CC BY
40
Современные аспекты проблемы лечения дисгормональной гиперплазии молочной железы
Е.А. Сухарева1, С.В. Козлов2, А.В. Гайлис1
1МУЗ городская поликлиника №1, городской округ Сызрань Самарской области; 2ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет
Контакты: Евгения Аркадьевна Сухарева [email protected]
Перспективным направлением вторичной профилактики рака молочной железы является химиопрофилактика — использование фармакологических или натуральных агентов с целью предотвращения возникновения рака.
Положительные результаты в виде улучшения клинической картины и уменьшения дисплазии эпителия ткани молочной железы получены при лечении комбинированными оральными контрацептивами у 33,3—90% женщин, гестагенами — у 87—90%, эстрогенами — у 87—92%, андрогенами — у 64—89%, антиэстрогенами — у 82—92% женщин, страдающих доброкачественными дисгормональными заболеваниями.
Ключевые слова: рак молочной железы, дисгормональная дисплазия молочной железы, химиопрофилактика
Problems in the treatment of dyshormonal breast hyperplasia: current aspects
E.A. Sukhareva1, S.V Kozlov2, A.V. Gailis1
1Town Polyclinic One, Suzran Municipal District, Samara Region; 2Samara State Medical University
Chemoprophylaxis involving the use of pharmacological or natural agents to prevent cancer is a promising line for the secondary prevention of breast cancer.
Positive results as clinical improvement and attenuated breast epithelial dysplasia were obtained while treating with combined oral contraceptives in 33.3—90%, with gestagens in 87-90%, with estrogens in 87—92%, with androgens in 64—89%, and with antiestrogens in 82—92% of women with benign dyshormonal diseases.
Key words: cancer, dyshormonal breast dysplasia, chemoprophylax
Опухоли репродуктивной системы у женщин встречаются чаще, чем другие онкологические заболевания. За последние годы сохраняется постоянный темп роста патологии молочной железы, составляющий от 1—2 до 3—4% в год. Необходимо также отметить «омоложение» этого вида опухоли [1].
Результаты клинико-эпидемиологических исследований показали, что развитие рака молочной железы (РМЖ) происходит в 3—5 раз чаще на фоне доброкачественных заболеваний. Частота озло-качествления повышается при пролиферативных и узловых формах заболевания [2].
В связи с отсутствием эффективных способов осуществления первичной профилактики РМЖ большие надежды возлагают на вторичную его профилактику. Новым направлением в этой области является химиопрофилактика, представляющая собой использование фармакологических или натуральных агентов с целью предотвращения возникновения рака [3].
При назначении гормональной химиопрофилактики РМЖ преследуют следующие цели:
1) уменьшение или исключение возможности возникновения опухоли;
2) снижение смертности от рака;
3) предупреждение или излечение предопухолевых заболеваний;
4) нормализация гормональных сдвигов в организме или органах-мишенях, связанных с опухолевым процессом;
5) удлинение всего процесса канцерогенеза, особенно периодов промоции и прогрессии [4].
Широкое распространение в лечении заболеваний репродуктивной системы в нашей стране и за рубежом получили комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Механизм действия этих препаратов состоит в подавлении работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [5].
Прием монофазных оральных контрацептивов (ОК) хотя бы в течение года уменьшает риск возникновения мастопатии на 50—75%, а регуляция менструального цикла под влиянием контрацептивов способствует снижению частоты развития дисфункциональных маточных кровотечений и других нарушений менструального цикла [6].
Маммолоия
Маммолоия
По данным авторов, применение низкодозирован-ных ОК для лечения дисгормональных заболеваний молочной железы является эффективным в 33,3—90% случаев [7].
Низкодозированный ОК ярина, содержащий новый тип прогестагена дроспиренон, обладает еще и выраженной антиальдостероновой активностью, а ан-тиандрогенная активность дроспиренона — в 5—10 раз сильнее, чем у прогестерона. Отмечена эффективность препарата при применении его в течение 6—9 мес для лечения мастопатии у 30,2—81% пациенток [8].
Современные гормональные рилизинг-системы: имплантационные (норплант, имплантон), внутри -маточные (мирена), внутривлагалищные кольца (но-варинг), накожные (пластырь ева) — обладают такими преимуществами, как отсутствие суточного колебания гормонов, быстрое восстановление фертильности, низкая частота развития побочных эффектов [9].
В связи с этим предложен продленный режим приема КОК, при котором женщина принимает препарат непрерывно в течение 63 дней.
