CC BY
43Адрес для переписки:
Станчева Ольга Андреевна, [email protected] Ключевые слова:
хронический риносинусит, биопленки, топическая терапия
Для цитирования:
Карпищенко С.А., Станчева О.А. Современные аспекты топической терапии в лечении хронического риносинусита. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (спецвыпуск): 24-28. 00!-10.46393/27132129_2022_8_24
Аннотация
Хронический риносинусит (ХРС) характеризуется персистирующим воспалением слизистой оболочки околоносовых пазух и верхних дыхательных путей. Одну из ключевых ролей в патофизиологии данного заболевания играет внутриклеточное инфицирование эпителиальных клеток околоносовых пазух (биопленочная парадигма ХРС). В настоящее время в патогенезе ХРС большое значение придается Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, которые обусловливают резистентность к медикаментозной терапии и частоту рецидива заболевания посредством образования биопленок на поверхности слизистой, а также устойчивого бактериального пула в респираторном эпителии. Таким образом, использование этиотропной топической терапии обеспечивает длительную ремиссию заболевания. В данном обзоре представлены клинические исследования и современные аспекты интраназального использования комбинированного препарата с дексаметазоном, неомицином, полимиксином В и фенилэфрином (Полидекса с фенилэфрином), а также препарата, содержащего фрамицетин (Изофра), в комплексном лечении пациентов с ХРС.
MODERN ASPECTS OF TOPIC THERAPY IN THE TREATMENT OF CHRONIC RINOSINUSITIS
S.A. Karpishchenko, O.A. Stancheva Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
f
For correspondence:
Olga A. Stancheva, [email protected]
Key words:
chronic rhinosinusitis, biofilms, topical therapy
For citation:
Karpishchenko S.A., Stancheva O.A. Modern aspects of topic therapy in the treatment of chronic rinosinusitis. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (special issue): 24-28. DOI-10.46393/27132129_2022_S_24
Summary
Chronic rhinosinusitis (CRS) is characterized by persistent inflammation of the mucous membrane of the paranasal sinuses and upper respiratory tract. One of the key roles in the pathophysiology of this disease is played by intracellular infection of the epithelial cells of the paranasal sinuses (the CRS biofilm paradigm). Currently, in the pathogenesis of CRS, great importance is attached to Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis, which determine resistance to drug therapy and the frequency of recurrence of the disease through the formation of biofilms on the mucosal surface, as well as a stable bacterial pool in the respiratory epithelium. Thus, the use of etiotropic topical therapy provides a long-term remission of the disease. This review presents clinical studies and modern aspects of the intranasal use of a combination drug with dexamethasone, neomycin, polymyxin B and phenylephrine (Polydex with phenylephrine), as well as a drug containing framycetin (Isofra) in the complex treatment of patients with CRS.
\\
Хронический риносинусит (ХРС) представляет собой серьезную медицинскую проблему. По данным ряда исследований, он поражает от 5 до 12% населения земного шара [1]. Критерии постановки диагноза определены клиническими симптомами, одним из которых должно быть затруднение носового дыхания либо выделения из полости носа (ринорея или постназальный синдром) в сочетании с лицевой болью или снижением/отсутствием обоняния, эндоскопическими находками: наличие назальных полипов и/или гнойного отделяемого в среднем носовом ходе и/или отек и обструкция остиомеатального комплекса; изменения по данным компьютерной томографии, указывающие на наличие отека в зоне остиомеа-тального комплекса, и/или полипозные изменения слизистой околоносовых пазух [1].
Накопленные за последнее десятилетие научные и клинические данные выделяют обширнейшую классификацию ХРС в зависимости от этиологии, анатомической локализации, эндотипа и фенотипа заболевания [2]. Наш обзор посвящен разбору топической терапии у пациентов с наиболее плохим прогнозом, а именно первичным ХРС с полипами и без, вызванным Т2-воспалением.
Воспалительные механизмы ХРС представляют собой молекулярные пути, ведущие к стойкому воспалению слизистой оболочки и ремоделированию тканей [3]. В последнее время были предприняты попытки подразделить ХРС на воспалительные эндотипы, определяемые как отдельные патобиологические механизмы, которые могут различаться по времени развития реакции, а также по различным анатомическим участкам полости носа у разных пациентов [4]. С точки зрения этиопато-генеза преобладает пока не доказанная гипотеза, что эти разнообразные воспалительные механизмы обусловлены патологическими взаимодействиями на поверхности слизистой оболочки между клетками хозяина и стрессорами окружающей среды. К последним относятся сигаретный дым, грибы, вирусы, патогенные бактерии, загрязнения внешней среды и аллергены [5]. Как известно, слизистая оболочка придаточных пазух носа выступает в качестве относительного барьера, защищающего от воздействий окружающей среды, в том числе патогенных организмов. В случае проникновения возбудителя активируются пути иммунологического ответа (1, 2 или 3-й тип), генерирующие цитокиновый, хемокиновый, врожденный клеточный и Т-хелперный ответы, предназначенные для элиминации обнаруженного патогена с минимальным повреждением сопутствующих тканей [6-8].
