CC BY
180
УДК 616-006.6:615.277.3
В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш
СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск
В статье приводятся сведения о новых цитостатических препаратах, рассматриваются достижения противоопухолевой химиотерапии злокачественных новообразований основных локализаций.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, противоопухолевая химиотерапия
Противоопухолевая химиотерапия прочно вошла в практику лечения большинства онкологических заболеваний. Она используется как основной метод цитостати-ческого воздействия при гемобластозе и распространенных формах солидных опухолей, а также в качестве одного из этапов комбинированной терапии операбельных форм злокачественных новообразований [11].
Углубленное изучение механизмов опухолевого роста, активное развитие онкологической фармакологии, выделение новых субстанций, обладающих как прямым, так и опосредованным цитостатическим эффектом, привели в течение последних десятилетий к бурному развитию лекарственного лечения злокачественных опухолей. В результате на сегодняшний день в практической деятельности используется более 100 противоопухолевых препаратов и их арсенал ежегодно пополняется.
Повышение эффективности химиотерапии осуществляется за счет различных направлений, основными из которых являются создание новых противоопухолевых препаратов; разработка режимов полихимиотерапии и
оптимизация методик применения входящих в них лекарственных средств; совершенствование химиотерапии как этапа комплексного лечения опухолей; разработка терапии “сопровождения” с целью уменьшения побочного действия цитостатиков [6].
По химическому составу и механизму действия противоопухолевые препараты достаточно условно подразделяются на следующие группы:
- алкилирующие агенты;
- антиметаболиты;
- алкалоиды;
- противоопухолевые антибиотики;
- гормоны и антигормоны;
- моноклональные антитела;
- цитокины.
Алкалоиды - азотосодержащие вещества из растений. Среди них выделяют традиционно применяющиеся (винкаалкалоиды и подофилотоксины) и новые (такса-ны и камптотецины).
Таблица 2
Отдаленные эффекты действия противоопухолевых препаратов на мужскую репродуктивную систему
Группа Препарат Морфологическое состояние семенников Генеративная функция семенников Обратимость нарушений Причины отдаленных эффектов
Комплексные соединения платины Платидиам Норма Функциональная неполноценность гамет + Цитогенетические повреждения сперматоцитов, сперматогоний
Карболатин Усиленная элиминация гоноцитов Способность к зачатию не снижена +
Антрацикли- новые антибиотики Доксорубицин Истончение сперматогенной ткани Способность к зачатию снижена, олигоспермия + Сокращение численности популяции сперматогоний, сперматоцитов
Фарморубицин Выраженное угнетение сперматогенеза Выраженная олигоспермия, стерильность, функциональная неполноценность гамет +
Механизм действия таксанов заключается в стимуляции полимеризации белка тубулина, что приводит к дефектам построения микротрубочек цитоскелета и митотического веретена. Таксаны блокируют процессы деления клетки, вызывая остановку митоза в метафазе. В настоящий момент в клинической практике применяются 2 препарата данной группы - паклитаксел (Так-сол, Интаксел, Митотакс) и доцетаксел (Таксотер). Показаниями к применению таксанов являются рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, злокачественные опухоли головы и шеи и др.
Камптотецины как антагонисты ядерного фермента топоизомеразы I воздействуют на пространственную (топологическую) структуру ДНК, блокируя клетки в фазе в2 и препятствуя их вступлению в митоз. Известны 2 препарата - иринотекан (Кампто) и топотекан (Гикам-тин). Спектр противоопухолевого действия включает в себя такие локализации, как колоректальный рак, рак легкого и яичников.
Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антиметаболиты - препараты, являющиеся структурными аналогами физиологических элементов нуклеиновых кислот, блокирующие их обмен путем конкурентного замещения. Из новых антиметаболитов, которые начали использоваться в последние годы, следует отметить аналог пиримидина гемцитабин (Гемзар) и 2 ингибитора тимидилатсинтетазы - капецитабин (Кселода) и ралтитрексед (Томудекс).