Для трехциклового приема КОК можно использовать как монофазные, так и трехфазные препараты. Применение контрацептивов в продленном режиме является эффективным при предменструальном синдроме, головной боли, дисменореи. Уровень болезненности молочных желез при этом снижается до 50% [10].
Частота возникновения побочных эффектов при продленном режиме приема КОК не отличается от таковой при использовании обычной схемы терапии.
На сегодняшний день не существует единого мнения о целесообразности применения ОК у женщин с заболеваниями молочной железы и влиянии их на риск развития рака.
Негативное отношение к использованию ОК при лечении заболеваний молочной железы сложилось за годы применения эстроген-гестагенных препаратов предыдущего поколения (бисекурин, ноновлон, инфекундин), которые содержали высокие дозировки гормонов и имели множество побочных эффектов [11].
Получены данные об ухудшении симптомов мастопатии на фоне применения трехфазных эстроген-преобладающих препаратов [12].
Ряд авторов обращают внимание на то, что прием ОК приводит к увеличению числа циклов без овуляции, что способствует появлению относительной ги-перэстрогении и повышению пролактина, определяющих развитие мастопатии [2].
Примененение ОК может вызывать побочные эффекты, сходные с симптомами предменструального синдрома, который должен проходить в течение первых 3 мес приема препарата [13].
Некоторые авторы рекомендуют использовать ОК для лечения дисгормональных заболеваний молочной
железы только при наличии явлений пролиферации или сопутствующей гинекологической патологии.
Не рекомендуется прием ОК у женщин-носительниц мутаций генов BRCA 1/2 [14].
В настоящее время также отсутствует единая точка зрения и на влияние длительного применения ОК на развитие РМЖ, однако существует мнение, что применение их в течение 4—5 лет и более может увеличить опасность развития рака [2, 4].
Тем не менее Н.^. ТаиЬеі! и " ВисМэещег и со-авт. [15] не выявили взаимосвязи между длительным приемом ОК и развитием РМЖ, однако отмечали, что у женщин, принимавших ОК, имели место более высокодифференцированные формы.
Комитет Института медицины США принял решение провести проверку данных о влиянии ОК на риск развития РМЖ. На сегодняшний день в рекомендациях ВОЗ не внесено изменений в принятую ныне практику назначения ОК [16].
Гестагены. Одни авторы считают, что пролиферативная мастопатия сопровождается снижением уровня прогестерона и при лечении дисгормональных заболеваний молочной железы прогестинами риск развития РМЖ снижается в 2,5 раза. Назначать их можно в возрасте от 18 до 54 лет [4]. Другие авторы предпочитают использовать гестагены у пациенток только на фоне имеющейся у них недостаточности лютеиновой фазы. Можно применять медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон, микронизированный прогестерон в течение 10 дней во II фазе цикла 3—6 мес [17].
Самый распространенный гестагенный препарат — дюфастон — не обладает эстрогенной, андрогенной и кортикостероидной активностью. Дозы и сроки его приема колеблются в широких пределах: от 5—10 до 20 мг/сут в период с 11-го или 16-го по 25-й день менструального цикла.
Реже проводят лечение такими прогестеронсодержащими препаратами, как норколут—по 5 мг/сут с16-го по 25-й день цикла, примолют нор — по 5—10 мг/сут с 16-го по 25-й день цикла, утрожестан — по 200—300 мг в 2 приема в течение 10 дней во II фазе цикла, прогестерон — 1 мл 1% масляного раствора 1 раз в день внутримышечно с 16-го по 25-й день цикла.
Курс лечения гестагенами составляет от 3 до 5—6 мес [14].
Наилучшие результаты лечения прогестина-ми отмечены в группах больных в возрасте 28—34 (положительный эффект — 95%) и 35—47 (91%) лет, худшие — в возрастных группах 18—27 (70%) и старше 55 (69%) лет [4, 14].
В настоящее время широкое применение получил прогестерон для местного применения (трансдермаль-но) — прожестожель в виде 1% геля.
Одну дозу геля (2,5 мг) наносят на поверхность молочной железы 1—2 раза в сутки. Длительность его ис-
пользования колеблется от 3 до 6 мес [7, 17] в сроки с 16-го по 25-й день менструального цикла.
Эффективность лечения пациенток с заболеваниями молочной железы составляет от 85 до 94,6%, приемлемость — 93,7% [4].