Канонические цитокины типа 1 включают интерферон гамма и интерлейкин (ИЛ) 12, с реакцией, направленной на борьбу с вирусными патогенами. Цито-кины канонического типа 2 представляют собой ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые способствуют противогельминт-ному иммунитету и регулируют регенерацию тканей после травмы. Тип 3 цитокинов включает ИЛ-17А и ИЛ-22
с иммунологическими эффектами, направленными против внеклеточных бактерий и грибков. Каждый путь иммунного ответа управляется уникальными субпопуляциями врожденных лимфоидных и Т-хелперных клеток, которые секретируются большинством ключевых цитокинов. При ХРС проникновение агентов окружающей среды через слизистый барьер также вызывает тип 1, 2 и 3 реакции; однако в отличие от специфического, самоограничивающегося, направленного на патогены ответа, связанного с физиологической защитой хозяина, ответ при ХРС является хроническим и поли-клональным, направленным против множества до сих пор плохо охарактеризованных целей, включая аутоан-тигены в некоторых тяжелых случаях [1, 9].
ХРС, ассоциированный с воспалительной реакцией 2-го типа, чаще всего сочетается с бронхиальной астмой и резистентностью к современным методам лечения. Воспаление тканей часто связано с ремоделирова-нием, включая фиброз, полиповидный отек, отложение фибрина и нарушение барьерной функции. В настоящий момент установлена связь между повреждением барьера внешними факторами и антигенной стимуляцией, которая может приводить к еще большему повреждению последнего и стойкой хронизации процесса. Таким образом, уменьшение стрессоров внешней среды позволит контролировать течение ХРС [1, 9].
Бактериальная биопленка состоит из бактериальной колонии, встроенной во внеклеточный матрикс из полимерных веществ, что делает ее устойчивой к воздействиям окружающей среды. Частота образования биопленок у больных ХРС колеблется от 29 до 72% [10]. Даже в случае перенесенного хирургического вмешательства на околоносовых пазухах (ББ88), наличия широкого доступа к пазухам использование только ирригационной терапии является недостаточным ввиду сохраняющейся воспалительной реакции слизистой. У пациентов с ХРС и биопленкой наблюдаются более
/Применение комплексного назального спрея Полидекса с фенилэфрином
у пациентов с риносинуситом способствует уменьшению симптомов заболевания, таких как заложенность носа, Ш
ринорея, я
чихание и нарушение Ш обоняния
тяжелое течение заболевания до операции и персисти-рование послеоперационных симптомов на фоне ирригации физиологическим раствором, а также использования топических кортикостероидов [11].
Слои биопленки можно обнаружить путем окрашивания и световой микроскопии, однако для характеристики видов бактерий и динамического изучения биопленок требуются передовые оптические технологии, такие как электронная микроскопия, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, флуоресцентное мечение и гибридизация in situ. Таким образом, выявленные ассоциации Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis и Staphylococcus aureus могут образовывать устойчивые синоназальные биопленки у пациентов с ХРС, что обусловливает более плохой прогноз в плане лечения пациентов. Понимание этого факта приводит к необходимости продуманного выбора топической терапии ХРС [12].
Первым и самым важным элементом местного лечения пациентов с ХРС является ирригация полости носа и околоносовых пазух физиологическим раствором или раствором Рингера. Промывание носа может улучшить функцию слизистой оболочки за счет нескольких физиологических эффектов: механическое удаление слизи и корок, улучшение отхождения слизи, усиление активности ресничек, разрушение и удаление антигенов, биопленок и медиаторов воспаления. Также ирригация может быть способом доставки необходимого объема лекарственного препарата в полость синуса. Всего было обнаружено 33 клинических исследования, посвященных влиянию орошения полости носа физиологическим раствором и солевыми растворами различных концентраций у пациентов с ХРС до операции и в раннем послеоперационном периоде [1, 13]. Исследовались также различные методы орошения, начиная от назального спрея, специальных систем по доставке раствора в полость носа и заканчивая разработанными специальными позициями пациента (голова, обращенная в пол). Таким образом, анализируя имеющиеся данные проведенных исследований, авторы согласительного документа EPOS 2020 пришли к заключению, что наиболее эффективным считается ирригация полости носа посредством назального душа с использованием физиологического раствора или раствора Рингера [1].
