CC BY
223Современные методы диагностики и лечения меланомы
Лазарев Юрий Джонович
соискатель, генеральный директор, ООО "Лазтехнологии", [email protected]
Злокачественные заболевания кожи составляют около 25% раковых заболеваний. В 90% случаев рак кожи возникает на голове или шее. Злокачественная меланома составляет 1% всех случаев рака. В 20-30% случаев локализация меланом — голова и шея. В статье описаны современные методы диагностики и лечения меланомы, рассмотрена современная классификация меланомы по системе TNM, поданы аргументы за и против систем оценки по Кларку и Бреслоу, показана тактика ведения пациентов с меланомой дерматологами. Ключевые слова: меланома, дерматология, диагностика, лечение.
со
IZ <
е
оо ^
0
сч
со
01
На сегодняшний день в дерматологической практике очень важно знать о таком распространенном заболевании кожи как меланома, а именно принципах ее распознавания, прогнозах, отличительных особенностях в отношении других новообразований кожи, основных методах диагностики и лечения.
В 2014 году в Российской Федерации меланомой кожи заболело 9493 человека. Грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 6,5 на 100000 населения, стандартизованный -4,2 на 100000 населения (4,4 и 3,6 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости ме-ланома кожи в 2014 составила 1,4% у мужчин и 1,9% у женщин. Грубый показатель смертности (оба пола) составляет 2,5 на 100000 населения, стандартизованный - 1,5 на 100000 населения [2].
Меланома кожи относится к наиболее злокачественным опухолям человека. Опухоль развивается из пигментных клеток (меланоцитов). Для нее характерно наличие скоплений пигмента меланина, хотя встречаются и беспигментные формы меланом.
Заболеваемость меланомой находится в прямой зависимости от инсоляции, солнечных ожогов, радиационных воздействий, травматизации пигментных невусов [3]. Меланомоопасными считаются предраковый меланоз кожи Дюбрея (обли-гатный предмеланоз), пограничный невус, гигантский волосяной пигментный невус и другие [1]. Некоторые исследователи расценивают пигментные невусы как динамические образования, способные меняться в течение жизни человека.
Классификация при этом типе опухолей претерпела существенные изменения, которые основываются на данных по толщине опухоли и наличии язвы (по Бреслоу), а не на уровне инвазии (по Кларку). Исключение составляет лишь категория Т1, где продолжает учитываться уровень инвазии по Кларку (1 уровень - опухоль расположена в эпидермисе).
Уровни повреждения по Кларку используют, чтобы описать анатомическое проникновение опухоли в пределах эпидермо-дермальных структур. Уровень I - интраэпидермальная опухоль без повреждения базальной мембраны, уровень II -прорастание в сосочковый слой, уровень III -между сосочковым и сетчатым слоями, уровень IV - сетчатый слой, уровень V - опухоль в гиподер-
ме. Пятилетняя выживаемость при меланоме кожи составляет 95% для уровней I-II, 80-85% -для уровней III-IV и 55% - для уровня V. Известно, что уровни по Кларку наиболее достоверны для оценки выживаемости при тонкой (< 1 мм) меланоме, но в то же время 84% тонких мела-ном имеют уровень II или III и менее 1% - уровень V. Некоторые исследования показали, что уровень по Кларку не дает достоверных прогнозов даже при тонких меланомах.
Морфологическая диагностика меланомы стала высокопрецизионной. Однако пренебрежение показателя глубины инвазии по Кларку при тонких опухолях (но уровнем IV-V) может вызвать ложное предположение относительно благоприятного прогноза. Поэтому целесообразно определять оба морфологических критерия (по Бреслоу и Кларку), оценивать их критически, применять индивидуально в каждом отдельном случае, но не абсолютизировать их.
В настоящее время стадирование меланомы кожи проводится согласно TNM / UICC (7Пе издание Классификации злокачественных опухолей 2010 г.). В соответствии с требованиями этой классификации для определения стадии заболевания должны использоваться следующие критерии: для первичной меланомы кожи -толщина первичной опухоли, наличие или отсутствие ее изъязвления, митотический индекс (количество митозов на 1 мм2 при толщине опухоли менее 1 мм; для метастазов в регионарных лимфоузлах - количество пораженных лимфоузлов, характер поражения (макро/микро), наличие или отсутствие изъязвления первичной опухоли; для отдаленных метастазов - их локализация и уровень ЛДГ.