Существует мнение, что факт недостаточности прогестерона во II фазе менструального цикла у женщин с дисгормональными заболеваниями молочной железы не доказан и применение у них микронизиро-ванного прогестерона дает минимальный положительный эффект [18].
J.D. Teimstra и K. Patel [19] констатировали ухудшение течения предменструального синдрома при назначении гестагенов. В связи с этим оправданным, по их мнению, является использование синтетического стероидного антипрогестеронового препарата мифепристон.
Гестринон обладает антипрогестагенными, антиэ-строгенными и андрогенными свойствами. Для лечения используют гестринон в дозе 2,4 мг 2 раза в неделю в течение 3 мес, что приводит к уменьшению боли в молочной железе, но сопровождается высокой частотой развития побочных эффектов [17].
Неместран (1 капсула содержит 2,5 мг гестринона) эффективен при лечении женщин старшей возрастной группы, имеющих резко выраженные пролиферативные процессы в молочной железе, особенно в сочетании с эндометриозом. Препарат применяют в разовой дозе 2,5 мг внутрь в 1-й и 4-й дни менструации в течение 6 мес [14].
Исследования по поводу использования антипро-гестагенных препаратов при дисгормональных заболеваниях молочной железы немногочисленны и противоречивы. A.E Chan и соавт. [20] считают, что прием мифепристона сопровождается более ранним наступлением менструации и усилением симптомов мастопатии.
Эстрогены. Обоснованием применения половых стероидов при дисгормональных заболеваниях молочной железы служит предположение о патогенетической роли снижения их уровня перед менструацией. Эстрогены и их производные угнетают продукцию тестостерона и изменяют ответ на пролактин у женщин в менопаузе [5].
При сочетании дисгормональных заболеваний молочной железы с гиперпластическими процессами эндометрия распространена схема 2 8-дневного приема эстрогенов в комбинации с гестагенами во 2-й половине цикла [5, 16].
Назначение циклической гормонотерапии — сочетание эстрогенов и прогестинов — дало наилучшие результаты в виде уменьшения или подавления дисплазии у больных возрастных групп 28—34 (92%) и 18—27 (87%) лет [4].
В свою очередь V Dhar и B. Murpby [21] отметили лишь небольшое улучшение клинической картины
при предменструальном синдроме у больных, принимавших конъюгированные эстрогены (премарин).
Доказано, что монотерапия эстрогенами стимулирует пролиферативные процессы в молочной железе в 18% случаев, а комбинированная гестаген-эстрогенная терапия — в 42% [22].
Антигонадотропные препараты (антагонисты рилизинг-гормонов). Существует точка зрения, что у пациенток с дисгормональными заболеваниями молочной железы в предменструальные дни имеет место относительный избыток эстрогенов и прогестерона, который может быть устранен благодаря применению препаратов, блокирующих овуляцию, — даназола, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), КОК [5].
Даназол ингибирует овуляцию и уменьшает уровень 17-р-эстрадиола в плазме крови.
Такие препараты, как даназол, дановал, данол, рекомендуется назначать по 200—400 мг в день. Самая распространенная схема лечения — даназол в дозе 200—300 мг/сут в течение 1—2 мес в непрерывном режиме и далее по 100 мг/сут с 14-го по 18—28-й дни цикла [14].
Практически все авторы указывают на часто встречающиеся адренергические и менопаузальные симптомы у женщин, принимавших даназол, а улучшение состояния после лечения отмечают лишь 50% пациенток с масталгиями [1, 17]. В связи с этим предложено назначать прием данной группы препаратов пациенткам при сочетании у них дис-гормональных заболеваний молочной железы с эн-дометриозом или фибромиомой матки [7].
С 1980-х годов при дисгормональных заболеваниях молочной железы начато применение агонистов ГРГ (нафарелин, бусерелин), которые блокируют гонадотропную функцию гипофиза, а также подавляют секрецию лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и циклическую активность яичников [5].
Имеются данные о положительном влиянии на течение предменструального синдрома и состояние молочной железы бусерелина, применяемого ин-траназально. Однако наличие выраженных побочных симптомов, характерных для гипоэстрогении (приливы, потливость, головная боль, изменение либидо, депрессия, снижение минеральной плотности костной ткани), свидетельствует о необходимости использования данного препарата при сочетании гинекологической патологии и дисгормо-нальных заболеваний молочной железы, а также у больных, резистентных к другим видам терапии [5].