Одним из важных этиопатогенетических звеньев контроля ХРС является использование топических кортикостероидов. В метаанализе 42 исследований по применению таких интраназальных кортикостероидов, как будесонид, дексаметазон, триамцинолон, мометазона фуроат и гидрокортизон, была доказана не только эффективность данного метода лечения, но и безопасность длительного применения указанных препаратов [1, 14]. Различий между видом препарата для местного лечения обнаружено не было, однако имелась значительная разница в способах доставки данного лекарственного субстрата. Таким образом, носовой душ считается наи-
более продуктивным методом доставки лекарственного вещества в пазуху и может быть использован в течение длительного периода лечения (до 52 недель) без риска развития нежелательных явлений.
За последнее десятилетие было проведено не менее 7 рандомизированных клинических исследований (в том числе 4 плацебо-контролируемых) с применением местных антибиотиков в лечении хронического ри-носинусита. M.Y. Desrosiers и соавт. провели рандомизированное двойное слепое исследование, включавшее 20 тяжелых пациентов с ХРС. В качестве препаратов сравнения использовался солевой раствор тобрамици-на и солевой раствор с хинином в качестве контроля. Препараты вводились три раза в день с помощью небу-лайзера в течение 4 недель с последующим четырехнедельным периодом наблюдения. Обе группы пациентов отметили улучшение самочувствия и купирование симптомов [15]. W.J. Videler и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 14 пациентах с выявленной положительной культурой S. aureus изучали эффект промывания носа с помощью бацитрацина/колимицина после двух недель перорального приема левофлоксацина (500 мг два раза в день в течение двух недель). Обе группы также отметили улучшение [16].
В рандомизированном исследовании под руководством А.Н. Shikani и соавт. (2013) было исследовано 35 пациентов с хроническим рефрактерным риносину-ситом, перенесших эндоскопическую операцию на пазухах. 25 пациентов ежедневно использовали назальный спрей с антибиотиком (тобрамицин, ванкомицин, му-пироцин и левофлоксацин) и мометазон с помощью небулайзера в течение 6 недель. Контрольная группа (n = 10) получала пероральные антибиотики, подобранные с учетом возбудителя, и спрей мометазон в течение 6 недель. В основной группе было отмечено более выраженное снижение симптомов и улучшение эндоскопической картины в процессе длительного лечения (10 недель), чем в группе контроля. Кроме того, улучшение гистологической картины (воспаление, отек, гиперплазия эпителия, плоскоклеточная метаплазия, фиброз и др.) было более значимым в группе, получавшей местную терапию [17].
На основании обзора исследований авторы EPOS 2020 приходят к заключению, что топическая антибактериальная терапия может быть более эффективна, чем пероральная; топические антибиотики и кортикосте-роиды в сочетании с назальной ирригацией успешно используются для контроля воспалительной реакции у пациентов с ХРС при длительном применении, а также в послеоперационном периоде [18-20].
В России препарат в виде интраназального спрея, сочетающего дексаметазон, неомицин, полимик-син В и фенилэфрин, зарегистрирован под торговым названием Полидекса с фенилэфрином. Компоненты препарата оптимально подобраны и оказывают взаимо-усиливающее действие:
\\
• неомицин является антибиотиком группы аминогли-козидов широкого спектра действия, обладает бактерицидным эффектом в отношении многих грамполо-жительных и грамотрицательных микроорганизмов, а самое главное, в отношении S. aureus, в том числе MRSA-штаммы, Klebsiella pneumoniae, H. influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Proteus spp. и др.;
• полимиксин B действует главным образом на грам-отрицательные микроорганизмы, активен в отношении P. aeruginosa, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Salmonella, Shigella, E. coli и др.; сочетание неомицина с полимиксином В в составе препарата Полидекса обусловливает аддитивные эффекты в отношении P. aeruginosa, в 5-6 раз повышающие эффективность терапии в сравнении с раздельным использованием этих действующих веществ;
• фенилэфрин (в дозе 2,5 мг/мл раствора) -а1-адреномиметик - оказывает мягкий вазокон-стрикторный эффект за счет преимущественного воздействия на «запирательные» дроссельные сосуды и не вызывает значительного уменьшения кровотока и нарушения функции мерцательного эпителия слизистой оболочки носа. Это помогает предотвратить атрофию респираторного эпителия в отличие от действия а2-адреномиме-тиков. Фенилэфрин в составе препарата Полидекса способствует нормализации дыхания через нос и улучшает доставку активных компонентов к очагу воспаления;
• глюкокортикостероид представлен дексаметазона метасульфобензоатом натрия (в дозе 0,25 мг/мл раствора). Это дегидрированная форма дексаме-тазона, практически нерастворимая в воде, что дополнительно обеспечивает безопасное топическое действие в месте введения и исключает системное воздействие и передозировку. Декса-метазона метасульфобензоат натрия обладает выраженным противовоспалительным и гипо-сенсибилизирующим действием, устраняет отек и воспаление слизистой оболочки дыхательных путей как инфекционного, так и аллергического генеза. Кроме того, дексаметазон обладает му-корегуляторными свойствами. Проведенные ранее обзоры исследований применения комплексного назального спрея Полидекса с фе-нилэфрином у пациентов с риносинуситом показали эффективность препарата и уменьшение симптомов заболевания, таких как заложенность носа, ринорея, чихание и нарушение обоняния [21-24].