Капецитабин - пероральный противоопухолевый препарат (производное фторпиримидина карбамата), обладающий селективным опухолеактивируемым цито-токсическим действием. Селективная внутриопухоле-вая активация создает условия для повышения эффективности препарата за счет обеспечения высокой концентрации 5-фторурацила (5-ФУ) в ткани опухоли; низкой системной концентрации его активной субстанции; низкой системной токсичности. Препарат имитирует механизм действия длительных инфузий 5-ФУ, является идеальным партнером для комбинаций с другими цитостатиками.
В частности, установлено беспрецедентное увеличение выживаемости женщин с запущенным раком молочной железы в результате добавления к лечению Таксоте-ром пероральной терапии препаратом Кселода [35].
Алкилирующие агенты вызывают замещение атома водорода на алкильную группу, а при взаимодействии с ДНК опухолевой клетки способствуют поперечному переплетению ее тяжей. В последние годы достаточно эффективными зарекомендовали себя новые алкилирующие агенты, такие, как комплексное соединение платины оксалиплатин (Элоксатин) и производное нитрозо-мочевины - фотемустин (Мюстофоран).
К концу XX века использование молекулярной технологии для анализа нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней [4]. Перспективными направлениями поиска молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов являются:
- терапия моноклональными антителами;
- антиангиогенная терапия;
- терапия ингибиторами передачи внутриклеточных сигналов.
В настоящее время доступно для клинического использования ограниченное число моноклональных антител, в то время как большинство из них проходят клинические испытания [22]. Наибольший интерес у клиницистов в связи со значительной эффективностью вызывают 2 препарата - ритуксимаб и трастузумаб.
Ритуксимаб (Мабтера) - первое в мире терапевтическое моноклональное антитело с доказанной эффективностью и безопасностью для терапии В-клеточных СБ20+ неходжкинских лимфом высокой и низкой степени злокачественности, включая рефрактерные формы и рецидивы. Препарат представляет собой иммуноглобулин вь который связывает комплемент Бс частью антитела и лизирует В-лимфоциты посредством компле-ментзависимой и антителозависимой цитотоксичности. Это является почти идеальным вариантом иммунотерапии, так как СБ20-антиген экспрессируется большинством В-клеточных лимфом и нормальными В-лимфоци-тами, но его нет на поверхности стволовых, плазматических и негемопоэтических клеток.
Внутривенное введение ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 еженедельно 4 раза сопровождается лечебным эффектом у 50% больных резистентной фолликулярной лимфомой низкой степени злокачественности. При этом у 6% больных достигается полная регрессия, а у 44 - частичная, с продолжительностью около 13 мес. [33]. При использовании в качестве 1-й линии терапии с последующим дополнительным введением поддерживающих доз препарата (каждые 6 мес. до прогрессирования) удалось добиться лечебного эффекта у 65% больных, включая 27% полных регрессий. При этом безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 67% [32], а время до прогрессирования у больных, не получавших ранее противоопухолевого лечения, увеличилось в 2 раза (18 и 36 мес. соответственно).
Комбинированное использование ритуксимаба с химиотерапией СНОР у больных индолентными В-клеточ-ными лимфомами позволило получить еще более впечатляющие результаты; при этом общая эффективность лечения составила 100% (75% - полная регрессия!) продолжительностью до 65,1 мес. [34].
Трастузумаб (Герцептин) - гуманизированное моноклональное антитело против белковых трансмембранных рецепторов факторов роста НЕЯ2/пеи или с-егЪБ2 [28]. Препарат используется для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ2/пеи (25-30% всех больных), что является признаком высокоагрессивного течения и плохого прогноза.
В рандомизированном сравнительном исследовании химиотерапии (таксол, адриамицин+циклофосфамид) и химиоиммунотерапии (те же режимы + герцептин) было показано, что применение герцептинав 1,5-2 раза умножает число лечебных эффектов, и в среднем на 3 мес. увеличивает время до прогрессирования при практически равной токсичности [14].