В 2017 году Union for International Cancer Control (UICC) и American Joint Committee on Cancer (AJCC) разработали TNM-классификацию 8-го пересмотра (Табл. 1) [8].
В категории Т1 введена пороговая величина -0,8 мм. Теперь к категории Т1а принадлежат меланомы, толщина которых < 0,8 мм, а в категории T1b - меланомы толщиной 0,8-1,0 мм. В измерении толщины опухоли применяют десятые (0,1 мм), а не сотые доли (0,01 мм). Митозы (ми-тотическая активность) уже исключена из категории «Т». Патогистологическая стадия IA объединяет категории рТ1а и pT1b, в то время как клиническая стадия IA - это рТ1а. Патогистологическая стадия IB - это меланома категории рТ2а, а клиническая стадия IB - это pT1b или pT2a.
Во все категории N введены a, b, c подкатегории, например: N1a, N1b, N1c. Символом «а» обозначают микроскопические метастазы, которые еще называются «клинически оккультными», символом «b» обозначают макроскопические метастазы или клинически имеющиеся (очевидные). Интралимфальные регионарные метастазы («с») - это микросателлиты и сателлитные метастазы или in transit метастазы.
Таблица 1
Классификация злокачественной меланомы кожи по системе TNM (8-е издание, 2017 - UICC, AJCC)
Т - первичная опухоль (толщину опухоли определяют гистологически, после ее хирургического удаления, рТ)
рТХ Первичная опухоль не может быть определена (в том числе после горизонтальной биопсии (shave) и/или после регресса меланомы)
рТ0 Нет признаков первичной опухоли
pTis Меланома insitu (I уровень по Кларку) - атипичная меланоцитарная гиперплазия, выраженная меланоц-итарная дисплазия, без инвазивного злокачественного поражения
рТ1 рТ1а pT1b Толщина меланомы < 1,0 мм: - толщина < 0,8 мм без язвы на поверхности; - < 0,8 мм с наличием язвы; толщина 0,8-1,0 мм без язвы или с язвой на поверхности опухоли
рТ2 рТ2а pT2b Толщина меланомы 1,0-2,0 мм: - без язвы; - с язвой
pT3 pT3a pT3b Толщина меланомы 2,0-4,0 мм: - без язвы; - с язвой
pT4 рТ4а pT4b Толщина меланомы > 4,0 мм: - без язвы; - с язвой
N - регионарныелимфатические узлы
NX Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в регионарные лимфатические узлы
N1 N1a N1b N1c Метастаз в одном лимфатическом узле или интралимфальные регионарные метастазы без поражения лимфатических узлов: - только микроскопический метастаз; - макроскопический метастаз (клинически выраженный); - сателлит(ы) или intransit метастазы без поражения регионарных лимфатических узлов
N2 N2a N2b N2c Метастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах или интралимфальные регионарные метастазы с поражением лимфатических узлов: - только микроскопические метастазы в лимфатических узлах; - макроскопические метастазы в лимфатических узлах; - сателлит(ы) или in transit метастазы с поражением одного регионарного лимфатического узла
N3 N3a N3b N3c Метастазы в > 4 регионарных лимфатических узлах или конгломерат метастатических лимфоузлов, или сателлит(ы) или in transit метастазы с поражением двух и более регионарных лимфатических узлов: - только микроскопические метастазы в лимфатических узлах; - макроскопические метастазы; - сателлит (ы) или in transit метастазы с поражением двух и более регионарных лимфатических узлов
Примечания: сателлиты - это опухолевые гнезда или узлы (макро- или микроскопические), которые локализуются в пределах 2 см от первичной опухоли; in transit метастазы - это поражение кожи или подкожной клетчатки на участке между меланомой (> 2 см от опухоли) и регионарным лимфатическим коллектором.