Основу назального спрея Изофра составляет антибиотик бактерицидного действия фрамицетин. Антибактериальная активность фрамицетина распространяется на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий (S. aureus, H. influenzae, E. coli, Klebsiellapneumoniaе и др.), возбудителей инфекционных процессов верхних отделов дыхательных путей [25].
В исследованиях доказаны высокая эффективность назального спрея Изофра при инфекционно-воспалительной патологии верхних дыхательных путей и сохраняющаяся чувствительность
патогенных микроорганизмов
При местном использовании препарата Изоф-ра в виде назального спрея фрамицетин, практически не обладающий системной абсорбцией, не попадает в кровоток и не оказывает системного действия [26], что обеспечивает безопасное топическое действие препарата.
Препарат Изофра можно применять пациентам без возрастных ограничений, в том числе использовать у детей с рождения [25]. Многочисленные исследования, проведенные с использованием назального спрея Изофра при инфекционно-воспа-лительной патологии верхних дыхательных путей, доказали высокую эффективность препарата и сохраняющуюся чувствительность патогенных микроорганизмов [27, 28].
Комбинированная форма топического антибактериального препарата в виде назального спрея Поли-декса с фенилэфрином оптимальна для использования в сочетании с назальным душем у пациентов с ХРС, перенесших хирургическое лечение, либо без предшествовавшей операции. В случае поддерживающей терапии пациентов с ХРС, перенесших ББ88, предпочтителен монопрепарат фрамицетина (Изофра) и ирригация физиологического раствора с будесонидом.
Заключение
Хронический риносинусит с полипозным изменением слизистой и без него, обусловленный Т2-вос-палительной реакцией, создает наибольшую трудность в подборе медикаментозного лечения ввиду ряда особенностей. Для достижения оптимального контроля заболевания требуется системное и топическое применение большого количества взаимодействующих компонентов. Использование нескольких лекарственных средств может снижать комплаентность пациента и врача. Решением данной проблемы служит подбор оптимального комбинированного препарата с доказан-
ной клинической эффективностью, каковым и является 15.
препарат с дексаметазоном, неомицином, полимикси-ном В и фенилэфрином (Полидекса с фенилэфрином), а также препарат, в состав которого входит топический антибиотик фрамицетин (Изофра).
16.
Литература
1. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58 (Suppl. S29): 1-464.
2. Пискунов Г.З. Клинические фенотипы полипозно- 17. го риносинусита. Российская ринология. 2019; 27 (4): 224-231.
3. Knight R., Vrbanac A., Taylor B.C. et al. Best practices for analyzing microbiomes. Nat. Rev. Microbiol. 2018; 16 (7): 410-422. 18.
4. Gan W., Yang F., Tang Y. et al. The difference in nasal bacterial microbiome diversity between chronic rhinosinusitis patients with polyps and a control population. Int. Forum. 19. Allergy Rhinol. 2019; 9 (6): 582-592.
5. Mady L.J., Schwarzbach H.L. Moore J.A. et al. Air pollutants may be environmental risk factors in chronic rhinosinusitis
disease progression. Int. Forum Allergy Rhinol. 2018; 8 (3): 20.
377-384.
6. Lee K., Pletcher S.D., Lynch S.V. et al. Heterogeneity of mi-crobiota dysbiosis in chronic rhinosinusitis: potential clinical implications and microbial community mechanisms 21. contributing to sinonasal inflammation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018; 8: 168.
7. Copeland E., Leonard K., Carney R. et al. Chronic rhinosi- 22. nusitis: potential role of microbial dysbiosis and recommendations for sampling sites. Front. Cell. Infect. Micro-
biol. 2018; 8: 57. 23.