Одним из самых больших успехов в онкологии стало лечение лимфогранулематоза (ЛГМ). Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфому Ходжкина из неизлечимой болезни в высококурабель-ное заболевание.
По данным C.B. Craft [18], в 1940 году медиана выживаемости нелеченных больных составляла лишь 1 год; на 5 лет дольше жили только 5% больных. На рубеже XX-XXI в. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных ЛГМ, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90-96%, а 5-летняя выживаемость при распространенных стадиях -60% [3]. Эти успехи связаны, в основном, с усовершенствованием этапа лекарственного лечения лимфогранулематоза, разработкой современных режимов химиотерапии (ABVD, BEACOPP и др.).
Не менее важными представляются и успехи лекарственного лечения герминогенных опухолей яичка, которые характеризуются быстрым ростом и очень агрессивным течением. Только 30% больных могут быть излечены с помощью хирургического метода. Еще в 60-х годах XX века подавляющее большинство заболевших погибало от прогрессирования заболевания.
B настоящее время благодаря развитию химиотерапии удается излечивать более 80% больных даже при наличии отдаленных метастазов [8], а за последние 20 лет удалось почти вдвое увеличить медиану выживаемости.
Улучшение результатов лечения рака яичников (РЯ) также связано с развитием лекарственного метода как одного из этапов комбинированного лечения.
Так, в 60-70 годы XX века это была монохимиотерапия алкилирующими агентами или их комбинация с антиметаболитами и антрациклиновыми антибиотиками; с середины 80-х годов в большинстве стран мира оптимальной была признана комбинация циклофосфан + цисп-латин; в 90-е годы проводились изучение новых препаратов платины (карбо- и оксалиплатин), а также внедрение в клиническую практику таксанов (паклитаксел, до-цетаксел). Популяционные показатели 5-летней выживаемости больных РЯ в связи с успехами лечения выросли во многих странах мира за последние 20 лет с 30-35% до 40-45% [9].
Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-ое место в структуре онкозаболеваемости у женщин. Средняя продолжительность жизни при генерализации болезни составляет 1,5-2 года. Современная лекарственная терапия может привести к полной регрессии у 15-20% больных диссеминированным РМЖ. И это весьма немаловажно, так как полная регрессия продлевает медиану выживаемости до 3-х лет, а некоторые из этих больных имеют шанс прожить более 5 лет [27].
При операбельных формах РМЖ адъювантная лекарственная терапия значительно улучшает результаты лечения. Для пациенток моложе 50 лет применение химиотерапии обеспечивает сокращение смертности через 5-10 лет после операции на 25%, а для пациенток старше 50 лет применение антиэстрогена тамоксифена в течение 2 лет приводит к сокращению смертности на 20%.
Арсенал цитостатических препаратов для лечения РМЖ к началу XXI века существенно обновился. Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, моноклональные антитела (герцептин), ингибиторы ароматазы 3-го поколения (летрозол, ана-строзол), агонисты гонадотропин-рилизинг гормона гипофиза (гозерелин, бусерелин). Появление на фармацевтическом рынке названных препаратов значительно увеличило эффективность лечения РМЖ.
Так, до 90-х годов ХХ века считалось, что максимальный эффект (~ 40%) при 1-й линии диссеминированного РМЖ обусловливают антрациклиновые антибиотики (доксорубицин, эпирубицин). Однако таксансодер-жащие комбинации, активно применяющиеся в последние годы, обладают значительно большей эффективностью - до 68% [15, 19].