М - отдаленные метастазы
М0 Нет отдаленных метастазов
М1 М1а М1Ь M1c M1d Имеются отдаленные метастазы*: - поражение кожи, подкожной клетчатки, мышц и/или лимфатических узлов за пределами регионарного лимфатического коллектора; - поражение легких (с/без М1а); - метастазы во внутренние органы, кроме ЦНС, с/без М1а или М1Ь; - поражение органов ЦНС с/без М1а, М1Ь или М1с
Примечание: * суффиксы для категории М: (0) уровень лак-татдегидрогеназы не повышен, (1) повышенный уровень лак-татдегидрогеназы; обозначают: М1а (1).
со
IZ <
е
со ^
0
СЧ
(О
01
В категорию «М» введена новая подкатегория M1d, которая классифицирует метастатическое поражение органов центральной нервной системы. Дескрипторы добавляются к каждой подкатегории M1 для уровня лактатдегидрогеназы: не повышен - (0), повышенный - (1).
Патогистологическую прогностическую III стадию теперь разделяют на IIIA, IIIВ, IIIC и IIID. Стадию IV уже не делят на подстадии [11].
Неоваскуляризация опухоли - то есть образование новых микрососудов в коже лежит в основе агрессивности меланомы. Это ассоциировано с развитием вертикальной фазы прироста в тонкой меланоме. Описаны четыре варианта неоваскуляризации опухолей: отсутствует, разбросанный, умеренный и видимый, и они связаны с язвами опухоли. Одно из исследований показало, что уровень васкуляризации является главным определяющим гистопатологическим фактором выживаемости. Повышение васкуля-ризации значительно увеличивает риск рецидива, вовлечения лимфоузлов, отдаленных метастазов и смерти, и значение его при меланоме подобно значению язв. Последние данные молекулярного анализа васкуляризации в первичной меланоме свидетельствуют о том, что лимфан-гиогенез в отличие от ангиогенеза играет мощную роль в дальнейшем прогрессировании ме-ланомы. Следующий вопрос - это микросателлиты. Микросателлиты редко возникают при опухолях до 1,5 мм, однако показатель пятилетней выживаемости для этих больных составляет 36% по сравнению с 89% в случаях без микросателлитов. Микросателлиты также ассоциированы с увеличенной частотой метастазов (с 12 до 53%) в регионарных лимфоузлах при опухолях более 1,5 мм.
Меланома метастазирует как лимфогенным, так и гематогенным путем. Сначала появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах. Гематогенные метастазы чаще всего поражают легкие, мозг, печень, надпочечники, кости. Довольно часто наблюдаются метастазы в коже и подкожном жировом слое. Различают три формы кожных метастазов: сателлитную, эризипелоид-ную, тромбофлебитическую [6].
Многие исследования показывают, что у женщин сравнительно более благоприятный прогноз по сравнению с мужчинами, даже в случаях меланомы, которая метастазирует - 86% десятилетняя выживаемость по сравнению с 68% у мужчин, хотя риск развития меланомы не связан с менархе, менопаузой, гормонозамести-тельной терапией, первой беременностью, использованием комбинированных оральных контрацептивов.
Также нужно вспомнить о митотическом индексе - количество митозов на квадратный миллиметр кожи. Чем выше митотический индекс, тем хуже прогноз. Отдельно следует сказать о регрессе - иногда (хотя это не доказано) неблагоприятный фактор в прогнозе выживаемости
при тонкой меланоме - замене опухоли фиброзом и образовании телеангиэктазий.
Вследствие активации невуса и преобразования его в меланому наблюдаются следующие основные начальные симптомы: быстрый рост невуса и его уплотнение; усиление или уменьшение пигментации; покраснение в виде венчика вокруг невуса; появление неприятных субъективных ощущений - зуда, жжения, напряжения, покалывания; появление трещин, изъязвления, кровотечения; появление сателлитов или разрастаний в виде лучей в связи с распространением меланом лимфатическими щелями.
