 руб.
Подписной индекс 81166
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий.
Всё о дыхании и аллергии
Журнал популярных образовательных программ в пульмонологии и аллергологии. В первую очередь, журнал ориентирован на помощь практическим врачам и среднему медперсоналу в обучении людей, болеющих бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, а также хронической обструктивной болезнью легких, другими респираторными патологиями. К сожалению, доктор далеко не всегда может доходчиво растолковать своему пациенту все детали и тонкости механизмов происхождения и лечения астмы и аллергии. Вместе с тем успех лечения любого заболевания напрямую зависит от взаимопонимания между доктором и пациентом.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 150 руб., на один номер - 75 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Журналы России".
rt Ar
N
14|