Рак легкого на протяжении многих лет занимает ведущее место в структуре онкологической патологии и остается одной из основных причин смертности онкологических больных в большинстве стран мира [7]. У 70-80% пациентов, страдающих данным заболеванием, диагностируются его дифференцированные (немелкоклеточные) формы: плоскоклеточный рак - 40%, аденокарцинома - 15-20% и крупноклеточный рак - 5- 10%. Следует добавить, что распространенная стадия немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), по данным Х. Хансен (1999) [10], составляет примерно 40-50% всех случаев в зависимости от качества диагностики. У 20-30% больных выявляется мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) [23, 36], относящийся к категории наиболее злокачественных опухолей, поскольку характеризуется быстрым развитием (среднее время удвоения объема опухоли колеблется от 30 до 80 дней), ранним метастазиро-ванием и плохим прогнозом [16].
История химиотерапии немелкоклеточного рака легкого является одной из наиболее медленно развивающихся [37]. До 80-х годов прошлого столетия НМРЛ считался химиорезистентной опухолью. Медиана выживаемости больных составляла 4-5 мес., а 1-годичная выживаемость - 10%. В 80-е годы в связи с появлением платиновых производных (цисплатин, карбоплатин) удалось увеличить медиану выживаемости до 6,5 мес., а 1-годичную выживаемость - до 25%.
Платиносодержащие комбинации до сегодняшнего дня считались наиболее эффективными при лечении немелкоклеточного рака легкого [2, 12, 29]; они, по данным метаанализа, увеличивают, хоть и ненамного (в среднем на 2, 3 мес.), продолжительность жизни по сравнению с лучшими видами поддерживающей терапии [24, 38]. Наиболее часто используемыми являлись комбинация цисплатина и этопозида [31] с общей эффективностью около 30%, а также комбинация карбоп-латина и этопозида [13] с общей эффективностью около 25%.
В 90-е годы ХХ века ряд новых препаратов, таких, как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы I, на- вельбин продемонстрировали активность при НМРЛ как в виде монохимиотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [22,
26, 30]. Используемые в качестве монохимиотерапии данные препараты показали следующую эффективность: паклитаксел - 21-24%, доцетаксел - 28-33%, гемцитабин - 20-30%, эдатрексат - 10-30%, иринотекан -20-32%, навельбин - 29-35%, топотекан - 0-47% [25]. Режимы противоопухолевой химиотерапии, включающие один из перечисленных цитостатиков в комбинации с препаратом платины, позволили увеличить медиану выживаемости до 9 мес., а 1-годичную выживаемость-до 40-50%. Таким образом, создание указанных активных противоопухолевых препаратов с новыми механизмами действия открывает перед исследователями многообещающие перспективы и позволяет рассматри-
вать химиотерапию как важную часть стандартного лечения метастатического НМРЛ [26].
При мелкоклеточном раке легкого современные схемы химиотерапии позволяют добиться 30-50% полных регрессий (ПР) при ранних стадиях опухолевого процесса с медианой выживаемости 18-24 мес. и 20% ПР - при распространенном МРЛ. Доказана возможность излечения 30% больных при локализованном МРЛ и 5-10% пациентов с распространенным МРЛ [17].
Комбинированная химиотерапия, включающая в себя такие цитостатики, как этопозид, тенипозид, цисп-латин, карбоплатин и винкристин; доксорубицин и цик-лофосфамид или ифосфамид, продолжает оставаться основополагающей в лечении МРЛ. Применение эпипо-дофилотоксинов совместно с цисплатином или карбоп-латином является частью терапии 1-й линии, и эти комбинации большинством исследователей до сих пор признаются стандартными [1]. Доказана эффективность и новых противоопухолевых препаратов, таких, как таксаны, гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы I, вино-рельбин.
B конце XX века произошел значительный прорыв в лекарственном лечении колоректального рака (КРР), и 90-е годы ознаменовались внедрением в клиническую практику целой группы цитостатиков, обладающих выраженным противоопухолевым эффектом. Наряду с сохраняющимся значением 5-фторурацила (5-ФУ) с лей-коворином (ЛВ) в качестве самостоятельного режима, клинически значимыми являются использование аналогов 5-ФУ, таких, как капецитабин, УФТ, томудекс, и комбинаций на его основе с цитостатиками, обладающими новыми механизмами действия (иринотекан, ок-салиплатин) [5]. Так, комбинации иринотекан+5-ФУ/ЛВ (схема FOLFIRI) и оксалиплатин+5-ФУ/ЛВ (схема FOLFOX) показали практически одинаково высокую эффективность при КРР, а их последовательное применение привело к увеличению медианы выживаемости пациентов до 20 мес. в сравнении с таковой у пациентов, получавших химиотерапевтическое лечение по поводу КРР до 1998 года (по данным метаанализа, она составляла всего 11,7 мес.) [20].