Следует отметить, что внешние проявления меланом чрезвычайно разнообразны. Опухоль может иметь вид темного пятна, образовывать легкую выпуклость, приобретать вид папиллома-тозных разрастаний, иметь грибовидную форму, размещаться на ножке, широкой основе. Форма ее может быть круглой, овальной, полигональной. Консистенция от мягкой до плотной. Окраска - от насыщенно-черной из-за различных оттенков коричневого до беспигментной.
Диагностика меланомы, главным образом, базируется на данных анамнеза и симптоматике. Одним из наиболее известных симптомокомплек-сов, используемых для диагностики этой патологии в клинической практике, является правило ABCD (А - ассиметрия пигментного пятна; В - неровность границ; С - неравномерность окраски; D - диаметр > 6 мм). Но при его использовании в большинстве случаев возможны неправильная оценка, неверная интерпретация набора признаков и ошибка в диагностике.
Альтернативным методом ранней диагностики меланомы является дерматоскопия, или эпилю-минесцентная микроскопия. Это неинвазивный диагностический метод, позволяющий визуализировать внутрикожные морфологические структуры, расположенные в эпидермисе и преимущественно в сосочковом слое дермы. Дерматоскопия помогает выявить такие признаки малигнизации кожных образований, как неоднородность структуры, увеличение размера, изменение пигментации и неравномерность окраски, изменение контура и нарушение рисунка кожи, шелушение и воспалительную ареолу, уплотнение, появление трещин и участков изъязвления. В большинстве случаев диагноз злокачественного новообразования кожи, установленный на основании результатов дерма-тоскопии, подтверждается последующим гистологическим исследованием. Во время проведения дерматоскопии оценивают такие дерматоскопиче-ские признаки, как размер, асимметрию, край, цвет и структуры дерматоскопического изображения в соответствии с классификацией пигментных образований, что дает полное представление о новообразовании и возможность оценить изменения в динамике [4].
Вспомогательными методами являются радио-нуклидная диагностика (высокое накопление над опухолью фосфора в пределах 300%-400% может свидетельствовать в пользу меланомы), сочета-
ние радионуклидного исследования с термографической диагностикой, исследование меланинов и меди в моче, цитологическое исследование мазков-отпечатков, пункция и биопсия меланомы (раньше считали недопустимыми).
Уровень сывороточной ЛДГ (LDH) - один из наиболее достоверных факторов для анализа продолжительности выживаемости [12]. Повышенный уровень LDH имеет чувствительность 79% и специфичность 92% при анализе прогрессии в стадии IV. Другие потенциальные маркеры (S100, MIA и TA90) изучаются [5, 12]. Многие из прогностических факторов взаимосвязаны. Толщина по Бреслоу, язвы и вовлечение лимфоузлов одобрены в большинстве исследований, уровень по Кларку оказался не таким полезным. Новейшие факторы - это неоваскуляризация и митотический индекс - еще не достаточно изучены, но очевидно важны. В конце концов генетические (например, статус мутации BRAF) и молекулярные факторы (RT-PCR) являются новейшими методами, которые позволяют выявить мутацию в гене и подобрать соответствующую иммунотерапию (ингибиторы BRAF и МЕК). К настоящему времени полезные прогностические факторы в клинической практике дерматолога для локализованной меланомы - толщина по Бреслоу, поражение лимфоузлов и язвы, а при метастазировании - расположение отдаленных метастазов и повышение показателя лактатде-гидрогеназы.
Отдельно следует сказать о комплексном лечении пациентов с меланомой, которое предполагает проведение хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии. Хирургическое лечение предусматривает широкое и глубокое иссечение опухоли, регионарную лимфаденэк-томию. В последнее время перспективными методами хирургического лечения являются лазерная терапия и криотерапия.При распространенных меланомах кожи применяется химиотерапия с неспецифической иммунотерапией (элеутерококк, тималин, Т-активин, левамизол, препараты эхинацеи). Перспективным методом лечения является метод лимфотропной интерфе-ронотерапии (для профилактики метастазирова-ния) [9].