8. Ou J., Bassiouni A., Drilling A. et al. The persistence of intracellular Staphylococcus aureus in the sinuses: a longitudinal study. Rhinology. 2017; 55 (4): 305-311.
9. Tomassen P., Vandeplas G., van Zele T. et al. Inflammatory 24. endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (5): 1449-1456.e4.
10. Singhal D., Psaltis A.J., Foreman A., Wormald P.J. The im- 25. pact of biofilms on outcomes after endoscopic sinus surgery.
Am. J. Rhinol. Allergy. 2010; 24: 169-174.
11. Zhang J., Li Y., Lu X. et al. Distinguishing the dominant species of pathogen in maxillary sinusitis by sequencing DNA 26. dataset analysis. Gene. 2015; 561: 256-260.
12. Le T., Psaltis A., Tan L.W., Wormald P.-J. The efficacy of topical antibiofilm agents in a sheep model of rhinosinusitis. 27. Am. J. Rhinol. 2008; 22 (6): 560-567.
13. Pinto J.M., Elwany S., Baroody F.M., Naclerio R.M. Effects
of saline sprays on symptoms after endoscopic sinus sur- 28.
gery. Am. J. Rhinol. 2006; 20 (2): 191-196.
14. Furukido K., Takeno S., Ueda T., Yajin K. Cytokine profile in paranasal effusions in patients with chronic sinusitis using the YAMIK sinus catheter with and without betamethasone. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2005; 262 (1): 50-54.
Desrosiers M.Y., Salas-Prato M. Treatment of chronic rhinosinusitis refractory to other treatments with topical antibiotic therapy delivered by means of a large-particle nebulizer: results of a controlled trial. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2001; 125 (3): 265-269.
Videler W.J.M., van Drunen C.M., Reitsma J.B., Fokkens W.J. Nebulized bacitracin/colimycin: a treatment option in recalcitrant chronic rhinosinusitis with Staphylococcus aureus? A double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over pilot study. Rhinology. 2008; 46 (2): 92-98. Shikani A.H., Kourelis K., Alqudah M.A. et al. Multimo-dality topical therapy for refractory chronic rhinosinusitis: our experience in thirteen patients with and twelve patients without nasal polyps. Clin. Otolaryngol. 2013; 38 (3): 254258.
Bonfils P., Escabasse V., Coste A. et al. Efficacy of tobramycin aerosol in nasal polyposis. Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. 2015; 132 (3): 119-123. Jervis-Bardy J., Boase S., Psaltis A. et al. A randomized trial of mupirocin sinonasal rinses versus saline in surgically recalcitrant staphylococcal chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2012; 122 (10): 2148-2153.
Sykes D.A., Wilson R., Chan K.L. et al. Relative importance of antibiotic and improved clearance in topical treatment of chronic mucopurulent rhinosinusitis: a controlled study. Lancet. 1986; 328 (8503): 359-360.
Карпищенко С.А., Станчева О.А. Новые тенденции в лечении хронического ринита. Эффективная фармакотерапия. 2019; 15 (30): 22-25.
Карпищенко С.А., Колесникова О.М. Современные представления о реабилитации после септопластики. Вестник оториноларингологии. 2021; 86 (3): 66-71. Кривопалов А.А., Рязанцев С.В., Еремин С.А. и др. К вопросу о топической антибактериальной терапии острых риносинуситов. Вестник оториноларингологии. 2019; 84 (2): 50-56.
Кунельская Н.Л., Туровский А.Б., Лучшева Ю.В. и др. Роль топических антибиотиков в лечении заболеваний, сопровождающихся ринофарингеальной симптоматикой. Лечебное дело. 2018; (1): 60-65. Карпова Е.П., Бурлакова К.Ю. Топические антимикробные препараты для лечения воспалительных заболеваний носоглотки в педиатрической практике. Медицинский совет. 2017; (1): 133-135.
Радциг Е.Ю., Злобина Н.В. Топические антибиотики в лечении острого аденоидита у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015; 94 (5): 96-100. Свистушкин В.М., Шевчик E.A. Топическая антибактериальная терапия в практике оториноларинголога. Медицинский совет. 2019; 8: 10-17. Карпищенко С.А., Верещагина О.Е., Болознева Е.В., Бибик П.Р. Профилактика стенозирования лобного кармана после эндоскопической трансназальной операции на лобной пазухе и эндоскопической сеп-топластики при острой и хронической патологии лобных пазух. Вестник оториноларингологии. 2020; 85 (1): 54-59.