Лекарственная терапия является одним из наиболее динамично развивающихся разделов клинической онкологии. Благодаря достижениям молекулярной биологии она приобретает все более адресный характер. Создана основа для разработки химио- и биотерапевтических препаратов направленного действия.
MODERN ADVANCES IN DRUG THERAPY OF MALIGNANT TUMORS
V.E. Goldberg, M.G. Matyash
New cytostatic agents and advances in anti-tumor chemotherapy of malignant tumors have been presented in the article.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого: некоторые
итоги и перспективы // Материалы третьей ежегодной рос. онколог. конф. СПб., 1999. С. 33-36.
2. Горбунова В.А. Неоадъювантная химиотерапия немел-
коклеточного рака легкого // Материалы второй ежегодной рос. онколог. конф. “Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей”. М., 1998. С. 94-102.
3. Демина Е.А. Современные подходы к лечению лимфогра-
нулематоза (лимфомы Ходжкина) / Е.А. Демина // Совр. онкология. 2002. Т. 4. № 1. С. 29-33.
4. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза/Б.П. Копнин//Биохимия, 2000. Т. 65. С. 5-33.
5. Орлова Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака / Р.В. Орлова // Практич. онкология. 2002. Т. 3. № 4. С. 273-281.
6. Переводчикова НИ. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого - состояние проблемы в 2000 г. / Н.И. Переводчикова// Практич. онкология. 2000. № 3. С. 29-37.
7. Рак легкого при первично-множественных злокачественных опухолях / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, В.В. Соколов, Г.А. Франк//Рос. онколог. журн. 1998. № 5. С. 8-13.
8. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированных гермино-генных опухолей у мужчин / С.А. Тюляндин // Материалы VI ежегодной рос. онколог. конф. М., 2002. С. 3-6.
9. Урманчеева А.Ф. Современная химиотерапия рака яичника/ А.Ф. Урманчеева//Практич. онкология. 2002. Т.
3. № 4. С. 295-304.
10. Хансен Х. Лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого / X. Хансен // Материалы третьей ежегодной рос. онколог. конф. СПб., 1999. С. 32.
11. Xимиотерапия опухолевых заболеваний // Краткое руководство / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. 391 с.
12. A meta-analysis using individual data patient from randomized clinical trials of chemotherapy in non-small cell lung cancer survival in the supportive care setting (abstr.) / L.A. Stewart, J. Pignon, R. Arriagada et al. // Proc. ASCO. 1994. Vol. 13. Р. 1118.
13. A phase II trial of radiochemotherapy with daily carbopla-tin, after induction chemotherapy (carboplatin and etoposi-de), in locally advanced nonsmall-cell cancer: final analysis / E. Bardet, А. Riviere, А. Charloux et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. Vol. 38(1). Р. 163-168.
14. Addition of Herceptin (humanized anti-Her2 antibody) to first line chemotherapy for Her2 overexpressing metastatic breast cancer markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational controlled phase III trial / D. Sla-mon, В. Leyland-Jones, S. Shak et al. // Proc. ASCO. 1998. Vol. 17. P. 98a (abstr 377).
15. Chan S., Freidrichs K., Noel D. A randomized phase III study of Taxotere versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer who have failed an alkylating containing regimen: preliminary results // Proc. ASCO. 1997.16: abstr. Р. 540.
16. Clark R., Ihde D.C. Small-cell lung cancer: treatment progress and prospects // Oncology (Huntingt). 1998.Vol. 12. № 5. P. 647-658.