Если дерматолог подозревает меланому, он должен выполнить лечебно-диагностическую биопсию образования с отступлением от видимых краев на 0,5-2 см наружу в зависимости от размеров (иногда больше) и на всю глубину кожи (эпидермис, дерма, подкожная жировая клетчатка). После получения результатов патогистоло-гического анализа и компьютерной томографии следует принять решение о проведении биопсии регионарных лимфоузлов, а также лечении [10]. На сегодняшний день нет данных о полезной системной химиотерапии при меланоме, но достаточно результатов, подтверждающих целесообразность иммунохимиотерапии рекомбинант-ными интерферонами a2b [7]. Интерферон -первая субстанция в терапии при меланоме,
продемонстрировавшая существенное преимущество для пациентов в плане пяти- и десятилетней выживаемости. Есть разные мнения относительно того, какими дозами и какими именно интерферонами следует проводить лечение. Учитывая как стандарты доказательной медицины (доказана биоэквивалентность препарата), так и экономические особенности длительной терапии, целесообразно назначать при некоторых новообразованиях кожи, в том числе и меланоме, препарат «Эберон Альфа Р» (рекомбинантный интерферон a2b) по схеме 4 недели 5 раз/нед по 20 млн МЕ, а далее еще 48 недель 3 раза/нед по 10 млн МЕ.
Для прогноза наибольшее значение имеют биологические особенности опухоли, а не метод лечения. Прогноз зависит прежде всего от глубины инвазии, распространения опухоли, особенностей гормонального баланса, иммунного статуса организма.
Таким образом, нужно сконцентрировать максимально возможные материально-технические и человеческие ресурсы в стратегическом направлении - ранней диагностике и адекватном лечении пациентов с новообразованиями кожи. При таких условиях можно снизить смертность от ме-ланом до среднеевропейского уровня и выйти на европейские стандарты предоставления дермато-онкологической помощи, поднять престиж дерматовенерологической службы и достичь значительного экономического эффекта.
Литература
1. Клинические рекомендации. Ассоциация онкологов России. Ассоциация специалистов по проблемам меланомы. - 2017. - 77 с.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М.: Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Данные по России. Евразийский онкологический журнал. 2016; 4: 824-861. [DavidovM.I., AxelE.M. Malignantneoplasmstatisticsin 2014. DataforRussia. Evraziyskiyonkologicheskiyjurnal. 2016; 4: 824-861. (In Russ.)].
3. Козлова А.В., Шумбасов М.А., Рыбников Ю.А., Гольдберг С.М., Микитин О.С., Казаков В.М., Семенов Э.В., Рукша Т.Г. Описание клинических случаев меланомы кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 2016; 3: 119-123. [KozlovaA.V., ShumbasovM.A., RybnikovY.A., GoldbergS.M., MikitinO.S., KazakovV.M., SemenovE.V., RukshaT.G. Case studies of skin melanoma. Vestnikdermatologiilvenerologii. 2016; 3: 119-123. (In Russ.)].
4. Коровин С.И., Литвиненко Б.В., Кукушкина М.Н., Хобзей К.Н., Имянитов Е.Н., Галайчук И.И., Демидов Л.В., Шпарик Я.В., Хаусшильд А., Литус А.И. Меланома кожи: достижения и перспективы в диагностике и лечении. Онкология. 2013; 2: 97103. [Korovin S.I., Litvinenko B.V., Kukushkina M.N., Hobzey K.N., Imyanitov E.N., Galaychuk I.I., Demidov L.V., Shparik Y.V., Hauschild A., Litus A.I. Melanoma of skin: achievements and prospects in diagnostics and treatment. Onkologiya. 2013; 2: 97-103. (InRuss.)].
П m
Т
5. Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехимолекуляр-нойонкологии. 2014; 2: 26-35. [Mazurenko N.N. Genetic alterations and markers of melanoma. Uspehimolekulyarnoyonkologii. 2014; 2: 26-35. (In Russ.)].
6. МихееваО.Ю., ТитовК.С., СеряковА.П., Ла-моткинИ.А., ДрапунС.В. Метастатическоепора-жениекожипримеланоме. Злокачественныеопу-холи.2016; 3: 37-43. [Mikheeva O.Y., Titov K.S., Seryakov A.P., Lamotkin I.A., Drapun S.V. Melanoma skin metastasis. Malignant Tumours. 2016; 3:37-43. (In Russ.)].