Применение бусерелина в дозе 100 мг/сут приводит к значительному снижению раздражительности и боли перед менструацией. Улучшение течения дисгор-мональных заболеваний молочной железы наблюдали
Маммолоия
Маммолоия
у 75% пациенток с фибромиомой матки и 80% — с эн-дометриозом [11].
Для лечения дисгормональных заболеваний молочной железы широко используют бромкриптин и его аналоги, подавляющие секрецию пролактина посредством стимуляции рецепторов дофамина и не оказывающие влияния на нормальные уровни других гипофизарных гормонов.
Прием бромкриптина или парлодела в дозе 1,25 или 2,5 мг в день продолжают в течение 3—6 мес. Самыми часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота, головокружение, ортостатическая гипотония, запоры. Для улучшения переносимости препаратов прием начинают с У таблетки в день во время еды с постепенным увеличением дозы. При нормальном уровне пролактина и мастодинии прием препаратов назначают во II фазе цикла в период с 10-го по 25-й день в течение 4 мес [5].
Хороший эффект от лечения бромкриптином отмечен в возрастных группах 35—47 и 28—34 лет, особенно при сочетании антипролактиновых препаратов и оральных контрацептивов [4].
Андрогены подавляют выработку гипофизарных гонадотропинов, что приводит к уменьшению синтеза эстрогенов. Также они обладают прямым антиэ-строгенным эффектом. Побочные действия: задержка жидкости, вирилизация (гирсутизм, акне, охриплость голоса), желтуха.
Использование андрогенов целесообразно при лечении женщин старше 45 лет, в период климакса, когда речь идет не о нормализации функции яичников, а о подавлении их эстрогенной активности. В этих случаях можно назначать метилтестостерон — по 1—2 таблетки сублингвально с 16-го по 25-й день цикла, а у женщин в менопаузе — по 10 дней с 20-дневным перерывом [14].
При терапии андрогенами наилучшие результаты в виде уменьшения дисплазии зарегистрированы в возрастной группе 48—54 лет (89%), но неплохие результаты (64%) получены также и у пациенток в возрасте 35-47 лет [4].
Применение антиэстрогенного препарата тамок-сифена объясняется его способностью конкурентно
связываться с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и препятствовать образованию эстроген-рецепторного комплекса с эндогенным лигандом 17-р-эстрадиолом. Тамоксифен обладает слабыми эстрогенными свойствами. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.
Благодаря приему тамоксифена в дозе 10-20 мг/сут в течение 3-6 мес значительно сокращаются проявления масталгии (97% случаев) [14]. Рентгенологически отмечается уменьшение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет снижения числа гипер-плазированных элементов. Тем не менее некоторые авторы допускают использование тамоксифена только у больных с явлениями атипической дольковой гиперплазии [17].
При терапии тамоксифеном увеличивается риск развития рака эндометрия, однако это более характерно при длительном приеме препарата — от 2 до 5 лет. По различным данным, рак эндометрия выявлен у 2—3,5% больных [23].
Лечение тамоксифеном дисгормональных заболеваний молочной железы является наиболее эффективным в предклимактерическом (82%) и климактерическом (83%) периодах [4].
Выводы:
- для лечения дисгормональных заболеваний молочной железы целесообразно применение гормональных препаратов;
- для правильной коррекции гормональных нарушений необходимо исследование гормонального статуса женщины;
- следует учитывать возраст пациентки и наличие сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии;
- наиболее эффективным является использование одновременно нескольких групп гормональных препаратов, что обусловлено наличием множественных нарушений гормонального статуса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рожкова Н.И., Боженко В.К., Кудинова Е.А. и др. Дифференциальная диагностика локального фибросклеро-за молочной железы. В кн.: Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы. Мат-лы 4-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М., 2006; с. 124-8.
2. Малыхина Т.В. Проблемы контрацепции и рак молочной железы.
В кн.: Научно-организационные аспекты и современные лечебнодиагностические технологии в маммологии. Мат-лы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М., 2003; с. 265-7.
3. Беспалов В.Г. Синтетические и природные антиканцерогенные вещества
в профилактике рака. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2004.
4. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. Практическое руководство по лечению. М., 2004.
5. Тарасова М.А., Лекарева Т.М. Гормональные методы терапии предменструального синдрома. Гинекология 2005;7(4):214—9.
6. Коколина В.Ф. Контрацепция у подростков. Рос мед журн 2005;(2):58—62.
7. Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста: возможности трансдермаль-ной гестагенной терапии. Гинекология 2005;7(4):196—9.