17. Cook R.M., Miller Y.E., Bunn P.A.Jr. Small cell lung cancer: etiology, biology, clinical features, staging and treatment//Curr. Probl. Cancer. 1993. Vol. 17.№2. P. 69-141.
18. Craft C.B., Bull, Staff et al. //Univ. Miami Hosp. 1940. Vol.
11. Р. 391-409.
19. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a phase II study of the National Cancer Institute of Canada clinical trials group / М.Е. Trudeau, Е.А. Eisenhauer, В.Р. Higgins et al. // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14. Р. 422-428.
20. FOLFIRI followed by FOLFOX vs FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Final results of a phase III study / С. Tournigand, С. Louvet, Е. Quinaux et al. //Proc. ASCO. 2001. Vol. 20: аbstr. Р. 494.
21. Fukuoka M., Yoshikawa A. Therapeutic strategy for advanced non-small cell lung cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. Vol. 22(1). P. 37-44.
22. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N.Monoclonal antibody therapy for solid tumors // Cancer. Treat. Rev. 2000. Vol. 26(4). P. 269-286.
23. Hansen H.H., Rorth M.Lung cancer // Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 1997. Vol. 17. P. 444-463.
24. Hansen H.H. Is there any impact of new drugs on the outcome of lung cancer. 23rd ESMO Congress, Educational programme // European Society for Medical Oncology. 1998. P. 27-31.
25. Jahanzeb M., Ihde D.C. Chemotherapy of Lung Cancer // “The Chemotherapy source book” Second edition. Ed. By H.C. Perry. 1996. P. 1103-1124.
26. Jassem J.Chemotherapy of advanced non-small cell lung cancer// Ann Oncol. 1999. Vol. 10. Suppl. 6. P. 77-82.
27. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer / P.A.C. Greenberg, G.H. Hortobagyi, S.L. Smith et al. // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14. P. 2197-2205.
28. McKeage K., Perry C. Trastuzumab. A review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2 // Drugs. 2002. Vol. 62(1). P. 209-243.
29. Mitomycin/ifosfamide/platinum (MIP) chemotherapy with early concurrent radiotherapy for Stage III non small cell lung cancer: Feasibility and preliminary results (Meeting abstract) / F. Reboul, Y. Brewer, P. Vincent et al. // Non-serial. 1996.
30. Negoro S., Fukuoka M. Recent progress in chemotherapy for advanced lung cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. Vol. 22(4). P. 451-460.
31. Randomized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinote-can (CPT-11) versus CDDP and vindesine (VDS) versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), a multicenter phase III study [Abstract 1774] / N. Masuda, M. Fukuoka, S. Negoro et al. // American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999.
32. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma/ J. Hainsworth, H. Burris, L. Morrisey et al. // Proc. ASCO. 2001. Vol. 20. P. 294a.
33. Rituximab chimerik anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patient respond to a four-dose treatment program / P. McLaugblin, A. Gril-lo-Lopez, B. Link et al. / J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 2825-2833.
34. Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in low-grade lymphoma // M. Czucsman, A. Fallon, A. Moh et al. Semin Oncol. 2002. Vol. 29 (1 Suppl. 2). P. 36-40.
35. Superior Survival with Capecitabine plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients with Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results / J. O’Sha-ughnessy, D. Miles, S. Vukelja et al. // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20(12). P. 2812-2823.
36. Treatment of small cell lung cancer. / G. Rosti, U. DeGiorgi, P. Giovanis et al. // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1999. Vol. 54. № 5. P. 427-434.
37. Van ZandwijkN., Dalesio O. Platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer: the experience of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer // Semin Oncol. 1994. Vol. 21 (3 Suppl. 6). P. 66-71.
38. Webb A., O’Brien M.E.R. Where to go with new expensive treatments in NSCLC? // Br. J. Cancer. 1998. Vol. 78. P. 159-62.