7. СтрояковскийД.Л., АбрамовМ.Е., ДемидовЛ.В., НовикА.В., ОрловаК.В., ПроценкоС.А, СамойленкоИ.В., ХаркевичГ.Ю., ЮрченковА.Н. Практическиерекомендацииполе-карственномулечениюмеланомыкожи. -RUSSCO, 2017. - 13 с.
8. Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind C., et al. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc., 2017. - 254 p.
9. Castro L.G., Messina M.C., Loureiro W., Mac-arenco R.S., DupratNeto J.P., Di Giacomo T.H., Bittencourt F.V., Bakos R.M., Serpa S.S., Stolf H.O. et al: Guidelines of the Brazilian Dermatology Society for diagnosis, treatment and follow up of primary cutaneous melanoma-Part I. An Bras Dermatol 2015; 90:851-861.
10. Coit D.G., Thompson J.A., Albertini M., Alga-zi A., Andtbacka R., Bichakjian C., Carson W.E., Daniels G.A., DiMaio D., Fields R.C. et al: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Version 1.2017 In.: National Comprehensive Cancer Network, Inc; 2016: 161.
11. Gershenwald J.E., Scolyer R.A., Hess K.R., et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer. 8th ed. Cancer Staging Manual. Cancer J Clin. 2017; 67: 472-492.
12. Nikolin B., Djan I., Trifunovic J., Dugandzija T., Novkovic D., Djan V., Vucinic N.: MIA, S100 and LDH as important predictors of overall survival of patients with stage IIb and IIc melanoma. JBUON. 2016; 21:691-697.
13. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Различия в эффектах наркогенов при блокаде рецепторов кортиколиберина астресси-ном в гипоталамусе и миндалине крыс//Наркология. 2006. Т. 5. № 4 (52). С. 17-22.
14. Reinforcing properties of neuropeptides administered into the extended amygdala of chronically alcoholized rats/Лебедев А.А., Voevodin E.E., Andreeva L.I., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsov V.F., Shabanov P.D.//European Neuro-
со psychopharmacology. 2005. Т. 15. № S2. С. S294. < 15. Glucocorticoids can play a dual role in acti-£ vation of the reinforcing system of the brain: directly i- activate the system and modulate the dopaminergic mechanisms of reward/Shabanov P., Lebedev A.A., n Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsov
V.F.//European Neuropsychopharmacology. 2005. T. 15. № S2. C. S264.
Modern methods of diagnostics and treatment of a melanoma
Lazarev Yu.D.
LLC "Laztehnologii"
Malignant skin diseases account for about 25% of cancers. In 90% of cases, skin cancer occurs on the head or neck. Malignant melanoma is 1% of all cancers. In 20-30% of cases, melanoma localization-head and neck. The article describes the modern methods of diagnosis and treatment of melanoma, considered the modern classification of melanoma system TNM, submitted arguments for and against the assessment systems for Clark and Breslow, shows the tactics of management of patients with melanoma dermatologists.
Key words: melanoma, dermatology, diagnosis, treatment.
References
1. Clinical guidelines. Association of Oncologists of Russia. Asso-
ciation of Melanoma Specialists. - 2017. - 77 p.
2. Davydov, MI, Axel, EM: Statistics of malignant neoplasms in 2014. Data for Russia. Eurasian Oncology Journal. 2016; 4: 824-861. [DavidovM.I., AxelE.M. Malignantneoplasmstatisticsin 2014. DataforRussia. Evraziyskiyonkologicheskiyjurnal. 2016; 4: 824-861. (In Russ.)].
3. Kozlova A.V., Shumbasov M.A., Rybnikov Yu.A., Goldberg S.M.,
Mikitin OS, Kazakov V.M., Semenov E.V., Ruksha T.G. Description of clinical cases of melanoma of the skin. Bulletin of dermatology and venereology. 2016; 3: 119-123. [KozlovaA.V., ShumbasovM.A., RybnikovY.A., GoldbergS.M., MikitinO.S., KazakovV.M., SemenovE.V., RukshaT.G. Case studies of skin melanoma. VestnikdermatologiiIvenerologii. 2016; 3: 119-123. (In Russ.)].