8. Freeman E.W. Evaluation of a unique oral contraceptive (Yasmin) in the management of premenstrual dysphoric disorder. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl):27—34; discuss 42—3.
9. Прилепская В.Н., Назаров Н.М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы. Гинекология 2005;7(1):41.
10. Sillem M., Schneidereit R.,
Heithecker R. et al. Use of an oral contraceptive containing drospirenone in an extended regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:162-9.
11.Зубкин В.И. Патогенез, диагностика, комплексное лечение и профилактика рецидивов доброкачественных дисплазий молочных желез: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004.
12. Kompekt Uhl., Bernhard.
Gynakologie und gehirtshilte compakt: Alles fur station und facharitroufung; 33 Tabelleu/Bernhard Uhl. Stuttgard, NY: Thieme, 1997; p. 228-34.
13. 'Williams C.L., Stancel G.M. Estrogens and progestins. In: Goodman
and Gilman’s pharmacological basis of therapeutics. 9th ed.
J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff et al eds. NY: McGraw-Hill, 1996; p. 1411-76.
14. Зотов А.С., Белик Е.О. Мастопатия и рак молочной железы.
Краткое руководство. М., 2005.
15. Taubert H.-D. Kontrazeption mit hormonen I ein leitfadeu fur die praxis; 43 Nab. H.-D. Taubert, H. Kuhl. 2 Uberarb und erw Aufl. Stuttgart, NY: Thime, 1995; p.378-80.
16. Del Falero G., Tufarulo L.,
Cianaio M.L. et al. Mammography changes associated with hormone replacement therapy in post-menopausal patients.
Radiol Med (Torino)1994;30(5):210-3.
17. Малыгин Я.В. Фиброзно-кистозная болезнь. Учебно-методические рекомендации. СПб.: Изд-во Н-Л, 2005.
18. Wyatt K., Dimmock P., Jones P. et al. Efficacy of progesterone and progestogens in management of premenstrual syndrome: systematic review. Br Med J 2001;323:1-8.
19. Tiemstra J.D., Patel K. Hormonal therapy in management of premenstrual
syndrome. J Am Board Fam Pract 1998;11(5):378-81.
20. Chan A.F., Mortola J.F., Wood S.H., Yen S.S. Persistence of remenstrual syndrome during low-dose administration of the progesterone antagonist RU 486. Obstet Gynecol 1994;84(6):1021-4356.
21. Dhar V., Murphy B.E. Double-blind randomized crossover trial of luteal phase estrogens (Premarin) in the premenstrual syndrome. Psychoneuroendocrinology 1990;15:489-93.
22. Conner P., Soderqvist G., Skoog L. et al. Proliferation of mammary epithelial cells in fine needle aspirate from healthy postmenopausal women during sequential HRT. Climacteric 1999;2(Suppl 1):306.
23. Антонова И.Б., Ашрафян Л.А., Моцкобили Л.А., Чазова Н.Л. Состояние эндометрия и диагностическая тактика у больных раком молочной железы на фоне длительной антиэстрогенной терапии. В кн.: Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии. Мат-лы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М., 2003; с. 252-3.
Усовершенствование бездренажной радикальной мастэктомии как путь улучшения непосредственных результатов оперативного лечения
Ю.С. Сидоренко, В.Н. Касьяненко, Ю.С. Шатова, О.М. Семилеткин, Е.С. Босенко
ФГУРНИОИРосмедтехнологий, Ростов-на-Дону
Контакты: Владимир Николаевич Касьяненко [email protected]
Предложена методика выполнения бездренажной радикальной мастэктомии, позволяющая достоверно уменьшить не только частоту случаев возникновения послеоперационной лимфореи (с 10 до 4,2%), но и среднюю ее продолжительность (с 9 до 4 дней). Отсутствие осложнений со стороны послеоперационной раны ускоряет заживление и, соответственно, сокращает сроки пребывания больной на койке. Это обусловливает экономическую выгоду предложенной методики и позволяет без промедления продолжить проведение комбинированного или комплексного лечения.
Ключевые слова: рак молочной железы, радикальная мастэктомия, лимфорея, профилактика
Refinement of drainage-free radical mastectomy as a way to improve direct results of surgical treatment
Yu.S. Sidorenko, N.V. Kasyanenko, Yu.S. Shatova, O.M. Semiletkin, E.S. Bosenko
Rostov Cancer Research Institute, Russian Agency for Medical Technologies, Rostov-on-Don
Маммолоия