4. Korovin S.I., Litvinenko B.V., Kukushkina M.N., Khobzey K.N.,
Imyanitov E.N., Galaychuk I.I., Demidov L.V., Shparik Ya.V., Hausshild A., Litus A.I. Melanoma of the skin: achievements and prospects in diagnosis and treatment. Oncology. 2013; 2: 97-103. [Korovin S.I., Litvinenko B.V., Kukushkina M.N., Hob-zey K.N., Imyanitov E.N., Galaychuk I.I., Demidov L.V., Shparik Y.V., Hauschild A., Litus A.I. Melanoma of skin: achievements in diagnostics and treatment. Onkologiya. 2013; 2: 97-103. (In-Russ.)].
5. Mazurenko N.N. Genetic features and markers of skin melano-
ma. Successful molecular oncology. 2014; 2: 26-35. [Mazuren-ko N.N. Genetic alterations and markers of melanoma. Uspehimolekulyarnoyonkologii. 2014; 2: 26-35. (In Russ.)].
6. Mikheeva, O.Yu., TitovK.S., SeryakovA.P., Lamotkin, I.A., Dra-
punS.V. Metastatic lesion of skin and primalmelanoma. Malignant tumors.2016; 3: 37-43. [Mikheeva O.Y., Titov K.S., Seryakov A.P., Lamotkin I.A., Drapun S.V. Melanoma skin metastasis. Malignant Tumours. 2016; 3: 37-43. (In Russ.)].
7. Stroyakovsky D.L., Abramov.M.E., DemidovL.V., NovikA.V., OrlovaK.V., ProtsenkoS.A, Samoylenko IV, Kharkevich G.Yu., YurchenkovAN. Practical recommendations for the treatment of melanoma skin. - RUSSCO, 2017. - 13 p.
8. Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind C., et al. TNM classification of malignant tumors. 8th ed. Oxford, UK; Hobo-ken, NJ: John Wiley & Sons, Inc., 2017. - 254 p.
9. Castro L.G., Messina M.C., Loureiro W., Macarenco R.S., DupratNeto J.P., Di Giacomo T.H., Bittencourt F.V., Bakos R.M., Serpa S.S., Stolf H.O. et al: Brazilian Dermatology Society Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of primary cutout melanoma-Part I. An Bras Dermatol 2015; 90: 851-861.
10. Coit, D.G., Thompson, J.A., Albertini, M., Algazi, A., Andtbacka, R., Bichakjian, C., Carson, W.E., Daniels G.A., DiMaio, D., Fields R.C. et al: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Version 1.2017 In .: National Comprehensive Cancer Network, Inc; 2016: 161.
11. Gershenwald J.E., Scolyer R.A., Hess K.R., et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer. 8th ed. Cancer Staging Manual. Cancer J Clin. 2017; 67: 472-492.
12. Nikolin B., Djan I., Trifunovic J., Dugandzija T., Novkovic D., Djan V., Vucinic N .: MIA, S100 and LDH IIb and IIc melanoma. Jbuon 2016; 21: 691-697.
13. Shabanov P.D., Rusanovsky V.V., Lebedev A.A. Differences in the effects of narcogens during blockade of corticoliberin receptors by astressin in the hypothalamus and tonsil of rats // Narcology. 2006.Vol. 5. No. 4 (52). S. 17-22.
14. Reinforcing properties of neuropeptides administered into the extended amygdala of chronically alcoholized rats / Lebedev A.A., Voevodin E.E., Andreeva L.I., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsovpe.ph. V. P.. 2005. V. 15. No. S2. S. S294.
15. Glucocorticoids can play a dual role in activation of the reinforcing system of the brain: directly activate the system and modulate the dopaminergic mechanisms of reward / Shabanov P., Lebedev A.A., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P. 2005. V. 15. No. S2. S. S264.
